Comparação dos efeitos analgésicos pós-operatórios de naproxeno sódico e naproxeno sódico-fosfato de codeína em artroscopia de menisco.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Comparac

¸ão

dos

efeitos

analgésicos

pós-operatórios

de

naproxeno

sódico

e

naproxeno

sódico-fosfato

de

codeína

em

artroscopia

de

menisco

夽

Cagla

Bali

∗

_,

_Pinar

_Ergenoglu,

_Ozlem

_Ozmete,

_Sule

_Akin,

_Nesrin

_Bozdogan

_Ozyilkan,

Oya

Yalcin

Cok

e

Anis

Aribogan

BaskentUniversitySchoolofMedicine,DepartamentodeAnestesiologiaeReanimac¸ão,Adana,Turquia

Recebidoem4dejulhode2014;aceitoem7deagostode2014 DisponívelnaInternetem29dejaneirode2016

PALAVRAS-CHAVE Artroscopia; Analgesia pós-operatória; Naproxenosódico; Fosfatodecodeína

Resumo

Justificativaeobjetivos: Osanti-inflamatóriosnãoesteroides(AINEs)sãofrequentemente

usa-dosparacontrolaradorapósartroscopia.Aadic¸ãodeumopiáceooraleficaz(codeína)aosAINEs

podesermaisefetivaediminuiroconsumodeopiáceoparenteralnopós-operatório.Oobjetivo

desteestudofoicompararaeficáciaeosefeitoscolateraisdenaproxenosódicoeumanova

preparac¸ão,naproxenosódico-fosfatodecodeína,quandoadministradospreventivamentepara

meniscectomiaartroscópica.

Métodos: Foramrandomicamentedivididosemdoisgrupos61pacientesparareceber

napro-xenosódicoporviaoral(GrupoN)ounaproxenosódico-fosfatodecodeína(GrupoNC)antesda

cirurgia.Acirurgiafoifeitasobanestesiageral.Meperidinaintravenosafoiiniciadapormeio

deanalgesiacontroladapelopaciente(ACP)paratodosospacientes.Odesfechoprimáriofoi

oescore dedornaprimeira horade pós-operatório,avaliada comaescalavisual snalógica

(EVA).Asedac¸ãofoiavaliadacomaescaladesedac¸ãodeRamsey.AprimeirademandadeACP,

oconsumodemeperidinanopós-operatório,osefeitoscolateraiseosdadoshemodinâmicos

tambémforamregistrados.

Resultados: Osgrupos foramdemograficamente comparáveis.As medianasdos escores EVA

tantoemrepousoquantoemmovimentoforamsignificativamentemenoresnoGrupoNC

com-paradocomoGrupoN;excetoparamovimentonaavaliac¸ãode18horas(p<0,05).Amediana

dotempoatéaprimeirademandadeACPfoimenornoGrupoNemcomparac¸ãocomoGrupo

NC(p<0,001).OconsumodemeperidinafoimaiornoGrupoNemcomparac¸ãocomoGrupoNC

(p<0,001).Nãohouvediferenc¸aentreosgruposemrelac¸ãoaosefeitoscolaterais(p>0,05).

夽 _Este_estudo_foi_conduzido_na_Baskent_University_School_of_Medicine,_Departamento_de_{Anestesiologia}_e_Reanimac_¸ão,_Adana,_Turquia. ∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:caglaetike@hotmail.com(C.Bali). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.01.005

(2)

Conclusões:A combinac¸ãode naproxeno sódico-fosfato decodeína forneceu analgesiamais

efetivaquenaproxenosódico,semaumentarosefeitoscolaterais.

direitosreservados.

KEYWORDS Arthroscopy; Postoperative analgesia; Naproxensodium; Codeinephosphate

Comparisonofthepostoperativeanalgesiceffectsofnaproxensodiumandnaproxen sodium-codeinephosphateforarthroscopicmeniscussurgery

Abstract

Backgroundandobjectives: Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)arefrequentlyused

tocontrolarthroscopicpain.Additionoforaleffectiveopioid‘‘codeine’’toNSAIDsmaybemore

effectiveanddecreaseparenteralopioidconsumptioninthepostoperativeperiod.Theaimof

thisstudywastocomparetheefficacyandsideeffectsofnaproxensodiumandanew

prepa-rationnaproxensodium-codeinephosphatewhenadministeredpreemptivelyforarthroscopic

meniscectomy.

Methods:Sixty-onepatientswererandomizedintotwogroupstoreceiveeitheroralnaproxen

sodium(GroupN)ornaproxensodium-codeinephosphate(GroupNC)beforesurgery.Thesurgery

was carriedoutundergeneralanesthesia.Intravenousmeperidinewas initiatedby

patient--controlledanalgesia(PCA)forallpatients.Theprimaryoutcomemeasurewaspainscoreat

thefirstpostoperativehourassessedbytheVisualAnalogueScale(VAS).Sedationassessedby

RamseySedationScale,firstdemandtimeofPCA,postoperativemeperidineconsumption,side

effectsandhemodynamicdatawerealsorecorded.

Results:Thegroupsweredemographicallycomparable.MedianVASscoresbothatrestandon

movement were significantlylower inGroup NC compared withGroup N, except18th _hour

onmovement(p<0.05).ThemediantimetothefirstdemandofPCAwasshorterinGroupN

comparedwithGroupNC(p<0.001).MeperidineconsumptionwashigherinGroupNcompared

withGroupNC(p<0.001).Therewasnodifferencebetweengroupswithrespecttosideeffects

(p>0.05).

Conclusions:Thecombinationofnaproxensodium-codeinephosphateprovidedmoreeffective

analgesiathannaproxensodiumanddidnotincreasesideeffects.

reserved.

Introduc

¸ão

Aartroscopiadejoelhoéumaintervenc¸ãocirúrgicacomum. Há evidências de que o tratamento efetivo da dor no pós-operatóriofacilitaoprocessodealtaemelhoraa capa-cidadefuncionaldesses pacientes.1,2 _Os_{anti-inflamatórios}

não esteroides (AINEs) são usados com frequência para controlar ador artroscópica1,2 _e _foram_{administrados}

iso-ladamente ouem combinac¸ões com anestésicos locais ou opioides nesses procedimentos.2,3 _Esse _grupo _de

medi-camentos mostrou reduzir a dor e a inflamac¸ão devido à artroscopia, bem como às efusões inflamatórias, por inibic¸ãodasíntesedeprostaglandina.4_A_administrac_¸ão

pré--operatóriadeAINEpodesermaiseficazparareduzirador nopós-operatórioaoinibiraproduc¸ãodeprostanoidesantes dodesenvolvimentodalesãotecidual.1

Embora a eficácia de naproxeno sódico oral como umamedicac¸ão preemptiva tenha sido demonstrada para a artroscopia de joelho,5 _até _onde _sabemos _a _eficácia

preemptivadenaproxenosódico-fosfatodecodeína admi-nistradopor via oral aindanão foiinvestigada. Acodeína éumpró-fármacocomeficácia analgésicabemconhecida,

frequentemente usada notratamento dador. É metaboli-zadaparasuaformaativa,amorfina,pelofígado.6

Esteestudo temcomo objetivocomparar aeficácia de umadosepreemptivaúnicadenaproxenosódicooralversus

umanovacombinac¸ãooraldenaproxenosódico-fosfatode codeínanadorpós-operatóriaempacientesadultos subme-tidosàmeniscectomiaartroscópica.

Material

e

métodos

(3)

Durante o exame pré-operatório, os pacientes foram informados sobre os parâmetros do estudo, incluindo os métodosdetratamentodadorqueseriamusadosduranteo estudo,osmedicamentosenvolvidosepossíveisefeitos cola-terais.Aassinaturadotermo deconsentimentoinformado foiobtidadetodosospacientes.

Oesquemaderandomizaçãoautomaticamentecriadopor umcomputador foimantido em envelopeslacrados. Esses envelopes foram preparados por um anestesiologista que nãoparticipou doestudo. Antes da cirurgia,os pacientes foramaleatoriamentealocadosem Grupo NouGrupo NC, deacordocomoesquemaderandomização.Umenfermeiro, cegadoparaaalocaçãodosgrupos,administrouos medica-mentosporviaoralaambososgrupos60minutosantesda cirurgia.OspacientesdoGrupoN(n=30)receberam compri-midosde550mgdenaproxenosódico(ApranaxFort®_,_Abdi

Ibrahim Ilac, Istambul/Turquia) e os do Grupo NC (n=31) receberam 550mg+30mgde naproxeno sódico-fosfato de codeína(ApranaxPlus®_,_Abdi_Ibrahim_Ila,_{Istambul/Turquia)}

(fig.1).

Apósatransferênciaparaasaladecirurgia,ospacientes forammonitoradosporoximetriadepulso, eletrocardiogra-fiaepressãoarterialnãoinvasiva.Ainduc¸ãoemanutenc¸ão daanestesia foramfeitas por umanestesiologista cegado paraoestudo.Propofol(2mg.kg−1₎_e_fentanil_(0,5

␮g.kg−1)

foramadministradosporviaintravenosa(IV)paraainduc¸ão

e rocurônio (0,6mg.kg−1 _IV₎ _foi _usado _como _bloqueador

neuromuscular. Após a intubac¸ão endotraqueal, a aneste-sia foi mantida comisoflurano (1-1,5%)e uma mistura de

óxidonitrosoe oxigênio (50%+50%). No fim daoperac¸ão, o bloqueio neuromuscular foi revertido com neostigmina (0,05mg.kg−1₎ _e _atropina _(0,015_mg.kg−1_). _Os _pacientes

foram então extubados e transferidos para a sala de recuperac¸ão.

Nasaladerecuperac¸ão,meperidineintravenosafoi ini-ciadaporanalgesiacontroladapelopaciente(ACP;bolusde 10mg,bloqueiode20minutos,seminfusão basale limite dequatrohoras)paratodosospacientes.

Osdadosforamregistradosporumtécnicodeanestesia, cegoparaosmedicamentosdoestudo.Nopós-operatório,os níveisdedoremrepousoeemmovimentoforamavaliados comaescalavisualanalógica(EVA:0=semdore 10=pior dorpossível)eregistradosaos15e30minutoseem1,2,4, 6,12e18horasdepós-operatório.

Osescoresdesedaçãoforamavaliadoscomaescalade sedaçãode Ramsay (1:ansiosoe agitado;2: cooperativo, orientadoecalmo;3:sonolento,responsivoaordens;4: dor-mindo,masresponsivoaoestímuloglabelar;5:dormindo, responde lentamente ao estímulo glabelar e 6: paciente nãorespondeaestímulosdolorosos)eregistradosnos mes-mostemposdemensuração.

Os dados hemodinâmicos (pressão arterial sistólica, diastólica e média e frequência cardíaca) e saturac¸ão periférica de oxigênio foram registrados antes da anes-tesia e aos 5, 10, 15, 30, 45 e 60minutos após a induc¸ãodaanestesia;anteseapósaincisãocirúrgica;aos 15 e 30minutos e em 1, 2, 4, 6, 12 e 18horas de pós--operatório.

Inscrição Avaliados para elegibilidade

(n = 62)

Perderam o acompanhamento (n = 0) Descontinuaram o Naproxeno sódico (n = 0)

Perderam o acompanhamento (n = 0) Descontinuaram o Naproxeno sódico-fosfato de codeína (n = 0)

Randomizados (n = 61)

Alocação

Acompanhamento

Análise Analisados (n = 30)

♦Excluídos da análise (n = 0)

Analisados (n = 31)

♦Excluídos da análise (n = 0) Excluídos (n = 1)

♦Não atender os critérios de inclusão (n = 1);

♦Recusa em participar (n = 0)

♦Outras razões (n = 0)

Alocados no grupo NC (n = 31)

♦Receberam Naproxeno sódico-fosfato de codeína (n = 31)

♦Não receberam Naproxeno sódico-fosfato de codeína (n = 0) Alocados no grupo N (n = 30)

♦Receberam Naproxeno sódico (n = 30)

♦Não receberam Naproxeno sódico (n = 0)

(4)

O tempo até a primeira demanda de ACP, o consumo totaldemeperidinaeosefeitoscolaterais,comosedação, depressãorespiratória,constipação,retençãourinária, náu-sea, vômito, queixas gástricas e sangramento da área cirúrgica,foramregistrados.

Análise

estatística

O desfechoprimário do estudo foi o escore EVA parador naprimeirahoradepós-operatório. Aanálisedopoderdo estudo foi baseada em um estudo conduzido por Código et al.5 _O _programa _Win-Epi _versão _2.0 _foi _usado _para

ocálculodotamanhodaamostra;60pacientescom30 paci-entesem cadagrupoforamconsideradosapropriadospara umtamanhodaamostracomintervalodeconfianc¸ade95% epoderde80%.

O programaSPSS 17.0(SPSS Inc.,Chicago,IL, EUA)foi usado para a análise estatística dos dados. As variáveis categóricas foram expressas em números e percentuais, enquanto que asvariáveis numéricas foramexpressas em médiaedesvio-padrão(ecomomedianaemínimo-máximo, quandonecessário).Acomparaçãoentreosgruposdas variá-veisnuméricas foi feitacom oteste tdeStudentquando os pressupostos foram confirmados e o teste U de Mann--Whitney quando os pressupostos não foram confirmados. Paraos parâmetroscomdistribuição normal,a análisede medidasrepetidase o testetpareado foramusadospara comparar as variáveis dependentes, enquanto o teste de Wilcoxon ou ostestes deFriedman foram usados para as variáveisindependentes.Valores-p inferioresa0,05 foram consideradossignificativosparatodasascomparações.

Resultados

Foramconvidadosaparticipar62pacientes.Durantea tria-gem,umpacienteatendeuaoscritériosdeexclusão;então, 61pacientesforamincluídosnoestudo(fig.1).As caracterís-ticasdemográficasdosgruposeramcomparáveis,incluindo idade, peso, altura, gênero, estado físico ASA (Socie-dade Americana de Anestesiologistas) e tempo cirúrgico (tabela1).

Tabela1 Característicasdemográficas

GrupoN GrupoNC

Média±DP

(n=30)

Média±DP

(n=31)

Idade(anos) 39,70±13,21 42,03±13,66

Peso(kg) 77,26±12,84 78,35±12,95

Altura(cm) 171,13±10,77 169,41±10,03

Sexo(fem/masc) 15/15 16/15

ASA(I-II) 17/13 15/16

Durac¸ãoda

cirurgia(min)

33,43±7,19 30,61±6,08

Grupo N, naproxeno sódico; Grupo NC, naproxeno sódico--fosfatodecodeína.Osdadosmostramonúmerodecasosou média±desviopadrão;ASA,SociedadeAmericanade Anestesi-ologistas.

Tabela2 EscoresEVAdedoremrepouso

Temposno GrupoN GrupoNC p

Pós-operatório Mediana

(min-max)

Mediana (min-max)

15min 3(0-4) 1(0-3) 0,0001

30min 3(0-4) 1(0-3) 0,0001

1h 3(0-4) 2(1-3) 0,0001

2h 3(0-4) 2(0-3) 0,001

4h 2(1-4) 2(0-3) 0,0001

6h 2(0-4) 1(0-6) 0,0001

12h 2(0-3) 1(0-3) 0,0001

18h 2(0-3) 1(0-2) 0,0001

EVA,escalavisualanalógica;GrupoN,naproxenosódico;Grupo NC,naproxenosódico-fosfatodecodeína.

Nãohouvediferenças significativasentreosgrupos em relação aos valores de saturação periférica de oxigênio, pressãoarterialsistólicaediastólicaefrequênciacardíaca. Nenhumdospacientesapresentouhipotensão,hipertensão, bradicardiaoutaquicardia.

AmedianadosescoresEVAemrepousofoi significativa-mente menor no Grupo NC em comparac¸ão com o Grupo N em todos os tempos mensurados no pós-operatório (de 15minutos a 18horas) (tabela 2). A mediana dos escores EVAemmovimentotambémfoisignificativamentemenorno GrupoNCquenoGrupoN,excetonaavaliac¸ãoem18horas depós-operatório(tabela3).

A mediana do tempo até a primeira demanda de ACP foi de 29minutos no Grupo N (10-240minutos) versus

135minutosnoGrupoNC(20-600minutos);esseintervalode tempofoisignificativamentemenornoGrupoN(p<0,001). O consumo de meperidina intravenosa durante o pós--operatóriode18horasfoide20mgnoGrupoNC(10-50mg)

versus95mgnoGrupoN(10-160mg)(p<0,001).

Ambososgruposapresentaramescoresdesedação seme-lhantes; a incidência de náusea e vômito não diferiu significativamenteentreosgrupos(p>0,05). Sangramento dosítiocirúrgico,queixasgástricas,depressãorespiratória, constipação eretençãourinária nãoforamobservadosem ambososgrupos.

Tabela3 EscoresEVAdedoremmovimento

Temposno GrupoN GrupoNC p

Pós-operatório Mediana

(min---max)

Mediana (min---max)

15min 3(0-5) 1(0-3) 0,0001

30min 3(0-5) 2(0-4) 0,0001

1h 3(0-5) 2(0-4) 0,001

2h 3(1-4) 2(0-4) 0,001

4h 2(1-5) 2(0-3) 0,0001

6h 3(0-6) 1(0-6) 0,0001

12h 2(0---4) 1(0---3) 0,0001

18h 2(0---3) 1(0---3) >0,05

(5)

Discussão

Nesteestudoavaliamosaeficáciapreemptivadenaproxeno sódicoedaassociaçãonaproxenosódico-fosfatodecodeína em pacientes submetidos à meniscectomia artroscópica. A administração preemptiva de naproxeno sódico-fosfato de codeína reduziu significativamente o consumo de opi-oidenopós-operatórioeforneceuanalgesiamaiseficazem comparaçãocomapenasnaproxenosódico.

OsAINEssãocomumenteadministradosem procedimen-tosartroscópicos.Recuperac¸ãomaisrápidaeretornomais rápido dos movimentose dafunc¸ão dos quadríceps, bem como retorno mais rápido ao trabalho, foram relatados quando AINEs foram administrados em artroscopias.4,7 _Os

AINEs podem suprimir a resposta inflamatória aguda ao bloquear a síntese de prostaglandinas através dainibic¸ão da enzima ciclooxigenase.8 _Os _AINEs _podem _reduzir _a

nocicepc¸ãoperiféricaaoreduzirarespostainflamatóriaao traumatismo cirúrgico8 _e _também _podem _modular _a

res-postacentral a estímulos dolorosos ao inibira síntese de prostaglandina na medula espinal.9 _A _eficácia _analgésica

dos AINEs para dor no pós-operatório foi investigada em váriosestudosefoiconsideradacomotãoaltaquantoaquela dosopioides.10---13

A analgesiapreemptivaéumatécnica quepermiteum controlemaiseficazdadorpós-operatória.Elaproduzuma analgesiaeficaz atravésdeumaredução na sensibilização periféricaantesdaocorrênciadosestímulosnocivose por interrompersuatransmissãoperioperatóriasparaamedula espinhal. Prevenir a sensibilização central reduz a dor e necessidade de analgésicos, mesmo após osefeitos anal-gésicos dos agentes de preferência terem usado off.14

Estudos têmdemonstrado que aadministrac¸ãopreventiva de naproxeno sódico proporciona melhor controle da dor pós-operatória, uma reduc¸ão no uso de analgésicos, ou ambos.5,15---17

Embora a administração preemptiva de naproxeno de sódio tenha sidoestudada, não há outrosestudossobre a eficáciadacombinaçãopreemptivadenaproxeno-codeína, umavez que essa preparação é umnovo agente no mer-cado. A codeína, um pró-fármaco com a bem conhecida eficáciaanalgésica,éfrequentementeusadanotratamento dadoremcombinaçãocomparacetamol.18_Por_essa_razão,

comparamos naproxeno sódico e a associac¸ão naproxeno sódico-fosfatodecodeínaempacientessubmetidosa menis-cectomiaartroscópica.Emnossoestudo,aspontuac¸õesEVA foramsignificativamentemenoresnoGrupoNCcomparado comoGrupoNeoconsumodemeperidinafoi significativa-mentemaiornogrupoN.

A eficácia analgésica de naproxeno-codeína pode ser devida à prevenção da sensibilização em vias centrais e periféricas antes da lesão tecidual. A eficácia maior de naproxeno-codeína em relação ao naproxeno sódico pode serdevidoàeficáciaanalgésicabemconhecidadacodeína. Adose eficazdefosfatodecodeínaé30-60mg,comdoses maiselevadasosefeitoscolateraisassociadosaosopioides se tornam visíveis, como constipação, náusea e depres-são respiratória.18 _Uma _revisão _anterior _que _inclui _dados

de14 estudosclínicosrelatou quea combinac¸ão de para-cetamol(600-1000mg)e codeína(30-60mg)proporcionou analgesiaeficazemcercade50%dospacientescomdorde moderadaagravenopós-operatórioequeessacombinac¸ão

prolongouadurac¸ão daanalgesia em comparac¸ão comos pacientesque receberamapenasparacetamol.19 _Em _outra

revisão, que incluiu 35 estudos clínicos que compararam codeína(60-90mg)eplaceboparaotratamentodadorno pós-operatório, 60mg do agente único codeína proporci-onaram melhor analgesia do que o placebo. No entanto, essaanalgesianãofoisuficiente quandoacomparac¸ãofoi feita entre o uso de codeína isolada e em combinac¸ão com paracetamol e AINEs.20 _De _forma _semelhante,_nosso

estudo mostrou que no período pós-operatório a analge-sia foi maiseficaz e o consumo de meperidina foi menor comacombinac¸ãodenaproxenosódico-fosfatodecodeína. Em estudosanteriores, a codeína e outros medicamentos foramadministradoscomopílulasdiferentesaospacientes, enquanto em nosso estudo usamos comprimidos individu-ais que incluíam tanto naproxeno sódicoquanto codeína. Issopodeserumavantagemparaospacientesporque faci-litao uso.Emambas asmetanálises,osefeitos colaterais associadosaosopioides,comosonolência, forammais fre-quentes nos grupos que receberam codeína, embora não tenhaapresentadosignificânciaestatística.19,20_Forbes_et_al.

compararamnaproxenosódico,sulfatodecodeína, napro-xeno sódico e sulfato de codeína para dor após cirurgia oral.21_Nesse_estudo,_a_dose_de_codeína_foi_de₆₀_mg_nos

gru-posquereceberamcodeína,oquefoiduasvezesadosede nossoestudo.Assim,osautoresrelatarammaisefeitos cola-teraiscomcodeína.Emboranossoestudonãotenhapoder paramostrarqualquerdiferençaentreosgruposemrelação aosefeitoscolaterais,podemosfazerumaestimativadeque osefeitos colaterais como sedação, sonolência, náusea e vômito foramsemelhantes entre os grupos. Isso podeser interpretadocomoadosagemdecodeínanessapreparação comercialmentedisponívelfoi consideradatolerável pelos pacientesdesteestudo.

A codeína é metabolizada no fígado para sua forma ativa, morfina, pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6).22,23_A_CYP2D6_é_altamente_{polimórfica.}_Esses

poli-morfismoscriamdiferentesfenótiposparaometabolismode codeína,desdemetabolismo ultrarrápidoatémetabolismo deficiente. O metabolismo ultrarrápido pode causar altos níveisdemorfinaetoxicidade.22 _Eventos_adversos_sérios_e

óbitosforamrelatadosemcriançascomapneiaobstrutivado sono(13casosemumnúmeroestimadode>22milhõesde tonsilectomiaspediátricas),quereceberamcodeínadepois de uma tonsilectomia e/ou adenoidectomia. Como essas criançasjátêmproblemasrespiratóriossubjacentese algu-masdelassãometabolizadorasultrarrápidas,aFDA(órgão americanoreguladordealimentosemedicamentos)adverte sobreousodecodeínaemtodasascriançasapós tonsilec-tomiae/ouadenoidectomia.22,23_Porém,_não_há_advertência

sobreousodecodeínaemadultos.

Embora os efeitos benéficos dos AINEs tenham sido demonstrados,existemalgumaspreocupac¸õessobreos efei-tosnegativos,comolesãodamucosagastrointestinal,dano tubularrenaledisfunc¸ãoplaquetária.24,25_Em_nosso_estudo,

nãohouvetaisproblemasrelacionadosaousodeAINE.

Conclusão

(6)

comparadoaonaproxenosódicoporviaoral,etemas vanta-gensdefáciladministrac¸ãoeausênciadeefeitoscolaterais graves com essa dose. Sugerimos que naproxeno sódico--fosfatodecodeínapodeserumaopc¸ãovaliosaparaouso clínicoemartroscopias.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

EsteestudorecebeuapoiodeBaskentUniversity Research Fund(Projectnumber:KA12/268).

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