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Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de Beta-Ciclodextrina-Paracetamol

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(1)

"JULIO DE MESQUITA FILHO"

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

CÂMPUS DE ARARAQUARA

“AVALIAÇÃO DE PROCESSOS PARA OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS

DE

ȕ

-CICLODEXTRINA-PARACETAMOL”

NELSON PEREIRA DA SILVA JÚNIOR

Dissertação apresentada ao programa de Pós-Graduação

em Ciências Farmacêuticas, Área de Pesquisa e

Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos, da

Faculdade de Ciências Farmacêuticas, UNESP, como

parte dos requisitos para a obtenção do Título de Mestre

em Ciências Farmacêuticas.

ORIENTADOR: Profa. Dra.MARIA PALMIRA DAFLON GREMIÃO

CO-ORIENTADOR: Profa. Dra. ANA DÓRIS DE CASTRO

(2)

Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP – Campus de Araraquara

Silva Júnior, Nelson Pereira da

S586a Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de

β-ciclodextrina--paracetamol / Nelson Pereira da Silva Júnior. – Araraquara, 2006.

77 f.

Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista. “Júlio de Mesquita Filho”. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião Co-orientador: Ana Dóris de Castro

. 1.Beta Ciclodextrina. 2.Comprimidos. 3.Tecnologia farmacêutica. I.Gremião, Maria Palmira Daflon , orient. .II.Castro, Ana Dóris, co-orient. III. Título.

CDD: 615.4

(3)

Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de beta-ciclodextrina-paracetamol

A comissão julgadora dos trabalhos de defesa da dissertação de mestrado, em sessão

pública em 28/07/2006 considera o candidato:

( ) REPROVADO ( x ) APROVADO

1) Examinador (Profa. Dra. Leila Aparecida Chiavacci): __________________________

2) Examinador (Prof. Dr. Osvaldo de Frietas): __________________________________

3) Examinador (Profa. Dra. Maria Palmira Daflon Gremião):_______________________

(4)

À Deus, por me dar a oportunidade da vida, por me dar uma família especial, por me

conceder obstáculos para que eu pudesse crescer, por me mostrar o caminho, pelo amor

incondicional.

À minha família por ter acreditado que meu sonho era possível, por estarem ao meu lado nos momentos mais importantes, por dividirem comigo este momento tão especial.

À Profa Dra Maria Daflon Gremião e Profa Dra Ana Dóris de Castro pela oportunidade a mim concedida, pela amizade, pelos ensinamentos e dedicação colaborando dessa forma para que eu pudesse ser um profissional melhor.

Ao Prof. Dr. Luís Alexandre de Pedro de Freitas e Prof. Dr. Marcos Vinícius Chaud pela contribuição concedida no exame geral de qualificação.

À todos os professores que me deram a oportunidade da convivência nesses anos de pesquisa.

Às secretárias do programa de pós graduação, Cláudia, Laura e Sônia pelo auxílio, disposição e atenção constantes.

À Keila , secretária do departamento de fármacos e medicamentos.

(5)

Aos técnicos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas- USP- Ribeirão Preto- Franklin e Paulo.

À Professora Dra. Leila Aparecida Chiavacci do departamento de físico-química do Instituto de Química da UNESP-Araraquara pelos ensinamentos, colaboração e discussão em análises.

À Profa Dra Beatriz S. Cury, pela paciência, dedicação e amizade que dispensou a mim.

Aos estagiários e amigos Renan, Amanda, Fernanda, Daniel, Denis e Alexandre, pelo auxílio no desenvolvimento desse trabalho.

Aos amigos que proporcionaram momentos especiais e tornaram minha vida mais feliz em especial: Arnóbio, Cristina, Luana, Daniela Longo, Helen, Andréia, Daniele Michelin, Rubiana, Tina, Marlus, Gustavo, Thalita, Kelly, Thiago, Priscila, Fernando, Mara, Gisele, Maria Carolina, Vanessa, Ednir, Thais, Karen e Traudi.

Very very thanks à Wagner e Sandro pelas correções de inglês e amizade

(6)

Não Sei... Cora Coralina

Não sei...se a vida é curta ou longa demais para nós,

Mas sei que nada do que vivemos tem sentido,

Se não tocamos o coração das pessoas.

Muitas vezes basta ser:

Colo que acolhe,

Braço que envolve,

Palavra que conforta,

Silêncio que respeita,

Alegria que contagia,

Lágrima que corre,

Olhar que acaricia,

Desejo que sacia,

Amor que promove.

E isso não é coisa de outro mundo, é o que dá sentido à vida.

É o que faz com que ela não seja nem curta,

nem longa demais,mas que seja intensa,

(7)

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS i

LISTA DE TABELAS iv

RESUMO v

ABSTRACT vi

ABREVIATURAS vii

1. INTRODUÇÃO 01

1.1. Ciclodextrinas 01

1.1.1. Formação de complexos 05

1.1.2. Diagrama de solubilidade 07

1.2. Comprimidos 08

1.2.1. Características físicas dos comprimidos 13

1.3. Técnicas termoanalíticas 15

1.4. Difração de raios-X 15

1.5. Processos de obtenção de comprimidos 17

2. OBJETIVOS 24

3. MATERIAIS 25

3.1. Matérias-primas 25

3.2. Equipamentos 25

4. MÉTODOS 27

4.1. Metodologia analítica 27

4.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de ȕ-CD 27

4.3. Obtenção do granulado em estufa (Processo I) 28

(8)

4.5. Avaliação dos granulados obtidos pelos processos I e II 33

4.5.1. Umidade 33

4.5.2. Análise morfológica 34

4.5.3. Distribuição Granulométrica 34

4.5.4. Escoamento 35

4.5.5. Densidades aparentes bruta e compactada, índice de compressibilidade

percentual e fator de Hausner 36

4.5.6. Difração de raios X do granulado obtido pelo processo II 38

4.5.7. Obtenção das curvas de DSC do granulado obtido pelo processo II 38

4.6. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir dos processos I e II 39

4.6.1. Aspecto 39

4.6.2. Variação do peso 39

4.6.3. Espessura 39

4.6.4. Resistência mecânica 39

4.6.5. Tempo de desintegração 40

4.7. Análise estatística 40

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO 41

5.1. Metodologia analítica 41

5.2. Determinação da solublidade do paracetamol em solução aquosa de β-CD 42

5.3. Avaliação dos granulados obtidos pelo processo I 44

5.4. Compressão dos granulados obtidos pelo processo I 53

5.5. Avaliação do granulado obtido pelo processo II 55

5.6. Compressão do granulado obtido pelo processo II 64

(9)

5.8. Análise estatística 70

6. CONCLUSÕES 72

(10)

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1: Detalhe da ligação α-1,4 entre duas unidades de glicose de uma

molécula de CD 01

FIGURA 2: Representação esquemática da estrutura funcional das CDs 02 FIGURA 3: Formação de dextrinas cíclicas e acíclicas a partir do amido 02

FIGURA 4: Estrutura de α,β e β-CDs 04

FIGURA 5: Esquema da associação da molécula hospedeira (CD) e da molécula

hóspede (p-xileno); 06

FIGURA 6: Isotermas de solubilidade 07

FIGURA 7: Etapas da compressão 11

FIGURA 8: Deformações (a) tênsil (b) por compressão (c) por cisalhamento 12 FIGURA 9 Esquema do processo usual de obtenção de comprimidos contendo

CDs 20

FIGURA 10: Diagrama esquemático do regime de jorro 23

FIGURA 11: Esquema do primeiro processo para obtenção de grânulos secos em

leito estático (estufa). 28

FIGURA 12: Esquema do segundo processo para obtenção de grânulos secos em

leito fluidizado (leito de jorro). 30

FIGURA 13: Diagrama esquemático do leito de jorro e periféricos 31

FIGURA 14: Espectro de absorção do paracetamol em solução aquosa no UV 41

FIGURA 15: Curva analítica do paracetamol em água destilada 42

FIGURA 16: Isoterma de solubilidade 43

FIGURA 17: Fotomicrografia do GLE-amido 45

FIGURA 18: Fotomicrografia do GLE-celulose 45

(11)

FIGURA 20: Distribuição do tamanho de partículas do GLE- amido GLE-

celulose GLE- lactose 47

FIGURA 21: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose. Abertura do funil de escoamento: 12mm 48

FIGURA 22: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-

lactose. Abertura do funil de escoamento:12mm 49

FIGURA 23: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose. Abertura do funil de escoamento: 9mm 50

FIGURA 24: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-

lactose. Abertura do funil de escoamento:9mm 50

FIGURA 25: Fotomicrografia do paracetamol 56

FIGURA 26: Fotomicrografia da ȕ-CD 56

FIGURA 27: Fotomicrografia do GLJ- amido (750x) 57

FIGURA 28: Fotomicrografia do GLJ-amido (aumento 3500x) 57

FIGURA 29: Distribuição do tamanho de partículas do GLJ- amido 58

FIGURA 30: Difratograma do paracetamol, ȕ-CD e do GLJ- amido 61

FIGURA 31: Difratograma da mistura física e do GLJ- amido 62

FIGURA 32: Curvas DSC: amido, paracetamol, ȕ-CD, mistura física e GLJ-

amido 63

FIGURA 33: Comprimidos obtidos do GLE-amido 64

FIGURA 34: Comprimidos obtidos do GLE-celulose 65

FIGURA 35: Comprimidos obtidos do GLJ-amido 65

FIGURA 36: Comprimidos obtidos do GLE-lactose 65

FIGURA 37: Variação de peso dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e

GLJ- amido 67

FIGURA 38: Espessura dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ-

(12)

FIGURA 39: Dureza dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ-

amido 68

FIGURA 40: Tempo de desintegração dos comprimidos: GLE- amido, GLE-

(13)

ÍNDICE DE TABELAS

TABELA 1: Limites de variação de peso 13

TABELA 2: Composição das amostras 29

TABELA 3: Condições operacionais empregadas na secagem do material 32

TABELA 4:Número dos tamises e abertura da malha 35

TABELA 5: Valores das absorvâncias das soluções aquosa do paracetamol

obtidas por espectrofotometria no Ȝ = 243 nm 42

TABELA 6:Influência da ȕ-CD na solubilidade do paracetamol 44

TABELA 7:Densidade aparente bruta do GLE- amido, GLE- celulose e

GLE- lactose 51

TABELA 8: Densidade aparente compactada do GLE- amido, GLE-

celulose e GLE- lactose 51

TABELA 9:Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner do

GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose 53

TABELA 10: Densidade aparente bruta do GLJ- amido 59

TABELA 11: Densidade aparente compactada do GLJ- amido 60

TABELA 12: Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner

do GLJ- amido. 60

TABELA 13:Medidas da largura em determinados ângulos do

difratograma (mistura física) 63

TABELA 14:Medidas da largura em determinados ângulos do

difratograma (GLJ-amido) 63

TABELA 15: Análise de variância para peso 70

TABELA 16: Análise de variância para espessura 70

TABELA 17: Análise de variância para dureza 71

TABELA 18: Análise de variância para tempo de desintegração 71

(14)

RESUMO

Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com

muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a

solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de

comprimidos contendo β-CD, as dispersões líquidas de fármaco/β-CD são submetidas a

processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é

incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos

de obtenção de comprimidos de β-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como

fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida

de ȕ-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou

lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático

(estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de ȕ-CD/paracetamol foi incorporada ao

amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os

materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três

excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os

excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como

resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram

boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um

material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que

apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação.

Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para

obtenção de comprimidos contendo ȕ-CD.

(15)

ABSTRACT

Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the

pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion

complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of

various drugs. In order to obtain ȕ-CD tablets, liquid dispersions of drug/ȕ-CD are usually

submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation

and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the

preparation of ȕ-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used

acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous ȕ-CD/ acetaminophen

dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose

and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous ȕ-CD/

acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed

(spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures

with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second

process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best

physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches

to obtain ȕ-CD tablets.

KEYWORDS: β-cyclodextrins, tablets, spouted bed, static bed.

(16)

ABREVIATURAS

Å Angstron

Abs Absorvâncias

CD Ciclodextrina

Į- CD Alfa ciclodextrina

ȕ- CD Beta ciclodextrina

Ȗ- CD Gama ciclodextrina

CGTase Ciclodextrina-glicosil-transferase

CV Coeficiente de variação

DSC Calorimetria exploratória diferencial

Fc Distribuição probabilidade calculada

FH Fator de Hausner

FV Fator de variação

GL Grau de liberdade

m/m Massa/massa

GLE Granulado obtido em leito estático

GLJ Granulado obtido em leito de jorro

IC Índice de compressibilidade

QM Quadrado médio

SQ Soma de quadrado

x Média

σ Desvio padrão

(17)

1. INTRODUÇÃO 1.1. Ciclodextrinas

As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos formados por 6 a 12 unidades

de glicose. As unidades de glicose que constituem as CDs encontram-se unidas por ligações

do tipo α-1,4 como mostra a Figura 1.

Figura 1: Detalhe da ligação α-1,4 entre duas unidades de glicose de uma molécula

de CD (Adaptado por FERNANDES e VEIGA, 1999).

As CDs possuem uma forma tronco-cônica com uma cavidade hidrófoba (Figura 2)

na qual pode ser incluída uma grande variedade de moléculas-hóspedes de tamanho e forma

adequados, resultando em uma associação estável sem a formação de ligações covalentes,

formando complexos de inclusão. As CDs têm sido largamente empregadas em tecnologia

farmacêutica para aumentar a solubilidade, velocidade de dissolução, estabilidade e

biodisponibilidade de várias substâncias ativas em diferentes formas farmacêuticas como,

(18)

Figura 2: Representação esquemática da estrutura funcional das CDs (SZEJTLI,

1990).

As CDs são obtidas a partir do amido por ação da enzima

ciclodextrina-glicosil-transferase (CGTase) que atua no substrato a partir das extremidades redutoras e, ao mesmo

tempo, catalisa as ligações α-1,4, promovendo a ciclização do amido (Figura 3) (VETTER

e THORN, 1992).

Figura 3: Formação de dextrinas cíclicas e acíclicas a partir do amido

(19)

Diversos tipos de CDs são conhecidos, a α-CD, que contém 6 unidades de

glicopiranose, a β-CD com 7 unidades de glicopiranose e a β-CD com 8 unidades de

glicopiranose (Figura 4). Todas são produzidas industrialmente como substâncias

cristalinas homogêneas (SZEJTLI, 1982). As quantidades relativas das α-CD, β-CD e β-CD

dependem do tipo de microorganismo que produz as enzimas envolvidas no processo de

obtenção e das condições de reação (SAENGER, 1980). A enzima CGTase produzida pelo

Bacillus macerans e Klebsiella pneumoniae produz preferencialmente a α-CD, enquanto

que, a proveniente do Bacillus alcalofílico produz principalmente β-CD. Quando a

conversão enzimática do amido se processa na presença de tolueno e em determinadas

condições de pH, temperatura e o tempo de reação, o principal produto obtido é a β-CD. A

adição de decanol tem revelado que este é o agente mais indicado para aumentar a

produção de α-CD, enquanto que a presença de metiletilcetona conduz a um maior

rendimento na obtenção de β-CD (SZEJTLI, 1994). A β-CD é a mais hidrossolúvel a 25ºC

(23g se dissolvem em 100ml de água), enquanto a β-CD é a menos hidrossolúvel (1,85g se

dissolvem em 100ml de água). A solubilidade da α-CD é 15g em 100 ml de água

(20)

Figura 4: Estrutura de α,β e β-CDs (PSZCZOLA, 1988).

As modificações químicas das CDs podem possibilitar o aumento da capacidade de

inclusão (UEKAMA, 1982).

A substituição dos grupos hidroxila por grupos metílicos no C2, C3 ou C6 (Figura

1), originam as CDs metiladas. Essas substituições, impedem a formação de ligações de

hidrogênio intramoleculares, o que torna a estrutura molecular mais flexível, originando

alterações relacionadas com a solubilidade. As hidrossolubilidades a 25ºC da dimetil-β-CD

(57g/100ml de água) e a trimetil-β-CD (31 g/100ml de água) são muito superiores à da α

-CD, β-CD e β-CD (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

Como exemplos das CDs hidroxialquiladas temos a 2-hidroxietil-ȕ-CD, a

2-hidroxipropil-ȕ-CD, a 3-hidroxipropil-ȕ-CD e a 2,3-dihidroxipropil-ȕ-CD cujas

solubilidades em água a 25ºC são superiores a 50g em 100ml. A preparação destes

derivados ocorre de forma não seletiva e processa-se por condensação com os referidos

(21)

As CDs ramificadas podem ser obtidas por síntese química, mas na maioria dos

casos são preparadas por via enzimática. Podem ser subdivididas em duas categorias. As

CDs ramificadas homogêneas, cujas cadeias laterais são constituídas por unidades de

glicose, tais como, a glicosil-ȕ-CD, a maltosil-ȕ-CD, a maltotriosil-ȕ-CD ou a dimaltosil-ȕ

-CD e as -CDs ramificadas heterogêneas, que possuem uma ou mais unidades de galactosil

ou unidades similares na cadeia lateral da CD. Todas apresentam solubilidade em água a

25º C superiores a 50g em 100 ml (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

As CDs etiladas têm como principal função controlar a velocidade de dissolução de

fármacos solúveis em água. São exemplos deste tipo a heptakis (2,6-di-O-etil)-ȕ-CD e a

heptakis (2,3,6-tri-O-etil)- ȕ-CD que apresentam solubilidade em água a 25º C inferiores à

0,005g em 100 ml (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

A substituição dos grupos hidroxila das CDs por grupos ionizáveis confere a CDs

ionizáveis uma hidrofilia e uma capacidade de complexação dependentes do pH. A

carboximetiletil- ȕ-CD pode ser utilizada como agente complexante de fármacos solúveis

que sejam instáveis em pH baixo e/ou irritantes para a mucosa gástrica e cuja absorção se

verifique no intestino (HORIUCHI, 1991).

1.1.1. Formação de complexos

Devido à estrutura das CDs, estas apresentam a habilidade de formar complexos

com compostos sólidos, líquidos e gasosos. Na Figura 5, é apresentado o esquema de

formação de complexo de inclusão de CD com uma substância líquida, sendo o p-xileno a

(22)

Figura 5: Esquema da associação da molécula hospedeira (CD) e da

molécula hóspede (p-xileno); os pequenos círculos representam as

moléculas de água (SZEJTLI, 1990).

Uma das condições para que ocorra a complexação é que o tamanho da molécula

a ser complexada seja compatível com a cavidade da CD em questão. A α-CD é utilizada

essencialmente para complexar moléculas pequenas ou cadeias laterais de moléculas

grandes (por exemplo, prostaglandinas), enquanto a β-CD é muito utilizada para complexar

moléculas contendo grupamento fenila ou com massa molecular entre 200 a 800 e a β-CD é

mais utilizada na complexação de moléculas grandes, como antibióticos macrolídeos e

esteróides (LOFTSSON e BREWSER, 1996).

Outra condição a ser observada é a polaridade da molécula hóspede e sua

competição com os demais compostos no meio. As moléculas muito hidrofílicas, muito

pequenas ou muito grandes ou, ainda, que estejam ionizadas, dificilmente se complexam

(LOFTSSON e BREWSER, 1997). Os compotos inorgânicos não são, na sua maioria,

adequados para a complexação com CDs, embora existam algumas exceções como ácidos

não dissociados, halogênios e outros gases, tais como o dióxido de carbono e o propano. As

moléculas apolares, cujas dimensões sejam inferiores às da cavidade da CD, podem ser

(23)

1.1.2. Diagrama de solubilidade

Os valores de concentração da molécula-hóspede podem ser representados

graficamente em função das concentrações de CD. Podem ser obtidos dois grandes tipos de

isotermas de solubilidade: o tipo A e o tipo B (Figura 6).

Figura 6: Tipos de isotermas de solubilidade, de acordo com Fromming e Szejtli, (1994).

A isoterma do tipo A indica que a solubilidade da molécula-hóspede aumenta com

as concentrações crescentes da CD, enquanto que o diagrama tipo B indica a formação de

um complexo de solubilidade limitada e inferior à da CD. No tipo A vários

comportamentos podem ser observados. O tipo AL, que se caracteriza por um aumento

linear da solubilidade, indica que se formam complexos solúveis de composição constante.

O tipo AP com um desvio positivo de linearidade reflete a formação de complexos de maior

(24)

uma molécula-hóspede. O tipo AN é idêntico ao anterior, mas com desvio negativo, que

corresponde ao estabelecimento de interações soluto/soluto e soluto/solvente. No tipo B

pode-se observar dois tipos de comportamento: tipo BS e tipo BI. No primeiro, onde

inicialmente há um aumento da solubilidade do soluto, seguido de um platô e posterior

diminuição da solubilidade em altas concentrações de CD, geralmente é ocasionado por

uma precipitação do complexo. No tipo BI, o complexo de inclusão é praticamente

insolúvel, o que justifica a ausência da parte inicial da curva de solubilidade (SZETJTI,

1994).

1.2. Comprimidos

Dentre as formas farmacêuticas destinadas à administração pela via oral, a forma

farmacêutica sólida comprimido tem sido o sistema de liberação de fármacos preferido para

obtenção de efeito sistêmico e é a forma farmacêutica mais difundida por apresentar as

maiores vantagens em relação ao seu uso. Dentre estas vantagens, podem ser citadas a

grande precisão de dosagem, a baixa variabilidade do conteúdo e a facilidade de

administração (BANKER e ANDERSON, 2001).

De modo geral, as formulações de comprimidos são compostas por um ou mais

fármacos além dos excipientes que devem exercer diversas funções (BANKER e

ANDERSON, 2001). A inclusão de excipientes na fórmula do medicamento é necessária

para que a formulação possa ser processada ou para que se consiga o desejado efeito

farmacológico ou farmacocinética adequada (MORETON, 1996). Os excipientes mais

(25)

Os diluentes são substâncias inertes usadas como “enchimento” para criar volume

desejado (ANSEL et al., 2000). A lactose é um diluente de baixo custo que não reage com a

maioria dos fármacos, quer seja utilizada na forma anidra ou na forma hidratada. A lactose

anidra apresenta a vantagem sobre a lactose hidratada por não levar ao acastanhamento e

descoloração quando em presença de certos fármacos com grupos amina. O amido, que

pode ser obtido de milho, de trigo ou de batata é usado também como diluente em

comprimidos.

A celulose microcristalina é um excipiente para compressão direta com

características de escoamento muito boas. É um material utilizado como diluente em

concentrações elevadas, sendo geralmente combinado com outros excipientes (BANKER e

ANDERSON, 2001).

Os aglutinantes são substâncias usadas para promover aderência das partículas de pó

nas granulações de comprimidos. São citados como exemplo o a carboximetilcelulose

sódica, a etilcelulose, a gelatina, a povidona, o amido pré-gelatinizado, a metilcelulose e

outros (ANSEL et al., 2000).

Os desintegrantes são substâncias adicionadas à maioria das formulações para

facilitar a ruptura ou desintegração dos comprimidos quando estes entram em contato com

líquidos. Os desintegrantes podem atuar promovendo a absorção de água pelo comprimido,

o qual intumesce até à sua desintegração (BANKER e ANDERSON, 2001). O amido é um

desintegrante muito utilizado por ser acessível e apresentar baixo custo (GADALLA et al.,

1989).

Gadalla e colaboradores (1989) estudaram o efeito de diferentes tipos e

(26)

comprimidos de aspirina obtidos por dupla compressão. Os autores comprovaram que

nenhum tipo ou concentração dos amidos estudados exerce efeito acentuado na

uniformidade de peso dos comprimidos, mas apresentam desempenhos diferentes quanto ao

tempo de desintegração dos comprimidos; o amido de milho foi o que promoveu a

desintegração dos comprimidos em menores tempos e o amido de arroz em maiores

tempos.

Os lubrificantes são substâncias capazes de transmitir ao sistema particulado,

propriedades deslizantes (facilitar o deslizamento, ou seja, o escoamento do sistema

particulado do alimentador para a câmara de compressão) e/ou antiaderentes (minimizar ou

anular a tendência de aderência do sistema particulado aos punções e matrizes) facilitando,

portanto, a compressão e a ejeção dos comprimidos da máquina (PRISTA et al., 2002).

Entre os mais utilizados, citamos o talco, os carbowaxes, os estearatos e gorduras.

Comprimidos podem ser definidos como formas farmacêuticas sólidas unitárias

obtidas por compactação em equipamentos adequados. O processo físico de compactação

pode ser definido como a compressão e consolidação de um sistema bifásico (pó e gás)

quando é aplicada uma força. A compressão traduz-se por uma redução do volume do pó,

como resultado do deslocamento da fase gasosa, enquanto que, a consolidação tem como

resultado o aumento da força mecânica do material devido a interações entre as partículas

(MARSHALL, 2001).

Quando se aplicam forças mecânicas sobre uma mistura de pós, verifica-se

normalmente uma alteração do empacotamento das partículas do pó e na maioria dos casos,

este é o mecanismo principal que explica a redução do volume no início do processo

(27)

provoca uma deformação dessas partículas, em maior ou menor grau. Se, por remoção da

força aplicada a deformação é reversível, isto é, se o material se comporta como borracha,

diz-se que ocorreu uma deformação elástica (MARSHALL, 2001).

Quando as forças aplicadas ultrapassam o limite elástico, ou ponto de cedência

observa-se uma deformação que não é reversível após a remoção da força. A redução do

volume desses materiais resulta numa deformação plástica (MARSHALL, 2001).

(28)

Este mecanismo predomina em materiais para os quais a tensão de corte é inferior à

força tênsil ou de ruptura (Figura 8). Quando a tensão de cisalhamento é superior ao seu

limite de cedência, as partículas fraturam-se em vez de se deformarem e os fragmentos

resultantes ajudam a preencher os vazios existentes. A predisposição de um material para se

deformar de uma maneira determinada depende da organização dos seus átomos ou

moléculas e da presença de planos de fratura fracos nessa estrutura (MARSHALL, 2001).

(29)

1.2.1. Características físicas dos comprimidos

O peso do comprimido é regulado em função do enchimento volumétrico da câmara

de compressão, considerando no ajuste, um peso teórico previamente determinado

(RUDNIC e SCHWARTZ, 1995).

Trata-se de um parâmetro de consideração primordial na produção de comprimidos,

pois está diretamente relacionado à uniformidade de dose (considerando-se uniformidade

de mistura) e também indiretamente implica na uniformidade dos demais parâmetros físicos

de qualidade como friabilidade, dureza e desintegração (MARSHALL e RUDNIC, 1990).

Por mais moderno e automatizado que seja o equipamento de compressão, é

impossível manter um mesmo peso em todas as unidades produzidas. Por esta razão,

existem normas farmacopéicas que estabelecem limites de variação de peso. A Tabela 1

mostra os limites de variação de peso segundo a Farmacopéia Brasileira, (1988).

Tabela 1: Limites de variação de peso

Peso médio dos comprimidos (mg) % diferença permitida

Até 80 ± 10

80-250 ± 7,5

Maior que 250 ± 5

A espessura desejada para um comprimido deve ser combinada com o volume do

material colocado na matriz, com o diâmetro dessa matriz e com a pressão aplicada ao

enchimento pelos punções. Para produzir comprimidos de espessura uniforme durante a

produção e entre produções da mesma formulação, é preciso ter o cuidado de empregar o

(30)

aplicada afeta não só a espessura do comprimido, mas também sua dureza e, este último

fator é, provavelmente, o mais importante (ANSEL et al., 2000).

Após a sua obtenção, os comprimidos podem ser submetidos a processos de

revestimento, acondicionamento, transporte e, por estas razões, é importante que

apresentem uma adequada resistência às solicitações mecânicas tais como, pressão,

rolamento, choque e atritos (RUDNIC e SCHWARTZ, 1995).

A resistência mecânica é, geralmente, avaliada pela medida da dureza e da

friabilidade. A dureza avalia a resistência do comprimido ao esmagamento sob pressão

radial ou axial, ou seja, a força requerida para fraturar o comprimido. A friabilidade indica

a porcentagem de perda de peso dos comprimidos em função da liberação de partículas,

quando eles são submetidos a choques, rolamentos e atritos produzidos por processos de

agitação ou rolamento e queda (BANKER e ANDERSON, 2001).

Por outro lado, aceita-se como princípio geral que um fármaco para ser absorvido

pelo organismo tem que estar em solução. Para a maioria dos comprimidos, antes do

fármaco se dissolver, terá que ocorrer a quebra do comprimido em pequenas partículas ou

grânulos, um processo conhecido como desintegração (BANKER e ANDERSON, 2001).

É importante salientar que a desintegração não implica na completa dissolução da

forma farmacêutica, nem mesmo do princípio ativo, porém, é fato que a dissolução de um

fármaco a partir de um comprimido fragmentado é mais rápida e completa (MARSHALL e

RUDNIC, 1990).

O tempo de desintegração adequado para cada comprimido dependerá do tipo de

ação desejada, havendo uma variação desde tempos extremamente curtos como 5 minutos

(31)

1.3. Técnicas termoanalíticas

Um conjunto de técnicas muito utilizado para verificar a interação entre os

componentes da formulação é a análise térmica. A análise térmica compreende um

conjunto de técnicas nas quais propriedades físicas de uma substância é medida como

função da temperatura, enquanto a substância é submetida a um programa controlado de

temperatura (GIOLITO e IONASHIRO, 1988).

A DSC é a técnica que pode fornecer informações qualitativas e quantitativas sobre

o estado físico-químico do fármaco. A ausência do pico de fusão do fármaco em

termogramas, assim como não alteração da temperatura de transição vítrea, pode indicar se

o fármaco encontra-se em estado amorfo ou em estado cristalino menos ordenado (MU e

FENG e 2001).

De acordo com a definição de análise térmica citada anteriormente, algumas

técnicas como a difração de raios-X ou espectroscopia no infravermelho podem, quando

utilizadas de maneira específica, fornecer informação termoanalítica, mas esse caso não

será considerado na utilização da técnica de difração de raios-X a seguir (GIOLITO e

IONASHIRO, 1988).

1.4. Difração de raios-X

A difração de raios-X é fundamentada na condição de interferência construtiva

(32)

2dhkl senθθθθ = nλλλλ Equação [1]

onde : n = número de ondas

d= distância entre os planos de índice de Miller hkl

λ= comprimento de onda no feixe monocromático

θ= ângulo de difração

Esta é a lei fundamental da cristalografia de raios-X e estabelece que para um dado

comprimento de onda (λ), o raio refletido emergirá apenas nos ângulos (θ) para os quais a

relação acima é satisfeita. Cada pico de difração é produzido por um certo conjunto de

planos que satisfaça esta condição. Como conjuntos semelhantes de planos estão dispostos

no cristal de acordo com a sua simetria, os arranjos dos pontos no padrão de Laue reflete a

simetria do cristal, permitindo a identificação do composto cristalino (KLUG e

ALEXANDER, 1974).

Através da Equação de Scherrer ( Equação 2) que permite calcular o tamanho dos

cristais isolados, uma relação pode ser estabelecida entre Le a largura à meia altura de um

determinado pico.

θ β

λ

cos

K

L= Equação [2]

onde :

L = dimensão dos cristais

(33)

ȕ= largura a meia altura

ș = ângulo de incidência

Supondo que os átomos da estrutura cristalina definem uma série de conjuntos de

planos p paralelos igualmente espaçados por uma distância d, seja uma onda plana, de

comprimento de onda Ȝ, incidente sobre um conjunto de planos paralelos p separados de

uma distância d, uma relação entre Lhkl = pde a largura à meia altura pode ser estabelecida.

Como o tamanho do cristalito está relacionado com a extensão do grau de cristalinidade,

quanto maior o tamanho do cristalito, maior o número de planos cristalográficos nas

direções hkl e portanto maior o grau de cristalinidade.

1.5. Processos de obtenção de comprimidos

Os processos de obtenção de comprimidos podem ser divididos em dois grupos:

compressão direta e compressão após processo de granulação (ARNAUD et al., 1998,

MARSHALL e RUDNIC, 1990)

Se, por um lado, a compressão direta apresenta vantagens importantes como número

reduzido de operadores, menor número de etapas durante o processamento, menor número

de equipamentos, menor área de produção e processo totalmente executado a seco, por

outro lado, apresenta certas limitações importantes que restringem sua escolha como

método para a produção de comprimidos. São poucos os fármacos que se apresentam como

substâncias cristalinas que reúnem o conjunto de características que possibilitam a

compressão direta. Muitos materiais apresentam atração intermolecular relativamente fraca

o que dificulta a compressão. Mesmo que estas substâncias apresentem aptidão para coesão,

(34)

dificuldade para desintegrar e liberar o fármaco. Se a desintegração não é problemática,

outros componentes a serem incluídos na formulação podem interferir na compressibilidade

do fármaco e impossibilitar a aplicação do método. Aplicar a técnica de compressão direta

para produzir comprimidos que contenham fármacos não compressíveis é uma tarefa em

que nem sempre se logra êxito. Se o fármaco é de dose elevada, isto pode implicar na

adição de quantidades tão elevadas de diluentes de compressão direta que levaria à

obtenção de comprimidos de grandes dimensões que dificultam a deglutição, além de

encarecer o produto. Por sua vez, como os fármacos de dose baixa necessitam do uso de

diluentes que são substâncias inertes usadas como “enchimento” para criar volume

desejado e, se misturas uniformes de fármacos com diluentes não podem ser obtidas, o

processo torna-se pouco viável. Já a mistura uniforme de excipientes para a compressão

direta com fármacos de doses intermediárias torna o processo bastante atrativo para

produzir comprimidos (BANKER e ANDERSON, 2001).

Além destas dificuldades e por causa das características inadequadas de escoamento

e compressão, os fármacos freqüentemente necessitam ser granulados antes de serem

comprimidos. Assim, é comum o emprego do processo de granulação como uma das fases

da produção de comprimidos (MURAKAMI et al., 2001).

A granulação é a operação unitária farmacêutica de aglomeração de partículas que

implica em aumento de tamanho das partículas de pós ou da mistura de pós. O processo de

granulação objetiva obter partículas coesas compostas pelos componentes da mistura dos

pós e como conseqüência, melhorar as características de compressão incluindo fluidez e

compressibilidade (BADAWY et al., 2000). Assim, o emprego da granulação melhora o

(35)

compressão mais eficiente às custas de menor esforço do equipamento de comprimir e

resulta em produtos de maior resistência mecânica (MURAKAMI et al., 2001; SYMECKO

e RHODES, 1995).

A técnica utilizada para preparar granulados compostos por fármacos sensíveis ao

calor, à umidade, ou a ambos, é a granulação por via seca. Este processo envolve a

compactação dos componentes da fórmula do comprimido em máquinas de comprimir ou

em compactadores, seguida de processo de moagem, uniformização do tamanho dos

grânulos e adição da fase lubrificante antes da compressão final. Quando a mistura inicial

dos pós é submetida à compressão em máquinas de comprimir, são aplicadas altas pressões

através dos punções e obtêm-se compactos conhecidos como slugs. São os slugs que serão

submetidos à moagem para a obtenção dos grânulos. Eventualmente, uma única

pré-compressão pode não ser suficiente para conferir ao granulado as características desejáveis;

neste caso, outras compressões seguidas de moagem, calibração e adição de lubrificante

devem ser executadas (BANKER e ANDERSON, 2001).

A preparação de granulados por via úmida principia-se pela obtenção de mistura

homogênea das substâncias pulverulentas da fórmula. Em seguida, umedece-se a mistura

com um líquido e obtém-se a massa que irá atravessar as malhas do equipamento de

granulação para a obtenção do granulado. Os grânulos assim formados devem ser secos até

adquirirem teor de umidade adequado (BANKER e ANDERSON, 2001).

Os grânulos podem ser secos em estufas de circulação forçada de ar (secadores de

leito estático). Nas estufas, não existe movimento das partículas do sólido submetido à

secagem (RANKELL et al., 2001). Assim, o sistema de circulação forçada de ar consegue

(36)

estufa, pois a circulação forçada provoca a sua renovação constante por novas camadas de

ar mais seco. Por outro lado, a circulação forçada aumenta a velocidade da corrente de ar

que passa sobre o material a secar, o que permite que a secagem se processe mais

facilmente quando comparado com uma estufa sem a circulação forçada de ar (PRISTA et

al., 2002).

No processo usual de obtenção de comprimidos contendo fármacos e β-CD, as

dispersões líquidas de fármaco/β-CD são submetidas a processos de secagem por

liofilização, spray-drying ou evaporação para eliminação do solvente e o material seco é

incorporado a excipientes de comprimido. A Figura 9 representa o esquema do processo

usual de obtenção de comprimidos contendo CDs.

Figura 9: Esquema do processo usual de obtenção de comprimidos contendo CDs

Fármaco Dispersão ȕ-CD

Dispersão líquida ȕ-CD/ fármaco

Secagem: liofilização, spray drying ou evaporação

Excipientes

(37)

Tasic e colaboradores (1992), após secagem da dispersão líquida de paracetamol/β

-CD em spray-dryer, incorporaram vários excipientes à dispersão sólida obtida. Os autores

incorporaram Avicel® PH101 como diluente para compressão direta, o Aerosil 200 como

deslizante. O Ac-Di-Sol, que é um derivado da carboximetilcelulose reticulada, foi

empregado como desintegrante e o estearato de magnésio como lubrificante na dispersão

sólida. Com a incorporação destes excipientes, os autores obtiveram comprimidos com

características físicas adequadas.

A secagem pelo método de spray drying envolve a formação de um material sólido

particulado através da atomização de um líquido, que pode apresentar características físicas

diversas (solução, suspensão), no interior de uma câmara de secagem, na qual também é

inserida uma corrente gasosa (MASTERS, 1985).

Os secadores de leito fluidizado são equipamentos em que as partículas sólidas são

parcialmente suspensas numa corrente de gás ascendente. As partículas são elevadas caindo

então de maneira aleatória de modo que a mistura resultante do sólido e do gás atua como

um líquido em ebulição (RANKELL, 2001).

O secador do tipo leito de jorro foi desenvolvido, no ano de 1954, por Gisher e

Mathur. Esse equipamento foi inicialmente projetado para a secagem de grãos de trigo em

um processo que permite a aplicação de maiores quantidades de calor sem a ocorrência de

perda da qualidade do material. Em seguida, os pesquisadores em questão, prevendo o

grande potencial de aplicação da nova técnica, iniciaram um estudo mais profundo sobre o

regime fluidodinâmico de jorro e concluíram que: “O mecanismo de fluxo dos sólidos

(38)

entretanto, o leito de jorro possui as mesmas aplicações do leito fluidizado, só que para

partículas de dimensões mais elevadas” (MATHUR e EPSTEIN, 1974).

O leito de jorro é constituído por uma câmara de secagem cilíndrica conectada a

uma base cônica, a qual possui em sua extremidade inferior um orifício de reduzida

dimensão, através do qual o fluido de jorro é alimentado ao sistema (PALLAI et al., 1995).

O regime de jorro é estabelecido pela entrada de um jato de fluido em um leito de

sólidos particulados. Após a entrada do fluido, normalmente constituído por ar, observa-se

aceleração das partículas sólidas com a formação de um canal central diluído, onde as

mesmas apresentam elevada velocidade. Essa região é denominada de região de jorro. Ao

redor do canal central, verifica-se a presença de um leito denso de partículas, que se

deslocam contra o fluxo ascendente de ar, traçando uma trajetória parabólica em relação à

região central do equipamento. A região que compreende esse leito deslizante recebe a

denominação de ânulo ou região anular. A desaceleração das partículas provenientes da

região de jorro ocorre após as mesmas atingirem a superfície do leito (região de fonte), e

resulta em sua queda sobre a região anular. Por fim, essas partículas descreverão uma

trajetória anular de volta para a região de jorro, seja após atingirem a base do leito (próximo

ao orifício de entrada do ar) seja através de fluxo cruzado (na interface jorro-ângulo)

(MATHUR, 1974).

A Figura 10, ilustra esquematicamente a movimentação cíclica e ordenada das

(39)

Figura 10: Diagrama esquemático do regime de jorro

Lin e Kao (1989) obtiveram partículas sólidas de ȕ-CD e paracetamol utilizando a

técnica do spray-drying. As partículas apresentaram características de escoamento e

compressibilidade ruins devido ao tamanho de partículas formado pelo processo de

spray-drying. Tendo em vista os problemas de escoamento, compressibilidade e a necessidade da

incorporação de vários excipientes para obtenção de comprimidos de fármaco/ ȕ-CD no

processo usual, este trabalho objetiva avaliar novos processos de obtenção de materiais com

características de escoamento e compressibilidade adequadas através da incorporação da

(40)

2. OBJETIVOS

O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de

comprimidos com a incorporação da dispersão de paracetamol e β-CD diretamente em

excipiente.

Para tanto, este trabalho foi planejado nas seguintes etapas:

• Avaliação da influência da β-CD na solubilidade do paracetamol;

• Incorporação da dispersão líquida de paracetamol e β-CD em excipientes,

granulação e secagem em leito estático (estufa), denominado processo I;

• Avaliação dos granulados e comprimidos obtidos pelo processo I;

• Incorporação da dispersão líquida de paracetamol e β-CD em excipiente e secagem

em leito fluidizado (leito de jorro), denominado processo II;

(41)

3. MATERIAIS 3.1. Matérias-primas

• paracetamol – Henrifarma- Lote NR 0206003

• β -ciclodextrina-Kleptose® -Roquette

• amido de milho- Henrifarma- Lote FEO 43

• celulose microcristalina- Henrifarma- Lote NR 71066

• lactose monohidratada- Synth- Lote 86770

3.2. Equipamentos

Agitador magnético Phoemix®AP-56

Balança analítica Ohaus® - AS200

Balança de infra-vermelho Mettler® (PL200/LP11)

Centrífuga Du Pont®– Sorvall TC 6

Desintegrador Erweka® (modelo ZT-502)

• Difratômetro de raio-X -Siemens® D-5000

• DSC 50-SHIMADZU®

Durômetro Schleuniger Pharmatron® 6D

• Espectrofotômetro HP® 8453

Estufa com circulação de ar Fabbe® (modelo 170)

Friabilômetro tipo Roche, Erweka® (modelo TA 20)

Granulate Flow tester Erweka® (GWF)

• Leito de jorro –Faculdade Ciências Farmacêuticas Ribeirão Preto-USP

(42)

Micrômetro digital Mitutoyo®

• Microscópio eletrônico de varredura JSM T33OA- JEOL®

• Microscópio Estereoscópio Leica® ( modelo MZAPO)

• Microscópio óptico DMRXA (Leica®)

• Purificador de água Milli-Q Plus- Millipore®

• Tamises números: 18, 20, 30, 50, 60, 80, 120 e coletor

Tapped Volumeter Erweka® ( SVM 12)

• Ultrasom Branson®-modelo 1210

(43)

4. MÉTODOS

4.1. Metodologia analítica

A partir de uma solução aquosa de paracetamol na concentração de 50µg/ml, foram

preparadas diluições para obter soluções de concentrações de 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,5 e

15,0µg/ml. Colocaram-se 2,0 ml das soluções em uma cubeta de quartzo e as leituras das

absorvâncias foram realizadas em espectrofotômetro em comprimento de onda 243 nm.

Elaborou-se um gráfico relacionando as absorvâncias com a concentração de paracetamol.

Com os valores experimentais, por regressão linear, calculou-se a equação da reta e o

coeficiente de correlação.

4.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de ȕ-CD

O método para avaliação da solubilidade de fases descrito por Higuchi e Connors

(1965), é fundamentado nas alterações de solubilidade da molécula-hóspede por adição de

CD. Excesso de paracetamol foi adicionado a concentrações variadas de CD de 0 até

16mM, que corresponde a solubilidade aquosa da mesma. Os frascos foram lacrados,

protegidos da luz e submetidos à agitação constante sob temperatura controlada de 25ºC,

por 48 h. Finalizada a agitação, as amostras foram centrifugadas a 3.000 rpm por 15

minutos em Centrífuga Du Pont ® Sorvall TC 6, filtradas em membrana de acetato de

celulose (0,45µm) e a concentração do paracetamol determinada por espectrometria na

região do UV. Com os valores obtidos, construiu-se um diagrama de solubilidade.

(44)

4.3. Obtenção do granulado em estufa (Processo I)

150 ml de uma dispersão líquida de ȕ-CD de concentração 18,5 mg/ml foi preparada

em água destilada a 70ºC e após total solubilização da ȕ-CD foi adicionado paracetamol na

concentração de 18,5 mg/ml. A dispersão ȕ-CD/ paracetamol ficou sob agitação magnética

até atingir a temperatura ambiente.

A Figura 11 representa o primeiro processo (Processo I), com a incorporação da

dispersão líquida de ȕ-CD/paracetamol em excipientes, obtenção do granulado e secagem

em leito estático (estufa).

Figura 11: Esquema do processo (I) para obtenção de grânulos secos em leito estático (estufa).

paracetamol dispersãoβ-CD

dispersão líquida β-CD/ paracetamol

excipiente: amido, celulose ou lactose

Granulação/ tamis 18

(45)

Três excipientes, amido de milho, lactose monohidratada ou celulose microcristalina

doravante denominados de amido, lactose e celulose, foram gradualmente umedecidos com

a dispersão até obtenção de massa úmida, apropriada para granular. Os lotes foram

preparados com as respectivas massas de excipientes e quantidades de dispersão aquosa de

ȕ-CD/ paracetamol utilizadas conforme a Tabela 2.

Tabela 2: Composição das amostras

Excipientes Massa (g) Dispersão ȕ-CD/

paracetamol (ml)

Água (ml)

AMIDO 150 50 40

CELULOSE 150 50 30

LACTOSE 250 50 --

A massa úmida obtida foi granulada em um tamis 18 (abertura de malha = 1,00

mm). A secagem dos granulados foi realizada em estufa provida de circulação forçada de ar

(Fabbe ®-modelo 170), mantida a 30º C, por 24 horas, até que o teor de umidade residual

fosse menor que 5%. Os grânulos secos foram calibrados em tamis 18 (abertura de malha

=1,00 mm), tamis 120 (abertura de malha = 0,125 mm) e montados sobre o coletor. O

material que ficou retido no coletor foi considerado como “pó fino” e não foi utilizado.

Finalizado o processo, os granulados foram denominados GLE- amido, GLE- celulose,

GLE- lactose.

A compressão do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose foi conduzida em

máquina de comprimir de excêntrico Erweka® Korsh EKO, montada com jogo de matriz e

punções planos de 12 mm de diâmetro e ajustada para produzir comprimidos de peso

(46)

compressão do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose o equipamento foi ajustado no

nível 10 da escala do equipamento.

4.4. Obtenção do granulado em leito jorro (Processo II)

250ml de uma dispersão líquida de ȕ-CD de concentração 18,5 mg/ml foi preparada

em água destilada a 70ºC e após total solubilização da ȕ-CD foi adicionado paracetamol na

concentração de 18,5 mg/ml. A dispersão ȕ-CD/ paracetamol ficou sob agitação magnética

até atingir a temperatura ambiente e incorporada a 200g de amido. O amido de milho foi

escolhido como excipiente devido aos resultados apresentados pelos granulados obtidos

pelo processo I, por apresentar um baixo custo e levando-se em conta também que a CD é

obtida a partir do amido. A Figura 12 representa o segundo processo (Processo II) com a

incorporação da dispersão líquida de ȕ-CD/paracetamol em excipiente e secagem em leito

fluidizado (leito de jorro).

Figura 12: Esquema do processo II para obtenção de grânulos secos em leito de jorro paracetamol Dispersão ȕ-CD

Dispersão líquida ȕ-CD/ paracetamol

Excipiente: amido

(47)

O secador tipo leito de jorro utilizado neste trabalho é composto por uma coluna

cilíndrica de 140 mm de diâmetro e 830 mm de altura, acoplada a uma base cônica com

ângulo interno de 60º e altura de 95 mm. O diâmetro do orifício de entrada do ar é de

22mm e a dispersão foi introduzida no sistema através de gotejamento controlado por uma

bomba peristáltica digital (Masterflex®) com fluxo de 10 ml/min.

O sistema operacional, esquematizado na Figura 13, é constituído de um

compressor, responsável pela alimentação do ar que vai promover o movimento de jorro no

leito. O ar passa por um aquecedor e tem sua temperatura fixada e controlada (HW 2000,

COEL LTDA).

Esferas de vidro de 2,6 mm de diâmetro foram empregadas como material inerte. A

altura máxima de jorro estável e a velocidade mínima de jorro foram estabelecidas através

do emprego dos métodos clássicos (MATHUR e EPSTEIN,1974).

(48)

A vazão do ar é controlada por uma válvula gaveta e medida por uma placa de

orifício calibrada. Estabelecido o jorro, iniciou-se o aquecimento do ar. Atingida a

temperatura desejada, iniciou-se o processo de granulação. As condições operacionais

empregadas são encontradas na Tabela 3.

Tabela 3: Condições operacionais empregadas na granulação do material

Hmax = altura máxima de jorro; H/ Hmax = relação entre a altura utilizada (14 cm) e a altura

máxima de jorro estável determinada (28 cm); Vmj = velocidade mínima de jorro; V/Vm=

relação entre a velocidade empregada e a velocidade mínima de jorro; Ti = temperatura de

entrada; Ts = temperatura de saída.

A vazão do ar foi calculada através do emprego de uma placa de orifício conectada

a um tubo em U contendo mercúrio como fluido manométrico, segundo a equação 3:

onde:

V0= vazão volumétrica do ar (m3/s)

A = área do orifício (0,00005102m2)

LEITO DE JORRO

Hmax (m) H/Hmax Vmj (m3/min ) V/Vmj Ti (ºC) Ts (ºC)

0,28 0,33 0,0252 1,2 80 61

(

)

(

4

)

0

1 2

β ρ

ρ −

⋅ ⋅ ⋅

= A Ca g h

(49)

Ca = coeficiente de calibração (0,61)

ȡ = densidade do ar (Kg/ m3)

ȡm = densidade do fluido manométrico (Kg/ m3)

g = aceleração da gravidade (m/s2)

h = altura da coluna de mercúrio (0,144m)

ȕ = relação entre o diâmetro do orifício e do tubo (0,40625)

Finalizado o processo, o granulado foi recolhido do coletor indicado na Figura 13 e

denominado GLJ- amido.

A compressão do GLJ- amido foi conduzida em máquina de comprimir de

excêntrico Erweka® Korsh EKO, montada com jogo de matriz e punções planos de 12 mm

de diâmetro e ajustada para produzir comprimidos de peso teórico de 0,500g. O

equipamento possui uma escala arbitrária de força (0 a 10). Para a compressão do GLJ-

amido o equipamento foi ajustado no nível 8 da escala do equipamento.

4.5. Avaliação dos granulados obtidos pelos processos I e II 4.5.1. Umidade

A perda por dessecação do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose e do GLJ-

amido foi determinada por método gravimétrico, empregando-se balança analítica com

sistema de secagem por infravermelho. Amostras de aproximadamente 1g foram pesadas

em bandejas de alumínio taradas, dessecadas por temperatura entre 75 e 100ºC, sendo a

(50)

4.5.2. Análise morfológica

A análise morfológica do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose foi realizada

por captação de imagens , através de Lupa DMRXA (Leica®) utilizando o programa Leica®

Qwin Image Systems e aumento de 80 vezes.

A análise morfológica da CD, paracetamol e GLJ- amido foi realizada por

fotomicrografias obtidas por microscopia eletrônica (Microscópio eletrônico de varredura

JSM T33OA- JEOL®) de varredura. As amostras foram distribuídas sobre uma fita

dupla-face aderida a um suporte de metal, revestidas sob atmosfera de argônio, com ouro coloidal

e analisadas. As imagens fotomicrografadas obtidas foram avaliadas.

4.5.3. Distribuição Granulométrica

A determinação da granulometria (tamanho e distribuição), dependendo do tamanho

da partícula, pode ser realizada por tamisação, microscopia óptica e eletrônica, por

espalhamento de luz, por difração de laser entre outros métodos (BARBER, 1993).

A determinação da granulometria do GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose foi

realizada seguindo a metodologia prevista na Farmacopéia Brasileira (1988). O

procedimento foi desenvolvido mecanicamente empregando-se um vibrador de tamises

(Produtest®), acionado no ponto 8 da escala arbitrária (0 a 10) do equipamento e tamises

padronizados superpostos, partindo-se das aberturas de malha maior diâmetro ao menor.

Neste ensaio, cerca de 70g do GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose foram colocados

no tamis de maior malha e submetido à vibração, repetindo-se o procedimento em

triplicata, durante 15 minutos. Os tamises utilizados, com suas respectivas aberturas de

(51)

Tabela 4: Número dos tamises e abertura da malha empregados na determinação

granulométrica dos materiais secos em leito estático.

Número do tamis Abertura da malha (mm)

20 0,840 30 0,590 50 0,297 60 0,250 80 0,177 Padrão <U.S.> proposto pelo National Bureau of Standars

A determinação da distribuição do tamanho das partículas do GLJ- amido foi

realizada por captação de imagens, através de microscópio óptico DMRXA (Leica®),

utilizando o programa Leica® Qwin Image Systems para quantificação. Foram medidos os

diâmetros de uma amostragem mínima de 200 partículas, usando o método de Feret

(PRISTA et. al., 2002).

Para a construção do gráfico de distribuição do tamanho de partículas o número de

classes foi calculado, utilizando-se a equação 4 (VIEIRA, 1980):

k= 1 + 3,22log n Equação [4]

onde:

k: número de classes

n: é o número de dados

4.5.4. Escoamento

Para estudar as características de escoamento do GLE- amido, GLE- celulose e

(52)

o ângulo de escoamento e o tempo necessário para o material escoar. Foram utilizados os

diâmetros de abertura de 12 mm e 9 mm. Para estudar as características de escoamento do

GLJ- amido utilizou-se somente o diâmetro de abertura do funil de 12 mm.

4.5.5. Densidades aparentes bruta e compactada, índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner

As densidades aparentes do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose e GLJ-

amido foram determinadas, indiretamente, através das medidas de seus volumes aparentes.

Para o ensaio da densidade aparente bruta, o material foi colocado em uma proveta

de 250 mL do equipamento Tapped Volumeter Erweka ® (SVM 12), determinando-se a

massa em balança semi-analítica Ohaus®, modelo PL 400 (HANCOCK et al., 2001). A

densidade aparente bruta foi calculada através da equação 5:

Vb m

db= Equação [5]

onde:

db = densidade bruta m = massa (g)

Vb = volume bruto (mL)

Para a determinação da densidade aparente compactada, procedeu-se da seguinte

forma: o material foi colocado em uma proveta de 250mL do equipamento Tapped

Volumeter (Erweka® SVM 12); após a colocação do material na proveta, esta foi inserida

(53)

material. Este procedimento foi repetido até que o volume aparente sofresse uma redução

inferior a 2%, considerando-se volume compactado aquele lido na penúltima determinação

e determinando-se a massa em balança semi-analítica Ohaus®, modelo PL 400

(HANCOCK et al., 2001). A densidade aparente compactada foi calculada através da

seguinte equação 6:

Vc m

dc= Equação [6]

onde:

dc = densidade compactada (g/ml) m = massa (g)

Vc = volume compactado (ml)

A partir dos valores de densidades aparentes brutas e compactadas, foi possível

calcular o índice de compressibilidade percentual, IC%, através da equação 7 (VACHON e

CHULIA, 1998).

100

IC%= ⋅

dc dc - db

Equação [7]

onde: IC% = Índice de Compressibilidade Percentual (%)

(54)

Segundo a metodologia referendada por Guo (1985), o fator de Hausner foi

determinado através do quociente entre as densidades de compactação e bruta, conforme

equação 8:

db dc

FH = Equação [8]

onde: FH = fator de Hausner

dc = densidade aparente compactada (g/mL) db = densidade aparente bruta (g/mL)

4.5.6. Difração de raios X do GLJ- amido

A identificação da estrutura cristalina do paracetamol, da ȕ-CD, da mistura física e

do GLJ- amido foi realizada por difração de raios-X. Os difratogramas foram obtidos em

um difratômetro de raios-X para policristais Siemens®D-5000, radiação CuKα

monocromatizada por cristal grafite. Os dados foram tratados usando-se o programa

Winmetric

e o refinamento dos parâmetros cristalográficos foi feito a partir dos dados de

difração (2θ e intensidade). A velocidade de varredura usada foi de 0,3 segundos a cada

0,02º em um intervalo de 20º até 120º.

4.5.7 Obtenção das curvas de DSC do GLJ- amido

Aproximadamente 2,6mg de paracetamol, ȕ-CD, amido, mistura física e GLJ-

amido foram colocados em cadinho de alumínio selado (DSC 50-SHIMADZU®). As curvas

(55)

4.6. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir dos processos I e II 4.6.1. Aspecto

Foram observados os caracteres visuais da forma farmacêutica obtida em relação à

forma geométrica, superfície, coloração e presença de partículas ou material estranho à

formulação.

4.6.2. Variação do peso

Foram pesados 20 comprimidos em balança analítica Ohaus®(modelo AS 200) e

calculados a média e o desvio padrão.

4.6.3. Espessura

A espessura dos comprimidos foi medida em Micrômetro digital Mitutoyo®

(precisão de 0,001 mm) em 20 unidades, em triplicata.

4.6.4. Resistência mecânica

Para avaliar a resistência mecânica dos comprimidos à pressão radial, mediu-se a

dureza de 20 comprimidos através do Durômetro Schleuniger Pharmatron® (modelo 6D).

Para o teste de friabilidade empregou-se friabilômetro tipo Roche, Erweka® (modelo TA

20). O teste foi realizado através da determinação do peso de 20 comprimidos isentos de pó

e estes são submetidos a 100 quedas livres de uma altura de cerca de 13 cm dentro do

tambor rotativo do equipamento. Depois do rolamento, determinou-se o peso dos

comprimidos isentos de pó, exprimindo-se a friabilidade em função da percentagem de pó

(56)

4.6.5. Tempo de desintegração

Determinou-se o tempo necessário para os comprimidos desintegrarem. Foram

analisadas 18 unidades em aparelho para medir tempo de desintegração Erweka® (modelo

ZT-502), de acordo com os critérios estabelecidos pela Farmacopéia Brasileira, 1988. O

equipamento é constituído por 6 tubos de vidro com 7,5 cm de comprimento, abertos e

fixos em redes de 10 “mesh” no fundo dos mesmos. Para determinar o tempo de

desintegração, colocou-se um comprimido em cada tubo e o suporte dos cestos foi

mergulhado num recipiente de 1 litro com água, a 37ºC ± 1º C de modo que os

comprimidos permanecessem 2,5 cm abaixo da superfície do líquido durante o seu

movimento ascendente não se aproximando mais do que 2,5 cm do fundo do recipiente.

4.7. Análise estatística

Os resultados foram expressos estatisticamente por meio da análise de variância,

Teste F e Teste Tukey utilizando o programa Sisvar, desenvolvido pelo Departamento de

(57)

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1. Metodologia analítica

A metodologia analítica empregada foi a espectrofotometria sendo que a Figura 14

mostra que o comprimento de onda de máxima absorção do paracetamol foi de 243nm,

resultado obtido a partir de uma varredura de uma solução aquosa de paracetamol de

concentração 20 µg/ml em espectrofotômetro na faixa de comprimento de onda de 200 a

400nm.

Figura 14: Espectro de absorção do paracetamol em solução aquosa na região do UV.

Através da análise dos valores de absorvâncias correspondentes às concentrações

conhecidas de paracetamol em água destilada, expressos na Tabela 5, foi construída a curva

analítica do paracetamol como mostra a Figura15, em 243 nm, que corresponde ao comprimento

de onda de máxima absorção do paracetamol na região do UV.

Intensidade (u.a)

(58)

Tabela 5. Valores das absorvâncias das soluções aquosa do paracetamol obtidas por

espectrofotometria no Ȝ = 243 nm .

Concentração

(µg/ml)

Abs 1 Abs 2 Abs 3 x σ CV

2,5 0,1552 0,1605 0,1624 0,159 0,0037 2,327

5,0 0,3240 0,3173 0,3108 0,317 0,0066 2,082

7,5 0,4668 0,4578 0,4995 0,475 0,0219 4,611

10,0 0,6295 0,6347 0,6153 0,627 0,0100 1,595

12,5 0,7540 0,7682 0,7634 0,762 0,0072 0,944

15,0 0,9075 0,9017 0,9072 0,906 0,0033 0,364

Figura 15: Curva analítica do paracetamol em água destilada (equação da

reta: y = 0,06469x + 0,00536, r2= 0,9997)

5.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa deȕ-CD.

A determinação da solubilidade do paracetamol em soluções aquosas de

concentrações crescentes foi útil para avaliar a influência da ȕ-CD na quantidade de

(59)

Na Figura 16, está representada uma isoterma de solubilidade, sendo evidente o

aumento da concentração de paracetamol em água com o concomitante aumento da

concentração de ȕ-CD, indicando que as moléculas estão interagindo. Baseado nos dados

da literatura, o aumento da solubilidade do paracetamol foi verificado até valores próximos

ao limite de solubilidade da ȕ-CD em água, que é de cerca de 16mM (FROMMING e

SZEJTLI, 1994). A análise deste experimento evidencia uma isoterma do tipo AP, com um

discreto desvio positivo de linearidade que ocorre próximo ao limite de solubilidade da ȕ

-CD em água, sugerindo que mais de uma molécula de -CD é complexada com uma

molécula-hóspede.

Figura 16: Isoterma de solubilidade

A Tabela 6 apresenta os resultados das concentrações do paracetamol em soluções

aquosas de concentrações crescentes de ȕ-CD. Verificou-se um aumento aproximadamente

de 46% no valor da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de ȕ-CD 16 mM em

relação à solubilidade do paracetamol em água.

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

80 90 100 110 120 130 Co ncent ração par acet am ol ( m M )

Imagem

Figura 3: Formação de dextrinas cíclicas e acíclicas a partir do amido   (Adaptado por FERNANDES e VEIGA, 1999).
Figura 6: Tipos de isotermas de solubilidade, de acordo com Fromming e Szejtli, (1994).
Figura 8: Deformações (a) tênsil (b) por compressão (c) por cisalhamento (MARSHALL, 2001)
Figura 9: Esquema do processo usual de obtenção de comprimidos contendo CDs
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Referências

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