Nora M anoukian Forones, M arcelo Tanaka, Jeane Brito Falcão
C E A as a p ro g n o stic in d ex in co lo rectal can cer
Department
of Oncology, Discipline of Gastroenterology,
UNIFESP
- EPM - São Paulo, Brazil
In tro d u ctio n : T he carcinoem bryonic antigen, C E A , is the tum or m arker m ost used in colorectal patients, principally during follow up after radical surgery. H igh serum C E A levei before surgery is often associated w ith w orse prognosis, in som e studies. O b je ctive : T he purpose of this study w as to evaluate the preoperative carcinoem bryonic antigen leveis (C E A ) and the frequency of recurrence. M a te ria l a n d M e th o d s: E ighty-three patients w ith colorectal cancer at D ukes stages A , B or C w ere evaluated retrospectively. T he patients'follow up w as at least tw o years or to death. C E A w as detem ined in serum by enzym e im m unoassay (S orin B iom edica), norm al value 0-5ng/m l. R e su lts: D isease recurrence w as observed in 32 patients (38.5% ), 13 D ukes B and 19 D ukes C . S eventy five per cent of the patients w ith C E A higher than 1 O ng/m l relapsed and 80% of the patients w ithout recurrence had norm al C E A . D isease recurrence in patients w ith preoperative elevated C E A occurred during the first year of follow up in 56% of the patients. C o n clu sio n : A lthough the tum or stage is today the m ost valuable prognostic variable in colorectal cancer, the preoperative C E A value can provide som e additional inform ation in the prognosis of the patient.
U N IT E R M S :C E A . C olorectal cancer. R ecurrence.
IN T R O O U C T IO N
C
o lo re c ta lin in d u s tria liz e dc a n c e r is o n e o f th e m o s t c o m m o nc itie s . In B ra z il, it is th e 4 th la rg e s tc a n c e rs c a u s e o f c a n c e r in w o m e n a n d th e 6 th in m e n . In 1 9 9 5 ,2 2 0 0 0 p e rs o n s h a d c o lo re c ta l c a n c e r a n d 3 0 0 0 d ie d fro m th is c a n c e r in th is c o u n try .T h e c a rc in o e m b ry o n ic a n tig e n (C E A ), firs t d e s c rib e d b y G o ld a n d F re e d m a n (') in 1 9 6 5 , is a g ly c o p ro te in p re s e n t in a h ig h n u m b e r (9 0 % ) o f c o lo re c ta l a d e n o c a rc in o m a . S e ru m d e te rm in a tio n o f C E A is th e th e m o s t w id e ly u s e d tu m o r m a rk e r in th e s e p a tie n ts . T h e m a in fu n c tio n o f th is m a rk e r is to d e te c t e a rly re c u rre n c e d u rin g fo llo w u p a fte r ra d ic a l s u rg e ry . T h e s e ru m d o s a g e o f C E A a t d ia g n o s is h a s lo w s e n s itiv ity b e c a u s e p a tie n ts w ith c o lo re c ta l c a n c e r c a n h a v e n o rm a l le v e Is o f s e ru m C E A . T h e re la tio n s h ip b e tw e e n h ig h C E A s e ru m le v e Is in th e p re o p e ra tiv e p e rio d a n d w o rs e
Address for correspondence:
Nora M anoukian Forones
Disciplina de G astroenterologia - UNIFESP Rua Botucatu, 720
São Paulo/SP - Brasil - CEP 04023-000
p ro g n o s is h a s b e e n in v e s tig a te d in s e v e ra l s tu d ie s2 ,3 ,4 ,5 , s o fa r w ith o u t d e fin ite c o n c lu s io n . P a tie n ts w ith h ig h C E A s e ru m le v e Is b e fo re s u rg e ry c o u ld h a v e a h ig h e r in c id e n c e o f re c u rre n c e th a n p a tie n ts w ith n o rm a l le v e Is .
T h e a im o fth is s tu d y w a s to re tro s p e c tiv e ly e v a lu a te th e s e ru m C E A le v e Is b e fo re s u rg e ry in o p e ra b le c o lo re c ta l c a n c e r p a tie n ts a s a p re d ic to r o f re c u rre n c e . T h e p o s s ib le re la tio n s h ip s b e tw e e n s e ru m le v e Is o f C E A a n d s e x , a g e , d ia m e te rs o f th e tu m o r, h is to lo g ic a l d iffe n tia tio n , tu m o r s ite (c o lo n o r re c tu m ) a n d D u k e s s ta g e h a v e a ls o b e e n e v a lu a te d .
P A T IE N T S A N O M E T H O O S
W e re tro s p e c tiv e ly re v ie w e d 8 3 p a tie n ts w ith c o lo re c ta l a d e n o c a rc in o m a tre a te d a t th e G a s tro e n te ro lo g y d iv is io n o f th e H o s p ita l S ã o P a u lo . T h e m e a n a g e o f th e p a tie n ts w a s 5 7 y e a rs (2 9 -8 3 y e a rs ), th e re b e in g 4 2 w o m e n a n d 4 1 m e n . 4 4 h a d c o lo n c a n c e r a n d 3 9 re c ta l c a n c e r. A ll h a d o p e ra b le c a n c e r. S ta g in g w a s p e rfo rm e d a c c o rd in g to D u k e s ' s ta g e s (D u k e s A in 3 , D u k e s B in 4 6 a n d D u k e s C
F O R O N E S , N .M .; T A N A K A , M .; F A LC Ã O , J .B . - C E A as a prognostic index in colorectal cancer
D IS C U S S IO N
T a b le 2
N u m b e r o f p a tie n ts w ith C E A > o r <5 n g /m l a c c o rd in g to th e D u k e s s ta g e
T a b le 1
M e a n : t e p m o f C E A s e ru m le v e is in D u k e s s ta g e s .
D u k e s A D u k e s B D u k e s C
X : t e p m 1 .9 3 : t 0 .8 8 5 .8 2 : t 1 .8 6 2 3 .6 : t 6 .3 3
T h irty y ears after its d escrip tio n b y G o ld an d F reed m an (l), th e C E A rem ain s th e tu m o r m ark er m o st
stu d ied in co lo rectal can cer, its m ain fu n ctio n b ein g th e
m o n ito rin g o f p atien ts after th e su rg ical resectio n o f th e
tu m o r. T h e p reo p erativ e C E A lev eI as a p ro g n o stic in d ex
is n o t y et d efin ed , alth o u g h m an y au th o rs b eliev e th at th e
C E A lev eI o ffers an ad d itio n al criterio n fo r ev alu atin g th e
p ro g n o sis o f co lo rectal can cer.
A s in th e m ajo rity o f p rev io u s stu d ies(2 ,4 ), w e also d id
n o t o b serv ed an y d ifferen ces o f C E A lev eIs w h en co m p arin g
sex , ag e, tu m o r site, tu m o r d iam eter o r h isto lo g ical
d ifferen tiatio n . C arp ellan et. al.(6 ), o b serv ed h ig h er C E A
sen sitiv ity lev eIs fo r rectal can cer th an fo r co lo n can cer,
> 5
O 9
1 7 < 5
3
3 7 1 7 D u k e s s ta g e
A
8
C
h ad n o rm al C E A seru m lev eIs (T ab le 4 ). T h e C h i-sq u are
test b etw een th e p atien ts w ith o r w ith o u t recu rren ce
acco rd in g to th e seru m C E A lev eIs eith er n o rm al o r elev ated ,
w as statistically d ifferen t (p = 0 .0 0 8 ).
T h e sen sitiv ity , sp ecificity , th e p o sitiv e p red ictiv e
v alu e an d th e n eg ativ e p red ictiv e v alu e are d escrib ed in
T ab le 5 .
T h e freq u en cy o f recu rren ce acco rd in g to D u k es stag e w as 2 8 % fo r th e B stag e an d 5 6 % fo r th e C stag e. In D u k es
stag e B , th e C E A lev eI w as elev ~ ted in 3 0 % o f th e p atien ts w h o d ev elo p ed recu rren ce, an d n o rm al in 8 2 % o f p atien ts
w ith o u t recu rren ce. In D u k es stag e C , 1 9 p atien ts d ev elo p ed
recu rren ce, o f w h ich 1 2 (6 3 % ) h ad a C E A lev eI g reater
th an 5 n g /m I. A m o n g th e o th er 1 5 p atien ts w ith o u t relap se,
1 0 (6 7 % ) h ad n o rm al seru m lev eIs. T h ese d ifferen ces w ere
n o t sig n ifican t b y th e C h i sq u are test (p > 0 .0 5 ). in 3 4 ). A ll th e p atien ts w ere fo lIo w ed fo r at least tw o y ears
o r u p to d eath .
S eru m sam p les w ere tak en p reo p erativ ely , w ith in 3 0
d ay s o f su rg ery an d sto red at -2 0 °C . S eru m lev eIs o f C E A
w ere m easu red b y E lisa, u sin g th e S o rin B io m ed ica k it.
N o rm al v alu es are fro m 0 -5 n g /m I. .
W e calcu lated th e sen sitiv ity , sp ecificity an d p o sitiv e
an d n eg ativ e p red ictiv e v alu e fo r C E A as an in d ex o ftu m o r
recu rren ce. S tatistical an aly sis co n sisted o f K ru sk al- W ally s
an aly sis o f v arian ce o r C h i sq u are test. S ig n ifican ce w as
d efin ed as p <0 .0 5 .
R E S U L T S
T h e m ean an d stan d ard m ean erro r o f C E A v alu es in
D u k es stag es A , B an d C w ere 2 : t 1 .9 6 ; 5 .8 : t5 .8 2 ; 2 3 .6 : t
2 3 .5 9 (T ab lel).T h ere w as n o sig n ifican t d ifferen ce w ith
resp ect to sex (p = 0 .9 4 ), ag e b efo re o r after 4 5 y ears
(p = 0 .9 4 ), can cer site (p = 0 .7 7 ), d iam eter o f th e tu m o r (p = 0 .9 6 ), o r h isto lo g ical d ifferen tiatio n (p = 0 .8 7 ).
T h e C E A v alu es w ere d ifferen tiated in alI th ree stag es
b y th e K ru sk al-W ally s an aly sis (p = 0 .0 4 3 ), in w h ich
p atien ts w ith . D u k es stag e' A w ere th e sam e as th o se w ith
stag e B , b u t th o se w ith stag e C w ere d ifferen t fro m b o th A
an d B . A m o n g th e 4 6 p atien ts w ith D u k es stag e B , 9 (3 4 % )
h ad elev ated seru m C E A lev eis an d am o n g th e 3 4 p atien ts w ith stag e C , 1 7 (5 0 % ) h ad elev ated C E A seru m lev eI.
T h e 3 p atien ts w ith D u k es'stag e A h ad n o rm al seru m C E A
lev eIs (T ab le2 ).
T w en ty six p atien ts (3 1 % ) h ad C E A lev eIs g reater th an 5 n g /m l (T ab le 2 ). D isease recu rren ce w as fo u n d in 3 2 p atien ts, 1 3 D u k es B an d 1 9 D u k es C , 2 2 h ad
m etastases, m o st ferq u en tly in th e liv er (5 7 % ), an d 1 0
h ad lo cal recu rren ce. C E A lev eIs w ere elev ated in 7 o f
th e 1 2 p atien ts w h o d ev elo p ed liv er m etastases. B efo re
th e co m p letio n o f 1 y ear o f fo llo w u p , 1 2 p atien ts h ad relap sed . A m o n g th e 3 2 p atien ts w ith recu rren ce o f th e
d isease d u rin g th e fo llo w u p , 1 6 h ad p reo p erativ e elev ated
C E A seru m lev eIs an d 1 6 h ad n o rm al C E A lev eIs. In 9 o f
th e 1 6 p atien ts w ith an elev ated p reo p erativ e C E A , th e recu rren ce ap p eared d u rin g th e first y ear o f fo llo w u p ,
w h ile in th e 1 6 w ith n o rm al seru m C E A lev ei th e d iag n o sis
o f recu rren ce w as d o n e after 1 y ear in 8 1 % o f th e p atien ts (T ab le 3 ). T h is d ifferen c~ w as sig n ifican t b y th e C h i sq u are
test (p = 0 .0 4 ).
R ecu rren ce o f th e d isease w as o b serv ed in sev en ty
fiv e p er cen t o f th e p atien ts w ith p reo p erativ e C E A lev eis
g reater th an 1 0 n g /m l. O n th e o th er h an d , am o n g th e 5 1 p atien ts w ith o u t recu rren ce d u rin g th e fo llo w u p , 4 1 (8 0 % )
~"'::=.::~~l::'::'::':'::';:':3;';:"t.:"t-=;:;:.:t::;";:t:::.:';.::;"':l~:::;?:.::;:;::::t~.:::":;";:"~::;":;";:~~~~";:-;:":;";:;::;;~~":::::::>;:::;:>.:";::;:.•::..=:l:m::r~ .•::;:l~~::»jm::..:;:$ .•::;:.:::"$.m;;~;$.::::.::':';::;;:~::"::":;:;;;:;::;~;::~;;:::~:;:;.::;";.::;:;~;~*';:;:"$.•::..::;~:t..=:~.w ~W 3.:';.=$;$l::~7.m ~v.;:-~"W :oo~~:;~~;::;::.:!~::::.:::-?:~::.:::~::.:-?% ~s,;;;~:~,;~:.:;.% "t:::;.:;:-:::;,;:;.:;~::..m -**m .:::-~~~~~::;W l::;$)l:.:;;-??:t::"::"~*O O ~?m ::::~::t..% ::"::;:;x:..ID ..::;;:-?:re~;:;~~»;.:::.:::'$j:m ~..w~~~ I I S ã o P a u lo M e d ic a i J o u r n a l/R P M 1 1 5 ( 6 ) : 1 5 8 9 -1 5 9 2 , 1 9 9 7 F O R O N E S , N .M .; T A N A K A , M .; F A L C Ã O , J.B . - C E A a s a p ro g n o s tic in d e x in c o o re c ta
1 5 9 1
T a b l e 3
N u m b e r o f p a t i e n t s w i t h C E A
>
o r<
5 n g / m l a n d t h e t i m e o f r e c u r r e n c eT a b l e 5
N u m b e r o f p a t i e n t s w i t h C E A
>
o r<
5 n g / m l a n d w i t h o r w i t h o u t r e c u r r e n c eTim e of R ecurrence < 1 year
>1 year
C EA < 5ng/m l 3 13
C EA >5ng/m l 9
7
R ecurrence
W ithout R ecurrence
C EA < 5ng/m l C EA >. 5ng/m l
16 16
41 10
a t t r i b u t i n g t h e s e d i f f e r e n c e s t o t h e f a c t t h a t r e c t a l c a n c e r i s
m o r e o f t e n i n f i l t r a t i v e a n d a n n u l a r .
T h e s e n s i t i v i t y o f C E A a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s o f t h e
t u m o r a t D u k e s s t a g e s A o r B w a s 1 8 % .a n d 5 0 % a t s t a g e
C , w h i c h w a s a r e s u l t s i m i l a r t o C h u e t a l O ) .T h e m e a n s e r u m
l e v e I s w e r e h i g h e r f o r t u m o r s i n D u k e s s t a g e C t h a n f o r
s t a g e s B o r A . T h e d i f f e r e n c e s i n s e r u m C E A w e r e
s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t . T h e C E A l e v e I d i f f e r e n t i a t e d D u k e s
s t a g e A f r o m C , a n d C f r o m B , b u t n o t A f r o m B .
W e o b s e r v e d , a s i n p r e v i o u s s t u d i e s , t h a t 3 8 .5 % o f
t h e p a t i e n t s r e l a p s e d . T h i s p e r c e n t a g e w a s h i g h e r i n t h e
p a t i e n t s w i t h n o d a l i n v o l v e m e n t ( D u k e s C ) . I n t h i s g r o u p ,
t h e f r e q u e n c y o f r e c u r r e n c e w a s 5 8 % a n d t h e C E A l e v e I
w a s e l e v a t e d i n 6 0 % o f t h e p a t i e n t s . T h e G a s t r o i n t e s t i n a l
T u m o r S t u d y G r o u p ( 8 ) r e p o r t e d t h a t p a t i e n t s w i t h 4o r m o r e
n o d a l i n v o l v e m e n t s a n d C E A l e v e I g r e a t e r t h a n 5 n g / m l h a d
a h i g h e r r i s k o f r e c u r r e n c e a n d d e c r e a s e d s u r v i v a I .
C E A p r e o p e r a t i v e l e v e I s w e r e n o r m a l i n 5 0 % o f t h e
p a t i e n t s w h o d e v e l o p e d r e c u r r e n c e a n d e l e v a t e d i n t h e
o t h e r s , a n d t h e r e f o r e p a t i e n t s w i t h n o r m a l s e r u m C E A
l e v e I c a n d e v e l o p r e c u r r e n c e d u r i n g f o l l o w u p . T h e
s e n s i t i v i t y w a s l o w e r t h a n i n t h e s t u d i e s o f W a n g ( 9 ) a n d
T a t e ( l O ) b u t s i m i l a r t o M c C a l l ( \ I). S e v e n t y f i v e p e r c e n t o f
p i t t i e n t s w i t h C E A l e v e I h i g h e r t h a n 1 0 n g / m l d e v e l o p e d
r e c u r r e n c e , b u t o n t h e o t h e r h a n d , a m o n g t h e 5 0 p a t i e n t s
w i t h o u t r e c u r r e n c e , t h e C E A l e v e I w e r e n o r m a l i n 8 0 % .
T s u s h i y a e t a l ( 4 ) o b s e r v e d t h a t p a t i e n t s w i t h p r e o p e r a t i v e
C E A l e v e I g r e a t e r t h a n 1 0 n g / m l i n D u k e s s t a g e B o r C
h a d d e c r e a s e d s u r v i v a l r a t e s . I n t h e g r o u p o f p a t i e n t s w i t h
e l e v a t e d p r e o p e r a t i v e C E A a n d r e c u r r e n c e , t h i s o c c u r r e d
i n t h e f i r s t y e a r o f f o l l o w u p . C h u ( 7 ) a n d G r o s l i n ( 3 ) a I s o
r e p o r t e d t h a t p a t i e n t s w i t h e I e v a t e d C E A l e v e I h a d
r e c u r r e n c e a f t e r t h e f i r s t 6 m o n t h s . C a r p e l a n ( 1 2 ) f o u n d a
s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n s u r v i v a I i n p a t i e n t s w i t h p r e
-o p e r a t i v e s e r u m C E A a b o v e 5 n g / m I a n d t h o s e w i t h a l o w e r
C E A l e v e I . N o r t h o v e r ( \ 3 ) r e p o r t e d t h a t t h e r i s k o f r e c u r r e n t
d i s e a s e w i t h i n t w o y e a r s o f p r i m a r y s u r g e r y w a s m o r e
t h a n d o u b l e i n t h o s e w h o s e s e r u m C E A w a s r a i s e d
p r e o p e r a t i v e l y .
I n t h i s s t u d y w e c a n c o n c l u d e t h a t p r e o p e r a t i v e C E A
h i g h e r t h a n 1 0 n g / m l w a s a s s o c i a t e d w i t h p o o r e r p r o g n o s i s .
I n t h e s e p a t i e n t s t h e r e c u r r e n c e w o u I d b e m o r e f r e q u e n t l y
i n t h e f i r s t y e a r o f f o l l o w u p . T h e r e s u l t s f r o m t h i s s e r i e s
a r e c o n s i s t e n t w i t h s e v e r a l p u b l i s h e d w o r k s . A l t h o u g h t h e
i n f o r m a t i o n p r o v i d e d b y t h e t u m o r s t a g e i s s t i l l t h e m o s t
v a l u a b l e p r o g n o s t i c v a r i a b l e t o d a y , t h e p r e o p e r a t i v e
e l e v a t e d C E A l e v e I p r o v i d e s a d d i t i o n a l i n f o r m a t i o n o n t h e
p r o s p e c t s f o r s u r v i v a l , s u g g e s t i n g a m o r e a g g r e s s i v e t u m o r
a n d p r o b a b I y i d e n t i f y i n g a s u b g r o u p o f p a t i e n t s f o r a d j u v a n t
t h e r a p y .
T a b l e 4
S e n s i t i v i t y ( S ) , s p e c i f i c i t y ( E ) , p o s i t i v e p r e d i c t i v e v a l u e ( P P V ) a n d n e g a t i v e p r e d i c t i v e v a l u e ( N P V )
s= N º of patients w ith recurrence and preoperative C EA > 5 N º of patients w ith recurrence
E= N º of patients w ithout recurrence and preoperative C EA <5 N º patients w ithout recurrence
PPV= N ºof patients w ith elevated C EA and recurrence N º of patients w ith elevated C EA
N PV= N º of patients w ith norm al C EA and w ithout recurrence patients w ith norm al C EA
s=
.1.Q=50010
32
E= .4 1
=80,4°10
51
VPP=.1.Q =61
,5°10
26
VPN =
~=72°10
57
FO R O N ES, N .M .; TAN AKA, M .; FALC ÃO , J .B. - C EA as a prognostic index in colorectal
cancer
1 5 9 2
R E S U M O
Introdução: O antígeno carcinoem brionário, C E A é o m arcador tum oral m ais usado em pacientes com câncer colorretal, principalm ente no acom panham ento clinico após ressecção cirúrgica do tum or. N íveis .séricos elevados de. C E A no pré-operatório são frequentem ente associados, em alguns estudos, a pior prognóstico. O bjetivo: C om parar os níveis séricos de C E A no pré-operatório e a frequência da recorrência no acom panham ento clinico. M aterial e M étodos: O itenta e três pacientes com câncer colorretal estadiados em D ukes A , B , e C foram avaliados retrospectivam ente. O s pacientesforam acom panhados, por no m ínim o dois anos ou até o óbito. O C E A sé rico foi determ inado por E lisa (S orine B iom édicas, valor norm al 0-5 ng/m l). R esultados: A recorrência foi observada em 32 pacientes (38.5% ), sendo 13 pacientes D ukes B e 19 D ukes C . S etenta e cinco por cento dos pacientes com C E A m aior que 1O ng/m l apresentaram recorrência e oitenta por cento dos pacientes sem recorrência tinham níveis sé ricos de C E A dentro do valor de norm alidade. N os pacientes .com C E A elevado no pré-operatório e que desenvolveram recorrência, esta ocorreu no prim eiro ano de acom panham ento em 56% dos pacientes. D ezesseis pacientes foram a óbito durante o acom panham ento, 11 destes tinham C E A sérico aum entado no pré-operatório. C onclusão: E m bora, o estadiam ento clinico seja a variável m ais usada na avaliação do prognóstico, os valores de C E A no pré-operatório podem fornecer algum as inform ações adicionais sobre o prognóstico do doente.
REFERENCES
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