Métodos contraceptivos e epilepsia: considerações sobre a fisiopatogenia.

MÉTODOS CONTRACEPTIVOS E EPILEPSIA

C O N S I D E R A Ç Õ E S S O B R E A F I S I O P A T O G E N I A

JOSÉ GERALDO SPECIALI* ARTHUR OSCAR SCHELP **

A influência dos hormônios exógenos administrados com finalidade

contra-ceptiva sobre as síndromes epilépticas é controvertida, não existindo ainda

critérios consistentes para sua utilização em pacientes epilépticos

»

'

.

. Não

há relato na literatura sobre modificações no quadro da epilepsia, relacionadas

com a aplicação do Dispositivo Intra-Uterino (DIU).

O papel dos hormônios ovarianos na determinação da epilepsia catamenial

está bem determinado

. Cerca de 10 a 30% das mulheres epilépticas têm

crises exacerbadas no período menstrual

^

*

. Essa porcentagem aumenta com

o tempo de seguimento. Laidlaw

, acompanhando mulheres epilépticas por 25

anos, observou exacerbações no período catamenial em 72% das pacientes. Os

tipos clínicos das crises epilépticas que ocorrem durante o período menstrual

são os mesmos que ocorrem fora desse período, como já demonstraram Schelp

e Speciali

. Aquele período facilita, em certos ciclos menstruais, o

apareci-mento de manifestações epilépticas que são peculiares a cada paciente.

M A T E R I A L , M É T O D O S E R E S U L T A D O S

R e l a t a r e m o s a i n f l u ê n c i a s o b r e a s c r i s e s e p i l é p t i c a s d o u s o d e c o n t r a c e p t i v o s ( h o r m o n a i s e D I U ) , a m 6 p a c i e n t e s s e g u i d a s n o a m b u l a t ó r i o d e n e u r o l o g i a d o H o s p i t a l d a s C l i n i c a s d e R i b e i r ã o P r e t o .

N o s s a c a s u í s t i c a foi s e l e c i o n a d a e n t r e 36 p a c i e n t e s e p i l é p t i c a s c o m c r i s e s e x a c e r b a -d a s n o p e r í o -d o m e n s t r u a l , q u e f o r a m a c o m p a n h a -d a s m e n s a l m e n t e p o r u m p e r í o -d o m é -d i o d e 6 m e s e s . A s p a c i e n t e s t i n h a m d i a g n ó s t i c o d e e p i l e p s i a c a t a m e n i a l n ã o c o n t r o l a d a

( i s t o é, a p r e s e n t a n d o p e l o m e n o s u m a c r i s e a o m ê s , r e s t r i t a s o u e x a c e r b a d a s n o p e r í o d o p r é - m e n s t r u a l e i n i c i o d o f l u x o m e n s t r u a l ) .

Q u a t r o m u l h e r e s f a z i a m u s o d e a n o v u l a t ó r i o s h o r m o n a i s . U m a d e s t a s p a c i e n t e s , c o m e p i l e p s i a parcial c o m s i n t o m a t o l o g i a c o m p l e x a , r e l a t o u p i o r a d a s m a n i f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s d e s d e o i n i c i o d o u s o d e N e o v l a r R. A s o u t r a s t r ê s n ã o r e l a t a r a m m o d i f i

c a ç õ e s n a s í n d r o m e e p i l é p t i c a a p ó s i n í c i o d o u s o d e a n o v u l a t ó r i o s . E m u m a d e l a s houvt n e c e s s i d a d e d e s u b s t i t u i r o a n o v u l a t ó r i o p o r o u t r o c o m d o s a g e n s h o r m o n a i s m a i s e l e v a -d a s ( N o r -d e t t e R — E v a n o r R ) -d e v i -d o à o c o r r ê n c i a -d e s a n g r a m e n t o i n t e r m e n s t r u a l , o q u e l e v o u a u m r e c r u d e s c i m e n t o d a s m a n i f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s . U m a p a c i e n t e u t i l i z o u p r o g e s t á g e n o ( M i c r o n o r R ) , c o m f i n a l i d a d e a n t i e p i l é p t i c a , s e m a p r e s e n t a r , n o e n t a n t o , m o d i f i c a ç õ e s n a i n t e n s i d a d e o u n ú m e r o d a s m a n i f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s . E m u m a p a c i e n t e q u e f a z i a u s o d o D I U , n ã o h o u v e m o d i f i c a ç õ e s n a s c a r a c t e r í s t i c a s d a e p i l e p s i a , m a s a s c r i s e s p a s s a r a m a s u r g i r d u r a n t e o f l u x o m e n s t r u a l , a o i n v é s d e o c o r r e r e m n a f a s e p r é - m e n s t r u a l , c o m o v i n h a a c o n t e c e n d o a n t e s d a c o l o c a ç ã o d o D I U .

C O M E N T Á R I O S

Já em 1909, Gordon

afirmava não haver dúvidas sobre os efeitos diretos

das secreções ovarianas sobre a córtex motora. L a i d l a w e m 1956,

demons-trou diminuição no número de crises epilépticas na fase médio lútea do ciclo

menstrual. As propriedades anticonvulsivantes da progesterona têm sido

de-monstradas em animais de experimentação e em ensaios clínicos isolados, no

homem. Por outro lado, está comprovada a ação convulsiógena dos

estróge-nos

O recrudescimento das manifestações epilépticas no

pe-ríodo pré-menstrual, pode ser explicado pela perda dos níveis plasmáticos da

progesterona

u pela ação direta dos estrógenos sobre a córtex

cere-bral

. No período imediatamente anterior à menstruação, há relativo

predo-mínio da ação estrogênica. Bãckstrõm \ dosando os níveis plasmáticos de

estrógeno e progesterona, encontrou relação positiva entre o número de crises

epilépticas e a razão estrógeno/progesterona, bem como com os picos de

estró-geno circulantes.

Estudos eletrencefalográficos (EEG) seqüenciais durante ciclos menstruais,

evidenciam aumento na incidência de descargas paroxísticas generalizadas

du-rante os dias do fluxo menstrual, em relação aos outros dias do ciclo

.

Ros-ciszwiuska (comunicação pessoal a Newmark e P e n r y

) observou aumento do

número de descargas paroxísticas também na época da ovulação. Portanto,

observa-se aumento na incidência de crises epilépticas e dos paroxismos EEG

durante as fases em que a relação estrógeno/progesterona está elevada —

ovulação e período pré-menstrual. Para os hormônios atuarem em nível

cere-bral há necessidade de ultrapassarem a barreira hemo-liquórica (BHL).

Tra-balhos experimentais de Marcus e c o l s .

indicam que a passagem dos

hormô-nios pela BHL depende de algumas variáveis: dose de hormônio administrado;

estado da BHL; ligação do hormônio às proteínas plasmáticas. Pardridge

de ratos machos

. Uma vez atravessada a BHL, os hormônios têm de atuar

em nível celular. Timinas e c o l .

admitem a presença de receptores

especí-ficos de estrógenos em nível encefálico. Uma das hipóteses de trabalho destes

autores, foi a de que os receptores hormonais específicos podem ser mais

abundantes ou mais sensíveis durante o período crítico do desenvolvimento

cerebral. A ausência do hormônio durante o período de maturação, leva os

receptores a um contínuo estado de hipersensibilidade ou abundância. Uma

exposição subseqüente ao hormônio, poderia superativar esses receptores

sen-síveis e induzir crises convulsivas. O mecanismo de ação da progesterona, que

não tem receptores específicos demonstrados, pode ser através da inibição da

ligação estrógeno-receptor. Os estrógenos no encéfalo alteram o "turnover"

da dopamina e da norepinefrina, influindo nos processos de neurotransmissão

e podendo estar assim relacionados com a atividade convulsivante deste

hor-mônio

. Estudos sobre o efeito dos estrógenos sobre os sistemas

GABAérgi-cos ainda não foram estudados. A relação entre esses sistemas e a epilepsia

já é bem definido

. Os efeitos dos estrógenos e progesterona em nível

ence-fálico dependem do estado da BHL, da sensibilidade dos receptores proteicos

e, talvez, dos níveis de neurotransmissores. Tais achados experimentais

extra-polados para o homem, explicariam a relativa inconstância das pioras das

manifestações epilépticas durante sucessivos ciclos menstruais. Para alguns

autores como Zimmerman

, Groff

, Hall e Livingston

, os contraceptivos

hormonais combinados ou à base de progesterona podem reduzir ou mesmo

controlar as crises em pacientes com epilepsia catamenial. Outros autores

,

no entanto, não encontraram um controle mais efetivo da epilepsia catamenial,

com o uso de anovulatórios orais combinados. A influência dos contraceptivos

hormonais sobre a epilepsia não catamenial parece melhor definida. Na maioria

das pacientes não provoca qualquer modificação significativa. Algumas, no

entanto, podem melhorar enquanto que outras pioram

»

.

Nossas observações foram feitas em pacientes com características

peculia-res: as síndromes epilépticas, nestas pacientes, parecem guardar estrita relação

com as flutuações hormonais do ciclo menstrual. Os contraceptivos hormonais

combinados pioraram a síndrome epiléptica em duas das quatro pacientes de

nosso estudo. Outra paciente que não apresentou modificação do quadro

epi-léptico, fez uso de anovulatório à base de progesterona. Em um dos poucos

relatos na literatura

de paciente a qual fez uso de norethindrone indicou, ao

contrário da nossa observação, controle das manifestações epilépticas. Estes

achados, tão contraditórios, talvez possam ser explicados pelo desconhecimento

da atuação dos produtos de degradação dos hormônios exógenos na BHL, nos

receptores cerebrais específicos e mesmo das modificações dos níveis hormonais

endógenos induzidas pelos anovulatórios

.

Na literatura encontramos referências apenas ao aparecimento de crises

quando da inserção do D I U

, mas não há relato sobre modificações do quadro

epiléptico em pacientes portadoras de DIU. Em uma paciente de nossa

casuís-tica ocorreu modificação, com deslocamento da incidência de crises epilépcasuís-ticas

do período pré-menstrual para o período menstrual propriamente dito. Faundes

R E S U M O

Os autores apresentam seis casos ilustrativos de pacientes em uso de

métodos contraceptivos hormonais e DIU (dispositivo intrauterino). É feita

também uma revisão crítica dos aspectos fisiopatogênicos. Os autores

con-cluem que: 1 — Parece não haver dúvidas sobre a influência dos hormônios

ovarianos na epilepsia. 2 — Não há previsibilidade quanto às conseqüências

do uso de contraceptivos (hormonais e DIU) em pacientes com epilepsia

cata-menial. 3 — Há necessidade ainda de estudos complementares que elucidem

melhor os fatores de risco na utilização de métodos contraceptivos pelas

pa-cientes epilépticas.

alongamento da fase proliferativa, sem haver modificação na duração total do

ciclo. Estas mudanças levam a uma assincronia entre os eventos

endome-triais e a produção ovariana de esteróides, com níveis plasmáticos de

proges-terona e 17 beta-estradiol, ao tempo da menstruação, significativamente mais

elevados entre as portadoras de DIU. As modificações hormonais em pacientes

com DIU servem para justificar nosso achado. Lembramos ainda que não

determinamos os níveis plasmáticos das drogas antiepilépticas versus

anovula-tórios, o que pode alterar o comportamento da epilepsia *.

S U M M A R Y

Co n t r a c e p t iv e m e t h o d s a n d e p ile p s y .

The authors present six cases of patients with catamenial epilepsy, that

use contraceptive methods (hormonal and intrauterin device). A critical report

of the physiopathogenic aspects of hormones and epilepsy is also made. The

authors conclude that: 1 — It seems there is no doubt about the influence

of sexual hormones in epilepsy. 2 — There is no previsibility about the

conse-quence of the use of contraceptives (hormonal and IUD) in patients with

catamenial epilepsy. 3 — Further studies are still necessary to demonstrate

the risk factors of contraceptive methods in epileptic patients.

R E F E R Ê N C I A S

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