Perfil de pacientes com anormalidades geniturinárias atendidos em serviço de genética clínica no sistema único de saúde.

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www.rpped.com.br

REVISTA

PAULISTA

DE

PEDIATRIA

ARTIGO

ORIGINAL

Perfil

de

pacientes

com

anormalidades

geniturinárias

atendidos

em

servic

¸o

de

genética

clínica

no

sistema

único

de

saúde

Ilanna

Fragoso

Peixoto

Gazzaneo

a

_,

_Camila

_Maia

_Costa

_de

_Queiroz

a

_,

Larissa

Clara

Vieira

Goes

a

_,

_Victor

_José

_Correia

_Lessa

a

_,

Reinaldo

Luna

de

Omena

Filho

b

_,

_Diogo

_Lucas

_Lima

_do

_Nascimento

b

_,

Reginaldo

José

Petroli

a

_,

_Susane

_Vasconcelos

_Zanotti

a

_e

_Isabella

_Lopes

_Monlleó

a,∗

a_Universidade_Federal_de_Alagoas_(Ufal),_Maceió,_AL,_Brasil

b_Universidade_Estadual_de_Ciências_da_Saúde_de_Alagoas_(Uncisal),_Maceió,_AL,_Brasil

Recebidoem27defevereirode2015;aceitoem11dejunhode2015 DisponívelnaInternetem9deoutubrode2015

PALAVRAS-CHAVE

Genitália; Diferenciac¸ão sexual/genética; Etiologia

Resumo

Objetivo: Descrever o perfil de pacientes com anormalidades geniturinárias atendidos em servic¸odegenéticadehospitalterciário.

Métodos: Estudotransversal de 1.068 prontuários de pacientesatendidos entre abril/2008 e agosto/2014.Foram selecionados115 casos sugestivos deanomalias geniturinárias, inde-pendentemente da idade. Usaram-seprotocolo clínico padronizado, cariótipo,hormôniose ultrassonografiageniturináriaparaavaliaçãobásica.Laparoscopia,biopsiagonadaleestudos moleculares foram feitos em casos específicos. Pacientes com malformações genituriná-rias foramclassificados como defeitos geniturinários(DGU), os demais,como distúrbios da diferenciação do sexo (DDS). Usaram-se qui-quadrado, Fisher e Kruskal-Wallis para análise estatísticaecomparaçãoentreosgrupos.

Resultados: Preencheramoscritérios de inclusão 80 sujeitos, 91%comDDS e9% com DGU isolados/sindrômicos. Aidade foimenornogrupoDGU(p<0,02),masesses gruposnão dife-riramquanto agenitáliaexterna,internaecariótipo.Verificou-secariótipo46,XYem 55%e aberraçõescromossômicasem17,5%doscasos.Ambiguidadegenitalocorreuem45%, predo-minouempacientes46,XX(p<0,006).Distúrbiosdadiferenciaçãogonadalrepresentaram25%e hiperplasiaadrenalcongênita;17,5%daamostra.Consanguinidadeocorreuem16%,recorrência em12%,ausênciaderegistrocivilem20%einterrupçãodoseguimentoem31%doscasos.

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.rppede.2015.06.024

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](I.L.Monlleó).

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Conclusões: Predominaram pacientescomDDS. Ambiguidade genital e diferenciac¸ãosexual anômalaforammaisfrequentesentrerecém-nascidosepré-púberes.Hiperplasiaadrenal con-gênitafoianosologiamaisprevalente.PacientesmaisjovenspertenciamaogrupoDGU.Menor frequênciaderegistrocivileabandonoocorreramempacientescomgenitáliaambíguaou mal-formada.Essascaracterísticascorroboramaliteraturaeevidenciamoimpactobiopsicossocial dasanormalidadesgeniturinárias.

KEYWORDS

Genitalia; Sexual

differentiation/ genetics; Etiology

Profileofpatientswithgenitourinaryanomaliestreatedinaclinicalgeneticsservice

intheBrazilianunifiedhealthsystem

Abstract

Objective: Todescribetheprofileofpatients withgenitourinaryabnormalitiestreatedata tertiaryhospitalgeneticsservice.

Methods: Cross-sectional study of 1,068 medical records of patients treated between April/2008andAugust/2014.Atotalof115casessuggestiveofgenitourinaryanomalieswere selected,regardlessofage.Astandardizedclinicalprotocolwasused,aswellaskaryotype, hor-monelevelsandgenitourinaryultrasoundforbasicevaluation.Laparoscopy,gonadalbiopsyand molecularstudieswereperformedinspecificcases.Patientswithgenitourinarymalformations wereclassifiedasgenitourinaryanomalies(GUA),whereastheothers,assexdifferentiation disorders(SDD).Chi-square,FisherandKruskal-Wallistests wereusedforstatisticalanalysis andcomparisonbetweengroups.

Results: 80subjectsmettheinclusioncriteria,91%withSDDand9%withisolated/syndromic GUA.TheagewasyoungerintheGUAgroup(p<0.02),butthesegroupsdidnotdifferregarding externalandinternalgenitalia,aswellaskaryotype.Karyotype46,XYwasverifiedin55%and chromosomalaberrationsin17.5%ofcases.Ambiguousgenitaliaoccurredin45%,predominantly in46,XXpatients(p<0.006).Gonadaldifferentiationdisordersaccountedfor25%andcongenital adrenalhyperplasia,for17.5%ofthesample.Consanguinityoccurredin16%,recurrencein12%, lackofbirthcertificatein20%andinterruptedfollow-upin31%ofcases.

Conclusions: PatientswithSDDpredominated.Ambiguousgenitaliaandabnormalsexual diffe-rentiationweremorefrequentamonginfantsandprepubertalindividuals.Congenitaladrenal hyperplasiawasthemostprevalentnosology.YoungerpatientsweremorecommonintheGUA group.Abandonmentandlowerfrequencyofbirthcertificateoccurredinpatientswith ambi-guousormalformedgenitalia.Thesecharacteristicscorroboratetheliteratureandshowthe biopsychosocialimpactofgenitourinaryanomalies.

Introduc

¸ão

Anormalidadesgeniturinárias (AGU)representam35 a45% dosdefeitoscongênitosecompreendemumconjuntoamplo deanomaliasestruturaisdostratosurinárioereprodutivo, cujaocorrênciaconjuntarefletesuaorigemembriológicae controlegenéticocomum.1-3_O_espectro_clínico_se_estende

desdeanomaliasminor,comohipospadiaglandar,até qua-drosgravescomoextrofiadebexiga.Aapresentac¸ãoclínica podeser isolada ouassociada a outros defeitos anatômi-cosecomporquadrossindrômicos.Aetiologiacompreende causas genéticas decorrentes de anormalidades cromos-sômicas, monogênicas ou multifatoriais, e não genéticas, relacionadasàexposic¸ãoateratógenos.Háaindaascausas desconhecidas.1,4

Os distúrbios da diferenciac¸ão do sexo (DDS) consti-tuemumgrupoespecialdeAGUemqueodesenvolvimento

do sexo genético, gonadal ou anatômico é atípico ou incongruente. As manifestac¸ões clínicas abrangem desde ambiguidadegenitalclássica, manifestadaao nascimento, até infertilidade em adultos.4,6-11 _A _{heterogeneidade}

clí-nica e o uso de diferentescritérios de inclusão, métodos de coleta, codificac¸ão e registro das AGU são responsá-veis porvariac¸ões amplasde prevalência.Excluindo-seas anormalidadesminor,comoashipospadiasisoladascom pre-valênciade 1:250nascidosvivos, algunsdistúrbiospodem sertãorarosquanto1:100.000,comoocorrenaextrofiade cloaca.12,13_No_grupo_DDS,_admite-se_prevalência_global_de

1-2:10.000nascimentos,2,4,9,11_o_que_posiciona_essas_condic_¸ões

nogrupodaschamadasdoenc¸asraras,focorecentede polí-ticasdeatenc¸ãoàsaúdeemgenéticanoSistemaÚnicode Saúde(SUS).14

(3)

endocrinológicas, genéticas, sociais, psicológicas e éticas subjacentes.4,6-10 _Todos_esses _aspectos_fazem_das _AGU_um

importantedesafioepidemiológicoeclínico.Assim,na pers-pectiva de subsidiar propostas de melhoria da atenc¸ão à saúdenessaárea,oobjetivodesteestudoédescrevero per-filclínicodospacientescomAGUatendidosem servic¸ode genéticaclínicaemhospitalterciárionoSUS.

Método

Estudo descritivo e transversal baseado na análise de 1.068prontuáriosdigitaisdepacientesatendidosnoServiço de Genética Clínica do Hospital Universitário Profes-sor Alberto Antunes da Universidade Federal de Alagoas (SGC/HUPAA/UFAL) entreabrilde 2008e agosto de2014. Esse Serviço, único no estado, atende a toda demanda do SUS. Os casos são referenciados via Coordenação de RegulaçãodaAssistência,comvolumemédiodeoitocasos novosporsemana. Pacientesaté18 anos queapresentam defeitosdamorfogênesecomousemassociaçãocomatraso neuropsicomotor/deficiênciaintelectualconstituemogrupo predominante.

Foram mapeados 115 casoselegíveis a partirda busca dos seguintes descritores, independentemente da idade na primeira consulta: ambiguidade genital; micropênis; hipospádia(qualquer grau);fusão labialposterior; gineco-mastia;criptorquidia;clitoromegalia;amenorreiaprimária; hipodesenvolvimento sexual secundário;disgenesias gona-dais.Casoscomdescric¸ãoincompletadamorfologiagenital externa,ausênciadecariótipoe diagnósticoconclusivode condic¸õesforadoespectrodasAGU,comohérniasinguinais esíndromedeNoonan,foramexcluídos.Aamostrafinalfoi de80 sujeitos.

Os dados foram obtidos com o uso de protocolo pró-prio do ambulatório de AGU, que consiste de anamnese dirigidaàqueixaatual,antecedentesgestacionais,fatores derisco genéticos e ambientais e examefísico geral com ênfase nas manifestac¸ões genitais. Esse protocolofoi ins-tituído em 2009 e aplicado prospectivamente a 70 (87%) casos.Osdemais 10 (13%)pacientes, atendidosem2008, tiveramseusdadosobtidosapartirdoprontuáriodigitaldo servic¸o.

Micropênis foi definido como tamanho peniano abaixo de 2,5 desvios-padrão para a idade; criptorquidia, como localizac¸ãoextraescrotaldotestículo;eambiguidade geni-talfoiclassificadadeacordocomcritériosdePrader:5_P1

---Genitáliaindistinguível dafeminina,excetopeloaumento dofalo; P2 --- Aumentomaiordo falo, fusão labioescrotal posterioresemseiourogenital;P3---falodeaspecto peni-ano,fusãolabioescrotalquasetotaleaberturaperinealdo seiourogenital; P4--- Faloaumentado, fusão labioescrotal totaleaberturadoseiourogenitalpenoescrotal;P5---Falo deaspectopeniano,fusãolabioescrotaltotal,aberturado seiourogenitalnocorpodofalooubalânica.15

Aavaliac¸ãocomplementarbásicacompreendeucariótipo desangueperiféricocombandeamentoGTGeresoluc¸ãode 400-450bandas.Foramanalisadas,nomínimo,40metáfases porpaciente,feitasnoLaboratóriodeCitogenéticaHumana daUniversidadeEstadualdeCiênciasdaSaúdedeAlagoas (Uncisal);exames hormonaisdirigidos, ultrassonografiado

tratogeniturinário(TGU)e,quandonecessário,laparoscopia ebiópsiagonadal.

Estudo dos seguintes genes foi feito em parceria com o Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinac¸ão e Diferenciac¸ãodoSexo(GIEDDS)eCentro deBiologia Mole-cular e Engenharia Genética (CBMEG) da Universidade EstadualdeCampinas(Unicamp):androgenreceptor (AR),

nuclearreceptorsubfamily5,groupA,member1(NR5A1);

steroid-5-alpha-reductase, alpha polypeptide 2 (SRD5A2);

sex determining region Y(SRY); cytochromeP450,family

21,subfamilyA,polypeptide2(CYP21A2)ehydroxysteroid

(17-beta)dehydrogenase3(HSD17B3).

Casos de malformações geniturinárias foram classifica-doscomodefeitosgeniturinários(DGU)eosdemais,como distúrbios da diferenciação do sexo (DDS). As variáveis independentes e suas respectivas categorias de análise compreenderamascaracterísticas demográficas e clínicas eascaracterísticasgenéticas.As características demográ-ficaseclínicascoletadasforam:morfologiagenitalexterna (ambígua,aparênciafeminina,aparênciamasculinaou mal-formada),achadosdoTGU(derivadosdeMüller,derivados deWolff,anomaliasrenais),idade(<1;1-9;10-19;>19anos), sexo de criação (atribuição familiar de sexo social mas-culino, feminino ou não definido, independentemente do registrocivil),registrocivil(masculino,feminino,não regis-trado), interrupção doseguimento/motivo dainterrupção (mudançadedomicílio,óbito,abandonodoseguimento).Já ascaracterísticas genéticas avaliadas foram: consanguini-dade,recorrênciaeidadematerna≥35 anos(simounão), cariótipo (46,XY; 46,XX; Outros), presença de mutação patogênica/polimorfismonosgenesestudados(simounão). Os dados foram tabulados e analisados por meio dos programas Microsoft Excel e Epi-InfoTM _versão _3.5.2. _Foi

feita análise descritiva com distribuic¸ão de frequências, medidas de tendência central e dispersão. Teste exato de Fisher e qui-quadrado foram usados para análise de variáveis categóricas e Kruskal-Wallis para igualdade demédias.Adotou-seníveldesignificânciade5%(p<0,05). Estapesquisa teveaprovac¸ãoética em 10/09/2013 (CAAE 17197113.8.0000.5013;parecer390.134).

Resultados

Entre80sujeitoscomAGUquecompuseramaamostra,73 (91%)foramdefinidoscomdiagnósticodeDDSeosdemais como DGU isolado ousindrômico. Atabela 1 apresentaa distribuic¸ãodascaracterísticasgeraisdossujeitosdeacordo comessesgrupos.

Aidadenaconsultainicialvarioudezeroa38 anos,com 55 (69%) abaixo de seis. A média de idade foi de quatro mesesnogrupoDGUe6,8anosnogrupoDDS(p<0,02).Nesse último,observou-segradientededistribuic¸ãodamédiade idadeemrelac¸ãoàmorfologiagenital,de2,9±6,4 anosno grupo com ambiguidade genital,6,5±10,2 anos no grupo comgenitáliadeaparênciamasculinae 15,5±9,1 anos no grupocomgenitáliadeaparênciafeminina(p<0,01).

(4)

Tabela1 Distribuic¸ãodascaracterísticasdemográficas,clínicasecitogenéticasdossujeitosemrelac¸ãoaogrupodedistúrbio

Características DGU DDS p-valor

Idadeemanos;n(%) 0,02a

0 6(85,5) 32(43,8)

1---9 1(14,5) 16(22)

10---19 --- 18(24,6)

>19 --- 7(9,6)

Média±DP 0,14(±0,37) 6,8(±9,58)

Morfologiagenitalexterna,n(%) 0,50b

Ambígua --- 36(49,3)

Masculina 3(43) 20(27,3)

Feminina --- 17(23,4)

Malformada 4(57)

---AchadosdoTGUinterno,n(%) 0,51b

DerivadosdeMüller 2(28,5) 35(48)

DerivadosdeWolf 3(43) 35(48)

Anomaliasrenais 2(28,5) 4(5,4)

Cariótipo,n(%) 0,64b

46,XY 4(57) 40(54,7)

46,XX 2(28,5) 20(27,3)

Outros 1(14,5) 13(18)

Ausênciaderegistrocivil 3(43) 13(17,8) 0,13b

Motivosdeabandono 0,56

Óbito 2(50) 3(66,7)

Mudanc¸adedomicílio --- 4(19)

Abandonodoacompanhamento 2(50) 14(14,3)

DGU,defeitogeniturinário;DDS,distúrbiodadiferenciac¸ãodosexo;TGU,tratogenitourinário;Abandono,abandonodeseguimento.

a_{Kruskal-Wallis.} b _Teste_exato_de_Fisher.

Wolffestavampresentesem38(51%)sujeitos,seisdosquais apresentavamanomaliasrenaisassociadas.

Cariótipo46,XYfoidemonstradoem44 (55%)pacientes; 46,XXem 22 (27,5%);e anormalidadescromossômicasem 14 (17,5%).Nãohouvediferenc¸asestatisticamente signifi-cativasentre osgrupos DDSe DGU quanto à presenc¸ade anormalidadescitogenéticas.

A tabela 2 apresenta a distribuição das manifestações genitaisexternaseinternasemrelaçãoaocariótipo.A ambi-guidadegenitalfoimaisfrequentenogrupo46,XX(p<0,006). SeispacientescomderivadosdeMüllertinhamcromossomo Ydemonstrávelportécnicacitogenéticaoumolecular.

As categorias clínicas estão apresentadas na tabela 3. Todasasanormalidadescromossômicasencontradastiveram correlac¸ãopatogênicacomosrespectivosfenótipos.Quanto aos genes estudados, até o presente foram identificadas mutac¸ões/polimorfismosem15 (18,8%)casos.

Vinte e dois (27,5%) pacientes permanecem sob investigação diagnóstica,apenas umdesses comcariótipo 46,XX.Dentreosdemais,14têmperfilhormonalsugestivo dedefeitodesíntese ouação dos andrógenos esete per-manecemcomo idiopáticosounãoesclarecidos.Nenhuma mutação patogênica foi encontrada até o momento nos genesestudadosnessesindivíduos.

Como grupo, os distúrbios da diferenciac¸ão gonadal foramosmaisfrequentes,corresponderama20 (25%)casos. Entreessesfoiencontradoomaiornúmerodeanormalidades citogenéticase umadasmenoresfrequências de ambigui-dadegenital.

Ahiperplasiaadrenal congênita foio diagnóstico noso-lógico mais prevalente na amostra (17,5%). Nesse, assim como nogrupo dos defeitos de síntese e ac¸ão de andró-genos,foramencontradasasfrequênciasmaiselevadasde ambiguidadegenital.

Onze (16%) famílias apresentavam consanguinidade e nove (12%),recorrênciadodistúrbio,todaspertencentesao grupoDDS.Idadematerna≥35 anosocorreuemoito (10%) casos,apenasumdessesnogrupoDGU.

Dezesseis(20%)criançasnãotinhamregistrocivile ape-nasumanãotinhasexodecriaçãodefinido,semdiferenças estatísticasentreosgruposDDSeDGU(p<0,13)(tabela1). Todavia, a ausência de registro foi maior nos casos com ambiguidadeoumalformaçãogenitalexterna(p<0,02).

Houve interrupc¸ão do seguimento ambulatorial em 25 (31%) casos,principalmentepor abandonodo acompanha-mento.EsseresultadonãodiferiuentreosgruposDGUeDDS (tabela1)etampoucoquantoaodomicílionacapitalouno interior(p<0,20).Poroutrolado,essafoisignificativamente menor nogrupodepacientescom ambiguidadegenitalou genitáliamalformada(p<0,01).

Discussão

(5)

Tabela2 Distribuic¸ãodossujeitossegundocaracterísticasgenitaisexternaseinternasemrelac¸ãoaocariótipo

Características 46,XY

n(%)

46,XX n(%)

Outrosn(%) p-valor Qui-quadrado

Morfologiagenitalexterna

Ambígua 19(43,2) 15(68,1) 2(14,2)

Prader1 1(2,3) 1(4,5)

---Prader2 1(2,3) 2(9,1) 1(7,1)

Prader3 5(11,3) 11(50) 1(7,1)

Prader4 12(27,3) ---

---Prader5 --- 1(4,5)

---Masculina(micropênis,hipospadiae/oucriptorquidia) 22(50) --- 1(7,1)

Feminina(normal,infantilouhipoplásica) 2(4,5) 5(22,8) 10(71,6)

Malformada 1(2,3) 2(9,1) 1(7,1)

Total 44(55) 22(27,5) 14(17,5) 0,006

Achadosdotratogeniturináriointerno <0,001

DerivadosdeMüller 3(7,5) 22(100) 12(92,3)

DerivadosdeWolf 37(92,5) --- 1(7,7)

hospital evidenciou alguns entraves como desinformação, dificuldadedeacessoaexames,descontinuidadeno acom-panhamentoedesarticulaçãoentreosserviços.16_A_intenc_¸ão

demodificaressarealidadedeterminou,em 2008,oinício

do ambulatório integrado de genética e psicanálise no SGC/HUPAA/UFAL.17 _Os_resultados _aqui _discutidos _provém

do atendimento sistematizado de pacientes feito nesse ambulatório.

Tabela3 Distribuic¸ãodascategoriasclínicasdeacordocommorfologiagenitalexterna,sexodecriac¸ãoemétodosdiagnósticos empregados

Categoriasclínicas(n) Genitália externa

Sexode criac¸ão

Métodosdiagnósticos B.gonadal(n)

Citogenéticaclássica Seq.genes

SíndromedeTurner(9) AF F 45,X,45,X/46,X,r(X) ---

---DGPXXeXY(4) AF F 46,XX,46,XY NR5A1,SRY

---Outrasdisgenesiasgonadais(6) P2---P4,AM F,M,ND 46,XY,45,X,a_45,X/46,XY,

45,X/47,XY+21

NR5A1,SRY (3)

DDSovário-testicular(1) P3 F 46,XX --- (1)

Deficiênciade5␣redutaseII(2) AF,P4 F,M 46,XY AR,SRD5A2 (1)

DeficiênciadeHSD17B3(1) P3 F 46,XY AR,SRD5A2,

HSD17B3

(1)

Eminvestigac¸ão(14) AM,P2---P4 M,F 46,XY AR,NR5A1,

SRD5A2

(2)

Hiperplasiaadrenalcongênita(14) P1---P5,AM F,M 46,XX,46,XY CYP21A2

---Hipogonadismohipogonadotrófico(12) AM,AF M,F 46,XX,46,XY

---Idiopáticosounãoesclarecidos(8) P1---P4,AM M,F 46,XY,46,XX AR,NR5A1,

SRD5A2, HSD17B3

---Defeitosgeniturinários(7) AM,MF M,F 46,XX,46,XY,47,XX+18,

---Outros:2 AM,AF M,F 46,XY,46,XY,

der(22)t(X;22) (p11.4;p13)mat

SRY (2)

P1,genitáliaambíguagrauIdePrader;P2,genitáliaambíguagrauIIdePrader;P3,genitáliaambíguagrauIIIdePrader;P4,genitália ambíguagrauIVdePrader;P5,genitáliaambíguagrau VdePrader;AM,genitáliadeaparênciamasculina±micropênis,hipospadia glandarecriptorquidia;AF,genitáliadeaparênciafemininanormal,infantilouhipoplásica;MF:genitáliamalformada;F,sexodecriação feminino;M,sexodecriaçãomasculino;ND,sexodecriaçãonãodefinido;AR,androgenreceptor;NR5A1,nuclearreceptorsubfamily

5,groupA,member1;SRD5A2,steroid-5-alpha-reductase,alphapolypeptide2;SRY,sexdeterminingregionY;CYP21A2,cytochrome

P450,family21,subfamilyA,polypeptide2;HSD17B3,hydroxysteroid(17-beta)dehydrogenase3.

(6)

Nessaamostra,observou-sepredomíniodosDDSsobreos DGUisoladosesindrômicos.EmboraosDGUisoladossutis, comoashipospádiasglandares,sejammuitofrequentesna populac¸ão,13 _esse_resultado_não_surpreende,_uma_vez _que

a prática comum é não encaminhar esses pacientes para investigaçãoetiológica.Poroutrolado,opequenonúmero de casos com DGU sindrômico pode refletir a raridade e cursoclínicogravedessascondições,geralmenteassociadas aóbito.Todavia,umavezreconhecidos,essescasos costu-mamser encaminhados paraavaliação em idadeprecoce, conformeobservadonestacoorte.

OgrupoDDSmostrou-seheterogêneoquantoàidadede encaminhamentoeàsmanifestaçõesclínicas.O gradiente dedistribuiçãoobservadorevelouque,emrecém-nascidos e pré-púberes, predominaram os casos de ambiguidade genital ou com sinais sugestivos de diferenciação sexual anômala(micropênis,criptorquidiabilateral,microrquidia, hipospádia, hipertrofia clitoriana, fusão labial posterior, massaspalpáveisemsaliêncialabioescrotalouregião ingui-nal). Em adolescentes e adultos, as manifestações mais prevalentes foramatraso puberal,desenvolvimento pube-ral atípico e infertilidade. Esses resultados corroboram a literatura.4,6-8,11

Adespeito disso, chamouatençãoaamplavariaçãode idadenogrupocomambiguidadegenital,queincluiu ado-lescenteseumadulto,e aausênciadetratamento prévio emseispacientesdessegrupo.Esseresultadopoderefletir osubdiagnósticoe osub-registrodeAGU,alémde dificul-dadesdeacessoedesarticulaçãodosserviçosdesaúdeno estado.17,18

Osdemaisaspectosclínicosestudados---morfologia geni-talexternae internae presenc¸aounãodeanormalidades citogenéticas --- tiveram comportamento semelhante nos grupos DGU e DDS. Em concordância com a literatura, a análise dessas características revelou que, embora tenha ocorrido predomínio de sujeitos com genitália ambígua, derivadosdeWolffecariótipo46,XY,nenhumdesses parâ-metrosisoladamentepodeserconsideradoparaadefinic¸ão dodiagnósticoedotratamento.4,6-8,10,11,19-21

O grupo com ambiguidade genital é particularmente ilustrativodessasituac¸ão. Note-seque emindivíduos com genitália Prader 1-3 foram detectados todos os tipos de cariótipo, enquanto no grupo Prader 4 todos tinham par sexualXYenogrupoPrader5oparsexualeraXX.Alémdisso, cromossomoYfoiencontradoempacientescomgenitáliade aparênciafemininanormal e em pacientescom derivados deMüller, oquecorroboraanecessidadedeusodevários recursosnaabordagemdiagnósticadasAGU.4,6-8,10,11,19-21

O estabelecimento do diagnóstico nosológico é reco-nhecidamente um desafio, especialmente no grupo com cariótipo 46,XY, devido à extensa sobreposic¸ão clínica e laboratorial.Mesmo com o advento de técnicas de biolo-giamolecular paraabordagem devários genes envolvidos nadiferenciac¸ãodosexo,afrequênciadecasossem diag-nóstico varia de 33% a 80%.4,22-24 _No _presente _estudo, _a

frequênciadecasos46,XYsemdiagnósticonosológico esta-belecidoconcordacomosdadosdaliteratura.Aguarda-sea conclusãodosequenciamentodosgenesselecionadospara reavaliaresseresultado.

Os grupos de DDG e hipogonadismo hipogonadotrófico têmnocariótipoenoperfilhormonalimportantesrecursos

para a definic¸ão do diagnóstico. Entre os DDG, o carió-tipo permite esclarecer síndrome de Turnere disgenesias gonadais mistas. Além disso, a biópsia gonadal, indicada deacordocomcritériosestritosdecusto/benefício,é elu-cidativa em casos de DDS ovariotesticular e em algumas disgenesias gonadais.Já apresenc¸adeanomaliasrenaise outrosdefeitoscongênitosempacientescomhipogonadismo hipogonadotróficodeveremeteràpossibilidadedesíndrome deKallmann.6,11_Todas_essa_{características}_foram_observadas

nesteestudo.

Deacordocomoesperado,entretodososgrupos diagnós-ticos,amenorfrequênciadediscordânciaentremorfologia genital,cariótipoesexodecriac¸ãofoiobservadaem paci-entescomhipogonadismohipogonadotróficoesíndromede Turner, ao passo que as maiores discordâncias ocorreram nosdefeitosdasínteseouac¸ãodosandrógenosena hiper-plasia adrenal congênita.4,10,25 _Essa _última,_que _corrobora

a literatura, figurou como o diagnóstico nosológico mais frequente.26,27

Aelevadafrequênciadeconsanguinidadee recorrência dodistúrbio nogrupo DDSestáde acordocoma reconhe-cidacontribuic¸ãodascondic¸õesautossômicasrecessivasna etiologiadesses distúrbios.24,26,28 _Destaca-se_que _o _Estado

deAlagoasapresentafrequênciaselevadasde consanguini-dade, o quefavorece o aparecimentode distúrbiosraros, conformeseobservaemalgunscasosdessaamostra.Aidade materna≥35anoséumfatorqueelevaoriscode aneuploi-diascromossômicas.28_Essa_correlac_¸ão_pode_ser_inferida_em

doisentreoitocasosdapresenteamostra.

A complexidade biológica da diferenciação do sexo na espécie humana se sobrepõe a desafiadoras questões psicológicas, sociais e éticas envolvidas no manejo des-ses pacientes. Assim, para o planejamento terapêutico devem-se levar em consideração, além do diagnóstico etiológico,osexodecriação,ascondiçõesanatômicaspara correçãodamorfologiagenitalexterna,apossibilidadede puberdadeespontâneaefertilidade.4,6-8,10,11_A_definic_¸ão_do

sexo decriação e o registro civilda criançasão aspectos particularmente importantes e devem ser analisados de modoabrangente.Nopresenteestudo,umafamília aguar-douoesclarecimentododiagnósticoparadefinirosexode criação e registro civil e iniciou o acompanhamento com 65diasdevida,semnomeação.

A definição do sexo de criação por uma família ins-creve asinsígnias de umdesejo. Desejoque implicará as representações imaginárias que se fazem do sexo anatô-micodacriançaedolugarque ocupana família.29 _Assim,

o modo como cada sujeito irá apreender o corpo próprio eaconstruçãodapsicossexualidadeseguemadefiniçãodo sexodecriação, enãoosexoanátomo-biológico.29 _A_esse

respeito,oestudodeumdoscasosdaamostra,30

fundamen-tadonateoriapsicanalítica,evidenciouqueaatribuiçãodo nome própriosituaa criança,porforçadisso, em umdos sexos.

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saúde,oqualpossibilitaoacessoaexameseprocedimentos. Neste estudo, aproximadamente 1/5 das crianças chegou aoatendimentosemregistrocivil,amaioriaconstituídade casosdeambiguidadegenitalougenitáliamalformada.Esse resultadosugerequeofatormaissignificativonadecisãode registrara criançaéamorfologiagenitalexternaeindica anecessidadederevisaroscritériosdeacesso aoSUSnos casosemqueacondiçãoclínicainterferenoregistrocivil.

Afrequênciadeinterrupc¸ãodeseguimentofoibastante elevadanesteestudo,comdestaqueparaoscasosdeóbitoe abandono.Osóbitosocorreramempacientescom diagnós-ticodehiperplasiaadrenalcongênita,relacionadosacrises adrenais,eemrecém-nascidoscommúltiplasmalformac¸ões do grupo DGU, desfechos concordantes com a literatura considerando a gravidade dos quadros.26-28 _Os _casos _de

abandono incluem pacientes que não retornaram e cujos telefonese endereçosmudaram.Umaspectointeressante é observarque a distância entreo domicílio da famíliae o serviço no qual ocorreu o acompanhamento não inter-feriunoabandonodoacompanhamento.Poroutro lado,à semelhançadoqueocorrecomo registrocivil,a morfolo-giagenitalexternafoifatordeterminante.Asmenorestaxas deabandonoforamobservadasempacientescom ambigui-dadeoumalformaçãogenital.Essesresultadosevidenciamo impactopsicossocialdaanatomiagenitalexternaeindicam anecessidadedemaiorinvestimentonaacolhidaàsfamílias enosesforçosparamanteroacompanhamentodepacientes comanormalidadesmenosgraves,emfacedasimplicações daausênciadetratamentonapuberdadeeidadeadulta.

O conjunto dos resultados permitiu conhecer o perfil dospacientescomAGUatendidosnoSGC/HUPAA/UFAL.As informaçõesreunidasfornecemsubsídiosparaaprimoraros protocolos clínicosna perspectiva defacilitar e agilizar a conduçãodos casose atomada decondutasbaseadas em evidênciaenasnecessidadesdesaúdeespecíficasdos sujei-tos.Duas importanteslimitações doestudo sãoo elevado número de casos cujo seguimento foi interrompido e de casosaindasemdiagnóstico,oque,nessegrupo,depende fortementedoestudodegenesaindanãodisponívelnoSUS. Adespeitodisso,umaspectodegranderelevânciafoio esta-belecimentodeparceriascominstituiçõesdepesquisapara acessoatestesdiagnósticos.Localmente,odesafioquese apresentaéaefetivaincorporaçãodeoutrasespecialidades nessa proposta, na perspectiva da abordagem multidisci-plinarafinadacomasdiretrizes eosprincípios daPolítica NacionaldeAtençãoIntegralàsPessoascomDoençasRaras.

Financiamento

Fundac¸ão de Amparo à Pesquisa do Estado de Alagoas (Fapeal). Convênio Ministério da Saúde/CNPq/ Sesau--AL/Fapeal.Processo: 60030 000714/2013. Conselho Naci-onal de Desenvolvimento Científico e Tecnológico ---Programa Interinstitucional de Bolsas de Iniciac¸ão Cien-tífica (CNPq/Pibic) e Edital Universal (CNPq), Processo: 484491/2013-0.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

Aos pacientes e parentes sem os quais este estudo não seriapossível. ÀDra. Rosemary Barbosa Marinhopela dis-ponibilidade para fazer as ultrassonografias; Dr. Ricardo Luis Simões Houly e Dras. MariaEduarda Baía Correia de Oliveira e Rafaella Lima Borges de Mendonça, do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Profes-sor Alberto Antunes da Universidade Federal de Alagoas; Dr.GilGuerra-Júniore Dra. Andrea Trevas Maciel-Guerra, do Grupo Interdisciplinar de Estudo da Determinação e Diferenciação do Sexo da Universidade Estadual de Cam-pinas; Dra. Maricilda Palandide Mello, do Laboratóriode Genética Molecular Humana do Centro de Biologia Mole-cular e Engenharia Genética da UniversidadeEstadual de Campinas.

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