B L A S T O M I C O S E D O S I S T E M A N E R V O S O
H O R Á C I O M . C A N E L A S * F R A N C I S C O P I N T O L I M A * * J . M . T . B I T T E N C O U R T * R O B E R T O P . A R A U J O * A B R Ã O A N G I I I N A J I * * *
0 c o m p r o m e t i m e n t o do sistema nervoso por b l a s t o m i c e t o s é eventuali-dade relativamente rara. Entretanto, merecem ser a s s i n a l a d o s os aspectos c l í n i c o s e laboratoriais e m que se baseia o seu d i a g n ó s t i c o , para que erros sejam evitados, e para que se recorra a tempo às terapêuticas a d e q u a d a s . Dentre as afecções com que tais m i c o s e s m a i s se c o n f u n d e m ressalta a me-n i me-n g o e me-n c e f a l i t e tuberculosa, dada a p o s s i b i l i d a d e de se associarem às mico-ses nervosas processos p u l m o n a r e s da m e s m a e t i o l o g i a , e t a m b é m p e l o ca-ráter do liqüido cefalorraqueano, e s p e c i a l m e n t e na torulose. Outrossim, são c o m u n s os diagnósticos de tumor e n c e f á l i c o ou m e d u l a r n o s casos de mico-ses que a s s u m e m a f o r m a g r a n u l o m a t o s a ou quando b l o q u e i a m as vias de deflúvio do liquor ventricular. N o s casos p o u c o e s c l a r e c i d o s de m e n i n g o -encefalite s u b a g u d a ou crônica, ou de tumor e n c é f a l o - m e d u l a r , n ã o se deve descurar, portanto, da p o s s i b i l i d a d e de se tratar de uma n e u r o m i c o s e , con-tra a qual, muitas vezes, p o d e m o s lançar m ã o de recursos eficazes. Acre-ditamos oportunas, p o i s , as c o n s i d e r a ç õ e s que f a r e m o s a p r o p ó s i t o de duas f o r m a s de blastomicose ( p a r a c o c c i d i o i d o s e e c r i p t o c o c o s e ) do sistema ner-v o s o , c o m base em três casos por nós estudados.
P A R A C O C C I D I O I D O S E
A g r a n u l o m a t o s e p a r a c o c c i d i ó i d i c a é determinada p e l o Paracoccidioides brasiliensis ( S p l e n d o r e , 1 9 1 2 ; A l m e i d a , 1 9 3 0 ) , c o g u m e l o da f a m í l i a Para-coccidioidaceae (Ciferri e R e d a e l l i1
) . A s l o c a l i z a ç õ e s o r g â n i c a s do f u n g o foram esquematizadas por Cunha Motta e A g u i a r P u p o 2
nas seguintes
for-Trabalho apresentado ao IV Congresso Sul-Amerieano de Neurocirurgia, reali-zado em Porto Alegre (Rio Grande do S u l ) , em maio de 1951.
* Assistente de Clínica Neurológica da Fac. Med. da Univ. de São Paulo (Prof. Adherbal Tolosa).
** Assistente de Terapêutica Clínica da Fac. Med. da Univ. de São Paulo (Prof. Cantídio de Moura Campos).
m a s : a ) f o r m a tegumentar, na qual as lesões primárias são geralmente bu-c o f a r í n g e a s ; b ) forma g a n g l i o n a r , que se segue bu-comumente à prebu-cedente, s e n d o m a i s freqüentemente a c o m e t i d o s o s g â n g l i o s linfáticos submandibula-res e cervicais, a s s e m e l h a n d o - s e o quadro clínico ao da m o l é s t i a de H o d g k i n ; c) f o r m a visceral, na qual são afetados p r i n c i p a l m e n t e o s p u l m õ e s , baço. f í g a d o , pâncreas, intestino ( c o m p r o p a g a ç ã o para o peritônio e g â n g l i o s ab-d o m i n a i s ) , s e n ab-d o mais raramente a t i n g i ab-d o s o sistema ostearticular, as supra-renais e as g ô n a d a s .
O P. brasiliensis é dos c o g u m e l o s que m e n o s freqüentemente lesam o sistema n e r v o s o . N a revisão feita por u m de nós ( F . P. L . ) , entre 3 1 . 7 4 0 necrópsias praticadas até fevereiro 1 9 5 1 no Departamento de A n a t o m i a Pa-t o l ó g i c a da F a c u l d a d e de M e d i c i n a da U n i v e r s i d a d e de S ã o P a u l o , foram e n c o n t r a d o s 8 4 casos dessa b l a s t o m i c o s e ; entretanto, só u m a única vez ( c a s o
de M a f f e i3
) p ô d e ser c o m p r o v a d a a lesão do sistema nervoso.
Entre o s p r i m e i r o s registros de n e u r o p a r a c o c c i d i o i d o s e incluem-se os ca-s o ca-s de Pereira e Jacobca-s 4
(paciente portadora de crises c o n v u l s i v a s de tipo bravais-jacksoniano surgidas nove m e s e s a p ó s lesão c u t â n e o - g a n g l i o n a r da f a c e ; n ã o f o i e x a m i n a d o o liqüido c e f a l o r r a q u e a n o ; a doente f a l e c e u , não tendo sido feita n e c r o p s i a ) , de Gurgel 5
( n ã o há referência a s i n t o m a t o l o g i a n e r v o s a ; o e x a m e a n á t o m o - p a t o l ó g i c o r e v e l o u a existência de lesões cere-brais e m indivíduo portador de b l a s t o m i c o s e g e n e r a l i z a d a ; n ã o foi, p o r é m , realizado o e x a m e h i s t o p a t o l ó g i c o , n e m identificado o f u n g o ) e de P e n a de A z e v e d o6
( registro de 3 casos, sendo dois e x c l u s i v a m e n t e anátomo-patoló-g i c o s , enquanto que, n o outro, fora feito o diaanátomo-patoló-gnóstico c l í n i c o de tuberculo-se, não h a v e n d o , p o r é m , sintomas n e u r o l ó g i c o s ; no primeiro caso, foram o b s e r v a d a s lesões cerebrais * ; no s e g u n d o , l e s õ e s na protuberância, cerebelo e cérebro, a l é m de m e n i n g i t e e n c é f a l o - m e d ü l a r ; no terceiro, foi verificada a p e n a s m e n i n g i t e , a l é m de lesões ósseas no crânio e na terceira vértebra l o m b a r ) . E m 1 9 4 3 , M a f f e i3
relatou u m caso de m e n i n g i t e b a s i l a r fulmi-nante p e l o P. brasiliensis; n ã o fora praticado e x a m e do l i q u o r ; à n e c r o p s i a f o i encontrado u m processo i n f l a m a t ó r i o das m e n i n g e s , de tipo p r o d u t i v o , difuso. C h i r i f e7
( 1 9 4 4 ) , e m uma revisão das b l a s t o m i c o s e s ocorridas no P a r a g u a i , fêz m e n ç ã o ao caso de Gonzalez e A y a l a , que, e m vida, apresen-tava sinais c l í n i c o s de m e n i n g o e n c e f a l i t e , c o m dissociação a l b u m i n o c i t o l ó g i c a no liquor, n ã o tendo sido encontrados o s parasitos neste h u m o r ; a necrop-sia revelou lesão b l a s t o m i c ó t i c a dos ossos do crânio, c o m m e n i n g i t e por c o n t i n u i d a d e ; ao e x a m e h i s t o p a t o l ó g i c o f o r a m verificadas lesões paracocci-dióidicas n o cérebro e h i p ó f i s e , a l é m de nas l e p t o m e n i n g e s . Este m e s m o caso foi relatado m a i s pormenorizadamente por Gonzalez e B o g g i n o s
. E m 1 9 4 6 , P r a d o , Insausti e M a t e r a9
p u b l i c a r a m u m caso n o qual f o i feito o d i a g n ó s t i c o c l í n i c o de tumor do h e m i s f é r i o cerebelar e aracnoidite da
terna m a g n a ; p e l a intervenção cirúrgica f o i verificada hérnia desse hemis-fério cerebelar, p o r é m , a o p e r a ç ã o não p ô d e prosseguir devido às m á s con-dições gerais do paciente, que v e i o a f a l e c e r ; à n e c r o p s i a foi encontrado u m g r a n u l o m a cerebelar por P. brasiliensis ; os autores referem que n ã o ha-v i a m dado o deha-vido ha-v a l o r à glossite e adenopatia cerha-vical de que o paciente era portador. Casiello e K l a s s 1 0
referiram o caso de u m paciente que apre-sentou quadro inicial de granulia p u l m o n a r , seguindo-se adenopatia cervical e lesões cutâneas, c o m e o s i n o f i l i a ; a b i ó p s i a p o s i t i v o u a presença de P. brasiliensis; a p ó s tratamento c o m i o d o , o paciente teve alta muito m e l h o -r a d o ; ent-retanto, u m mês d e p o i s su-rgiu n o v a d i s s e m i n a ç ã o , c o m l o c a l i z a ç ã o m e n i n g o e n c e f á l i c a ; o liquor mostrou h i p e r p r o t e i n o r r a q u i a , n ã o tendo sido encontrados f u n g o s ; o paciente f a l e c e u , mas n ã o foi feita n e c r o p s i a . Sam-martino 1 1
referiu um caso, d e s p r o v i d o de história c l í n i c a , e m que o e x a m e h i s t o p a t o l ó g i c o revelou, no h e m i s f é r i o cerebelar direito, g r a n u l o m a paracoc-c i d i ó i d i paracoc-c o , paracoc-cujo aspeparacoc-cto m a paracoc-c r o s paracoc-c ó p i paracoc-c o s i m u l a v a o de u m t u b e r paracoc-c u l o m a , ha-v e n d o , ainda, lesões laríngeas e e p i d i d i m á r i a s semelhantes às tuberculosas.
Particularmente dignos de registro, p e l a i m p o r t â n c i a neurocirúrgica, são o s dois casos de g r a n u l o m a p a r a c o c c i d i ó i d i c o relatados p o r R i t t e r1 2
. E m a m b o s , o diagnóstico e t i o l ó g i c o só p ô d e ser feito a p ó s o e x a m e histopatoló-g i c o da peça e x c i s a d a cirurhistopatoló-gicamente. N o primeiro caso, a s i n t o m a t o l o histopatoló-g i a era de tumor f r o n t o t e m p o r a l , de e v o l u ç ã o rápida, o que levou ao diagnós-tico de g l i o b l a s t o m a m u l t i f o r m e ; à intervenção, praticada j á e m estado pré-c o m a t o s o , nada foi verifipré-cado e só a nepré-cropsia p ô d e evidenpré-ciar a existênpré-cia de uma tumoração h e m i s f é r i c a p r o f u n d a ; decorrido muito tempo, ao ser rea-lizado o e x a m e h i s t o p a t o l ó g i c o , foi verificado tratar-se de g r a n u l o m a para-c o para-c para-c i d i ó i d i para-c o . N o s e g u n d o para-caso, estabelepara-cido o d i a g n ó s t i para-c o de t u m o r da fos-s a pofos-sterior, foi realizada a intervenção, fos-sendo e x t i r p a d o do l o b o cerebelar grande tumoração, c u j o e x a m e t a m b é m revelou tratar-se de g r a n u l o m a pro-duzido p e l o P. brasiliensis. E m a m b o s o s casos, o e x a m e de liquor resul-tara normal e nada fazia suspeitar a existência de m i c o s e , nervosa ou c o m outra l o c a l i z a ç ã o ; entretanto, deve-se c o n s i g n a r o a p a r e c i m e n t o de u m qua-dro p u l m o n a r no pós-operatório do s e g u n d o caso, que s ó cedeu a p ó s a ad-ministração de sulfa.
C A S O 1 — A. R. ()., corn 35 anos de idade, brasileiro, branco, operário, proce-dente da Capital de São Paulo, registro H . C . 18790. Internado na Clínica Neu-rológica do Hospital das Clínicas em 9 setembro 1945. Este caso foi publicado em trabalho anterior de um de nós ( J . M. T. B.) em colaboração com Lacaz e A s s i s1 3
. A observação pormenorizada vem ali referida.
Em resumo, tratava-se de um paciente portador de paraparesia crural, c o m sinais de lesão de raízes sacrolombares e do cone medular, n o qual a p e r i m i e l o g r a f i a revelara aracnoidite espinal adesiva, causadora de b l o q u e i o parcial do canal raqueano. O caráter crônico e progressivo da m o l é s t i a , a existência de lesões p u l m o n a r e s do tipo miliar, os sinais de c o m p r o m e t i m e n -to laríngeo conduziram inicialmente à h i p ó t e s e diagnostica de tuberculose. P o r é m , o e x a m e particularizado da faringe e laringe v e i o evidenciar a exis-tência de lesões palatinas, e o e x a m e do escarro revelou a presença de P. brasiliensis. Foi instituído tratamento p e l a sulfadiazina ( d o s e total de 6-10 g ) , que foi bem tolerada p e l o paciente, p o s s i b i l i t a n d o acentuada m e l h o r a n e u r o l ó g i c a , traduzida particularmente pela recuperação parcial da força muscular, que permitiu o reinício da d e a m b u l a ç ã o , e regressão acentuada dos distúrbios sensitivos. A alta h o s p i t a l a r foi dada 2 3 3 dias a p ó s a in-t e r n a ç ã o ; o pacienin-te não rein-tornou ao Serviço de N e u r o l o g i a para observa-ção ulterior.
( " A S O 2 — C. S., com 15 anos de idade, branco, brasileiro, procedente de Garça ( E s t a d o de São P a u l o ) , registro H . C . 197702. Internado na Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas em 21-9-50. H á cerca de um ano surgira uma formação nodular na região submandibular, dolorosa; depois de curta remissão espontânea» novos gânglios vizinhos se enfartaram, sendo tomados, bilateralmente, os laterocer-vicais, p a r a e s u b m a n d i b u l a r s e, ultimamente, os axilares. Nega dores de tipo ra-dicular em qualquer fase da moléstia. Somente há dois meses começaram a enfra-quecer os membros inferiores, alterando-se a marcha, tendo perdido o equilíbrio; apareceu certa dificuldade em u r i n a r e prisão de ventre. H á um mês, as mãos também começaram a enfraquecer e a atrofiar-se. H á uma semana, agravou-se seu estado, ficando impossibilitado de locomover-se. Tem apresentado sudorese e febre alta. Antecedentes sem particularidades.
Exame clínico — Paciente emagrecido, com mucosas descoradas; acentuado au-mento de volume dos gânglios da região submandibular, pré-auricular, cervical e axilar; os gânglios são duros, pouco móveis, pouco dolorosos. Fígado percutível no 4.0 intercosto e palpável a 2 dedos do rebordo costal, levemente doloroso; baço percutível na linha axilar e palpável a 1 dedo do rebordo, duro e indolor. Demais aparelhos normais.
superiores) e até T10 na raque (fig. 1). Amio¬
trofias nas mãos (eminências t ê n a r e hipotênar, e interósseos). Nervos cranianos normais.
Nossa impressão inicial era de compressão medular, cuja etiologia poderia ser atribuída à invasão do canal raqueano por propagação de gânglios afetados por leucemia, moléstia de H o d g ¬ kin ou blastomicose. Os exames paraclínicos vieram esclarecer, rapidamente, o diagnóstico.
Exames complementares — Liqüido cefalor¬ raqueano (21-9-50) : punção lombar em decúbito lateral; pressão inicial 16; liquor límpido e in-color; citometria 1,6 céls. por mm3
(linfócitos 1 0 0 % ) ; proteínas totais 0,80 g por litro; clo-retos 6,6 e glicose 0,38 g por l i t r o ; r. Pandy e Nonne-Appelt positivas; r. benjoim
01222.21122.21000.0; r. T a k a t a - A r a positiva tipo misto; r. Wassermann, Steinfeld, Eagle, Meini¬ cke e para cisticercose, negativas; às provas ma¬ nométricas de Stookey, não houve ascensão ao to-que j u g u l a r ; a compressão profunda jugular de-terminou ascensão discreta com descida lenta, e formação de nível de pressão mais alto, tudo indi-cando a existência de bloqueio raqueano. Reações de Wassermann, Kahn e Kline no sangue, negati-vas. Hemograma (22-9-50) : eritrócitos 3.200.000 por m m3
; hemoglobina 8 g por 100 ml; VG 0,8; leucócitos 35.000 por m m3
metamie-lócitos 2,4%, bastonetes 16,8%, segmentados 6 0 % ; eosinófilos 1,6%; basófilos 0,0%; linfócitos típicos 8%, leucocitóides 2,4%; monócitos 8,8%. Leucocitose, neutrofilia, desvio à esquerda, granulações tóxicas nos neutrófilos, ligeira monocitose; não estão presentes os caracteres de "mielose leucêmica"; quadro de processo piogênico. Pun-ção de glângio cervical (25-9-50) — Exame citológico: a polpa ganglionar está subs-tituída por abundante exsudação neutrófila; neutrófilos mal conservados; alguns lin-fócitos e linfoblastos íntegros; raras células reticulares; caracteres de "adenite pio-gênica"; há também células necrosadas; algumas hemácias. Ao exame bacteriológico e micológico: não foram encontradas bactérias no exame pelo G r a m ; exame micológico positivo p a r a Paracoccidioides. Biópsia de gânglio cervical (29-9-50) : granuloma pa-racoccidióidico (fig. 2 ) . Radiografia da coluna toracocervical, normal. Radiogra-fia dos pulmões (22-9-50), normal. Dosagem de bilirrubinas no soro sanguíneo (em mg por 100 ml) direta imediata, 0; direta total, 0,1; indireta, 0,2; total, 0,3 (4-10-50). Dosagem de proteínas', proteínas totais, 9,8 g por 100 ml (albumina, 3,9; globulina, 5,9); relação A / G , 0,7. Provas de função hepática', r. Hanger fortemente positiva, r . T a k a t a - A r a positiva 00124321, r . timol 5,7 unidades de turvação Mc-Lagan, r . formol-gel positiva, r. Weltmann com zona de coagulação no tubo 7,5, r.. bromossulfaleína 0% (4-10-50). Eritrossedimentaçâo (4-10-50): 12 mm na primeira hora (normal até 28 m m ) ; em 8-11-50, 41 min da primeira hora. Exame otorrinolaringológico (9-10-50) : não há lesões nas fossas nasais, boca, faringe ou la-ringe. As provas intradérmicas com paracoccidiokliiia resultaram negativas (11-11-50). Também foi negativa a pesquisa de bacilos álcool-ácido resistentes e de cogu-melos no escarro. O exame elétrico mostrou, em 22-9-50: síndrome elétrica de de-generescência parcial no território muscular do nervo mediano (punho) bilateral-mente; discretas alterações qualitativas dos músculos abdutor e flexor do mínimo à direita.
Estávamos, pois, ante um caso de blastomicose ganglionar, apresentando sinais de Jesão da medula cervical baixa, com bloqueio parcial do canal raqueano e qua-dro de sofrimento medular, sem reação meníngea apreciável. E n t r e t a n t o , tanto o exame direto, como a cultura do liquor, realizados por duas vezes, foram negati-vos p a r a cogumelos. Julgamos lícito admitir que, qualquer que tivesse sido a togenia da lesão nervosa, não houve franqueamento da barreira meníngea pelo pa-rasito, como, aliás, atesta a normalidade do exame citológico do liquor.
Em 27-9 instituímos tratamento pela sulfadiazina (1 comprimido cada 4 horas) e penicilina-procaína. A reação clínica foi imediata e promissora: três dias após, o paciente começava a mover os artelhos do pé direito e conseguia m a n t e r os mem-bros inferiores, embora com oscilações, na posição de Mingazzini. Em 3-10 come-çou a locomover-se sem auxílio, embora ainda com insegurança. Em 9-10, inicia-mos a administração de Bisulfa (dose diária 3 g ) , vitaminas A e D, protetores he-páticos, dieta hiperprotêica.
Em 20-12, o exame neurológico mostrava as seguintes modificações em relação ao precedente: tono muscular normal, retôrno do reflexo patelar esquerdo. O exa-me elétrico revelou exa-melhoras da excitabilidade, persistindo as alterações qualitati-vas O exame de líquor evidenciava discreta melhora, sendo normais as manobras de Stookey.
Continuava o paciente com o mes-mo tratamento, sem qualquer sinal de intolerância. Em 11-1-51, as provas de função hepática mostravam: r. T a k a t a -A r a positiva 00221110, r. formol-gel ne-gativa, r. Weltmann com zona de coa-gulação no tubo 7,5, r. Hanger nega-tiva, r. timol 0,8 unidades de turva¬ ção McLagan. A p a r t i r de .9-11-50 foi iniciado tratamento pela vacina anti¬ blastomicótica (1 ml cada 4 dias), alia-da à Bisulfa, alia-da qual foram adminis-t r a d a s , aadminis-té a aladminis-ta, 350 g. Nesadminis-ta oca-sião (3-2-51), o exame clínico revela-va: gânglios muito reduzidos de volu-me, fígado e baço nos limites normais. O exame neurológico evidenciava ape-nas abolição do patelar direito e dos aquilianos, bem como da palestesia nos hálux. O exame elétrico das mãos mos-trou acentuadas melhoras, verificando-se apenas discretas alterações quanti-tativas e qualiquanti-tativas no território mus-cular do nervo mediano (punho) à di-reita. O exame de liquor forneceu o seguinte resultado : punção lombar, pres-são inicial 16, liquor límpido e incolor, citometria 2 céls. por m m3
(linfócitos 100%), proteínas totais 0,40 g por li-t r o ; cloreli-tos 7,4 e glicose 0,67 g por l i t r o ; r. P a n d y e Nonne-Appelt positi-vas, r. benjoim 01210.12222.22100; r. Ta¬
k a t a - A r a positiva tipo floculante; manobras de Stookey normais.
E m junho de 1951, o paciente retornou ao ambulatório, queixando-se novamente de aumento de volume dos gânglios laterocervicais, com supuração de alguns, o que começou a se manifestar decorridos cêrca de 15 dias após a interrupção do t r a t a -mento com Bisulfa, da qual tomara mais 250 g após a alta. Não apresentava quei-xa p a r a o lado do sistema nervoso. Ao equei-xame, verificava-se a existência de acen-t u a d o enfaracen-tamenacen-to dos gânglios primiacen-tivamenacen-te afeacen-tados, alguns j á fisacen-tulizados. O quadro neurológico não se modificara em relação ao verificado por ocasião da a l t a ; persistia a abolição do patelar direito e dos aquilianos e da palestesia nos
hálux.
e x a m e direto da p o l p a de g â n g l i o cervical, b e m c o m o a b i ó p s i a , revelaram a presença de P. brasiliensis. Tratado c o m sulfa ( i n i c i a l m e n t e , sulfadiazi-na e depois, B i s u l f a ) , h o u v e m e l h o r a s rápidas e a c e n t u a d a s ; no 6 .9
dia já se l o c o m o v i a sem a u x í l i o e, um mês d e p o i s , o e x a m e n e u r o l ó g i c o revelava a p e n a s arreflexia n o s m e m b r o s inferiores, h i p o t o n i a e a b o l i ç ã o da paleste-sia n o s h á l u x , persistindo a p e n a s discreto déficit motor. A p ó s tomar 3 5 0 g de sulfa, à qual foi associada no ú l t i m o m ê s a vacina antiblastomicótica, o paciente teve alta, sendo inteiramente normal o e x a m e clínico ( c o m exceção de discreto enfartamento dos g â n g l i o s cervicais) ; o exame n e u r o l ó g i c o re-v e l a re-v a ainda arreflexia dos a q u i l i a n o s e do patelar direito, e apalestesia n o s
h á l u x ; o e x a m e elétrico denotava grandes m e l h o r a s . A p ó s a alta t o m o u 2 5 0 g de B i s u l f a , p o r é m , cerca de 15 dias a p ó s a interrupção do trata-mento, recidivou o processo g a n g l i o n a r , p e r m a n e c e n d o estacionário o quadro n e u r o l ó g i c o .
r j R i P T o r . o r o s F
Contrariamente à g r a n u l o m a t o s e p a r a c o c c i d i ó i d i c a , a torulose, determi-nada p e l o Cryptococcus neoformans ( o u C. honiinis 1 4
) , dentre todas as mi-coses é a que m a i s freqüentemente se l o c a l i z a no sistema nervoso. S o b o ponto de vista c l í n i c o , a torulose se exterioriza comumente por lesões tegu-mentares ou p u l m o n a r e s , ou mistas. Nestas últimas eventualidades, pode o parasito atingir o sistema nervoso, determinando manifestações e n c e f á l i c a s parenquimatosas ( f o r m a s t u m o r a i s ) quando se dissemina h e m a t o g ê n i c a m e n t e , ou m e n í n g e a s , quando se p r o p a g a por contiguidade. Sendo relativamente numerosa a casuística m u n d i a l ( m a i s de 1 0 0 c a s o s ) , d e i x a m o s de referir aqui o resumo da m e s m a , bastando lembrar a revisão feita entre n ó s p o r Lacaz e c o l .] 3
, e m 1 9 4 7 , p o d e n d o ser c o n s u l t a d o , para conhecimento da li-teratura mais recente, o excelente trabalho de Globus e c o l .l r >
( 1 9 5 1 ) . N o Serviço de N e u r o l o g i a do H o s p i t a l das Clínicas de São P a u l o tive-m o s a o p o r t u n i d a d e de e x a tive-m i n a r utive-m caso de n e u r o tive-m i c o s e , cujo d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o só p ô d e ser definitivamente firmado após a necropsia, ocasião e m que se verificou tratar-se de criptococose ( t o r u l o s e ) . Embora relativamente freqüente no h e m i s f é r i o norte, esta g r a n u l o m a t o s e é extremamente rara entre nós e, s e g u n d o p u d e m o s apurar, só há, na literatura brasileira, quanto à l o c a l i z a ç ã o nervosa do C. neoformans, o relato de 2 c a s o s : u m de A l m e i d a e Lacaz 1 6
( f o r m a m e n í n g e a ) e outro de A l m e i d a e c o l .1 7
( f o r m a t u m o r a l ) ; em a m b o s foi c o m p r o v a d o o diagnóstico p e l o encontro do parasito no li-qüido c e f a l o r r a q u e a n o .
Exame clínico dos diversos aparelhos, normal. Exame otorrinolaringológico: exa-me oral, rinoscopia anterior, bôca e faringe, sem alterações; otoscopia normal; à palpação, dor à pressão do tragus esquerdo (otalgia reflexa?). Exame neurológico: nada foi encontrado de anormal, a não ser a presença isolada dos sinais de Ros-solimo e Mendel-Bechterew em ambos os pés.
Exames complementares — Hemograma (19-8-49): eritrócitos 3.000.000 por m m3
; hemoglobina 9,2 g por 100 ml; V . G . 1; leucócitos 7.200 por m m3
; neutrófilos bas¬ tonetes 14%, segmentados 60%; eosinófilos 5 % ; basófilos 1 % ; linfócitos típicos 1 5 % ; monócitos 5%. Eritrossedimentavão (20-8-49): 29 mm na primeira hora (normal até 24 m m ) . Provas de função hepática (26-10-49): r H a n g e r fortemente positi-va ( + + + ) ; r. tim.ol, 14,1 unidades de turpositi-vação McLagan. Dosagem de bilirrubinas (em mg por 100 m l ) : bilirrubina direta imediata-8,6; direta total 12,6; indireta 4; to-tal 16. Liqüido cefalorraqueano (10-9-49): punção suboccipito-tal em decúbito late-r a l ; plate-ressão inicial 14 cm água (manômetlate-ro de C l a u d e ) ; liquolate-r límpido e incololate-r: citometria 182,8 cels. por m m3
(linfócitos 7 1 % , médios mononucleares 15%, gran-des mononucleares 8%, polimorfonucleares neutrófilos 5 % ) ; proteínas totais 0,60 g por litro; cloretos 7,1 e glicose 0,55 g por litro; r. Pandy e Nonne-Appelt, for-temente positivas; r. benjoim 00012.00000.01000.0; r. T a k a t a - A r a forfor-temente positiva, tipo misto; r. Wassermann, Steinfeld, Eagle, Meinicke e para cisticercose, negativas; exame bacteriológico negativo.
reação inflamatória do epêndima, foi iniciado tratamento com penicilina e sulfa-diazina. Após ter tomado 72 g desta última, obteve o paciente cura clínica. Ao ter alta (191149), porém, apresentou intensa icterícia, que regrediu após t r a t a -mento adequado.
Passou muito bem, tendo retomado o trabalho, até junho de 1950, quando re-tornaram os mesmos sintonias anteriores, que se agravaram rapidamente, de forma a motivar sua reinternação, agora na Clínica Neurológica. Exame clínico: mau a s -pecto geral, emagrecido, musculatura hipotrófica, pele de côr terrosa, mucosas me-dianamente descoradas; o exame dos diversos aparelhos revelou-se normal. Exame neurológico: Obnubilição mental. Equilíbrio estático normal; marcha espástica. Motricidade voluntária reduzida nos membros inferiores, especialmente à direita. R e -flexos osteotendinosos vivos em geral; patelares exaltados, havendo clono da rótula direita; sinais de Rossolimo e Mendel-Bechterew nos pés. Reflexos superficiais nor-mais. Ligeira rigidez de nuca; ausentes os sinais de Kernig e Brudzinski. Sensi-bilidade e nervos cranianos normais.
Exames complementares — Liqüido cefalorraqueano (5-6-1950) : punção subocci-pital; pressão inicial 15; liquor levemente t u r v o ; citometria 381,3 cels. por mm-(linfócitos 80%; monócitos 2 0 % ) ; proteínas 1 g por litro; cloretos 6,6 e glicose 0,13 g por litro; r. Pandy e Nonne-Appelt fortemente positivas; r. benjoim 22222.21122.22100.0; r. T a k a t a - A r a fortemente positiva tipo vermelho; r. Wasser-mann negativa. Exame neurocular (16-6-50): Acuidade visual em A.O. 0,4; papi-las levemente hiperemiadas; o restante foi normal. Exame neurotorrinolaringológico
(11-7-50): ligeira hipoacusia de perceção à direita; ramos vestibulares normais. Pro-vas de função hepática (16-6-50): r. H a n g e r e r. formol-gel, negatiPro-vas. Bilirru-binas no sangue (em mg por 100 m l ) : direta imediata 0,1; direta total 0,1; indi-reta 0,2; total 0,3. Hemograma (15-6-50): eritrócitos 4.700.000 por mmS; hemoglo-bina 14,4 g por 100 ml; VG 0,95; leucócitos 8.400 por m m3
; neutrófilos bastonetes 6%, segmentados 6 3 % ; eosinófilos 3 % ; basófilos 0 % ; linfócitos típicos 18%, leuco-citóides 2% ; monócitos 8 % ; neutrófilos com algumas granulações tóxicas. Eritros-sedimentação (7-10-50): 20 mm na primeira hora (normal até 10 m m ) . Radiografia dos pulmões (3-8-50) : moderado reforço do desenho hilar. Radiografia da coluna dorsal (4-8-50) : deformações morfológicas e estruturas caracterizadas por platispon-dilia e alterações estruturais dos ângulos anteriores, com irregularidades dos con-tornos; sinais de espondilite infecciosa. Elelrence falo grama (9-8-50) normal.
Estávamos, pois, em presença de um caso de ependimite e meningo-encefalo-mielite, com intensas alterações do liqüido cefalorraqueano; este humor apresentava um quadro meningo-parenquimatoso subagudo, sendo necessário frisar a acentuada hipoglicarraquia (0,13 g por litro em 5-6-50; 0,32 g em 12-7-50), não acompanha-da, porém, de queda da taxa de cloretos; o exame bacteriológico, entretanto, nunca revelara presença de bacilos de Koch. A pesquisa destes últimos no escarro resul-tou negativa. A radiografia dos pulmões não evidenciava processo tuberculoso.
Dirigimos, pois, nossas vistas p a r a a etiologia blastomicótica da lesão nervosa. Em 28-7-50, foi enviado liquor p a r a exame micológico, sendo encontradas "nume-rosas formas de Paracoccidioides brasiliensis" ( D r . Aderbal Cardoso Cunha) : a pes-quisa dé cogumelos no escarro foi negativa e novo exame rinolaringológico não re-velou a existência de lesões suspeitas de blastomicose.
Foi então, repetida a iodoventriculografia (14-10-50) com injeção de 3 ml de lipiodol no ventrículo direito: trânsito normal através do buraco de Monro; desa-parecimento do recesso supra-óptico; ausência de outras anormalidades no I I I ven-trículo; bloqueio do sistema ventricular ao nível do limite inferior do aqueduto ce-rebral, sem desvios. Nova radiografia, duas semanas após, revelou impregnação ependimária pelo lipiodol, que desenhava as partes mais declives das diversas ca-vidades intra-encefálicas; pequenas gotas de contraste no segmento cervical, mos-travam a permeabilidade das comunicações ventrículo-subaracnóideas.
Após o paciente ter tomado 108 g de sulfadiazina, novo exame de líquido cefa.-lorraqueano (15-10-50) revelou-se inteiramente normal, inclusive a taxa de glicose
(0,68 g por litro). Contudo, o exame micológico direto do liquor (Prof. Floriano de Almeida) revelou a presença de raras e miúdas formas de P. brasiliensis (for-mas involutivas, devido à agressão pela sulfa?), sendo negativas a cultura e a ino-culação em embrião de galinha, o que também pode ser interpretado como efeito do tratamento. Nova intradermorreação com paracoccidioidina revelou-se positiva. Foi reiniciado o tratamento com sulfadiazina, que fora suspenso devido à intole-rância manifestada pelo paciente; entretanto, este só suportou mais 30 g da dro-ga. E m 12-11-50, passamos a administrar vacina antiblastomicótica (1 ml cada 4 dias) e, em 17-11-50, iniciamos t r a t a m e n t o pela tiossemiearbarsona (25 mg 3 vezes ao d i a ) . Associamos sempre as vitaminas A e D, extrato hepático, colina e me-tionina, dieta hiperprotêica.
O paciente apresentou acentuada melhora com o tratamento e, ao lhe ser dada alta, em 2-12-1950, apenas se verificava a persistência dos sinais de Rossolimo e Mendel-Bechterew nos p é s ; tinham cedido os outros sinais objetivos e a cefaléia.
Em sua residência continuou a tomar, durante algum tempo, tiossemiearbarsona e vacina. E n t r e t a n t o , cerca de 2 meses depois da alta, terminados os medicamen-tos, abandonou o tratamento. Em meados de março de 1951 começou novamente a apresentar cefaléia e enfraquecimento progressivo dos membros, especialmente à direita. No dia 25 desse mês apresentou uma crise tônica com hiperextensão dos quatro membros, não acompanhada de convulsões clônicas. Em vista disso, foi re-internado, em 27-3-1951, na Clínica Neurológica. O exame clínico nada revelou de anormal, a não ser dispnéia e profusa sudorese, com intensa sensação de frio, em-bora afebril. Ao exame neurológico, verificou-se a existência de tetraparesia espás-tica, sendo que o déficit motor predominava nos membros direitos; hiperreflexia osteotendinosa generalizada, com sinal de Rossolimo bilateral; ausentes os sinais de Babinski e Mendel-Bechterew. Paresia do hipoglosso direito, condicionando disar-t r i a ; rigidez de nuca; sensibilidade e demais nervos cranianos, normais; psiquismo íntegro, ü exame do liqüido cefalorraqueano revelou, em 26-3-51, por punção suboc-cipital em decúbito lateral: liquor fortemente turvo e levemente xantoerômico; 266,6 células por rama (linfócitos 78%, mononucleares 18%, polimorfonucleares neutrófilos 4 % ) ; proteínas 1,6 g por l i t r o ; cloretos 6,2 g por l i t r o ; glicose 0,26 g por l i t r o ; r. Pandy e Norme fortemente positivas; r. benjoim 22222.11222.21000.0; r. T a k a t a -A r a fortemente positiva, tipo misto; reações específicas p a r a lues e cisticercose, negativas; exame micológico direto e cultura, negativos. Novo exame otorrinolarin-gológico, em 28-3-51, não mostrou lesões das mucosas rinofaringolaríngeas. A ra-diografia dos pulmões nada revelou de anormal.
Logo após o início do tratamento pela sulfadiazina (10 ml na veia cada 8 ho-r a s ) , começou a queixaho-r-se de náuseas, passando a vomitaho-r ho-repetidamente. Esse me-dicamento foi suspenso em 30-3-51, sendo iniciada a administração de tiossemiear-barsona em 5-4-51 (meio comprimido cada 8 h o r a s ) , associada à vacina contra blas-tomicose (1 ml cada 4 dias). A sulfadiazina foi reiniciada em 14-4-51, em vista da agravação do estado geral. As condições do paciente, contudo, foram decaindo progressivamente e, em 19-4-51, veio a falecer.
re-lato pormenorizado dos aspectos anátomo-patológicos será ulteriormente publicado pelo Departamento de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da Univer-sidade de São Paulo (Prof. L. Cunha M o t t a ) .
Resumo — P a c i e n t e c o m um quadro i n f e c c i o s o geral, queixando-se de c e f a l é i a , v ô m i t o s e d i p l o p i a , sintomas que levaram à hipótese inicial de abs-cesso cerebral. Os e x a m e s clínico e n e u r o l ó g i c o não trouxeram esclareci-mentos. Liquor c o m intensas alterações de tipo m e n i n g o - p a r e n q u i m a t o s o , de caráter s u b a g u d o ; pôde ser afastada a e t i o l o g i a tuberculosa. A iodoven-triculografia revelou intensa ependimite, cuja e t i o l o g i a n ã o pôde ser apu-rada na o c a s i ã o . Instituído tratamento antinfeccioso com p e n i c i l i n a e sulfa-diazina ( 7 2 g ) , regrediu totalmente a s i n t o m a t o l o g i a , obtendo alta, curado. P o r é m , 7 meses a p ó s , retornaram os m e s m o s sintomas, sendo o paciente re-internado. E x a m e clínico normal ; e s p o n d i l i t e infecciosa. A pesquisa neu-r o l ó g i c a e v i d e n c i a v a paneu-rapaneu-resia cneu-runeu-ral espástica, o b n u b i l a ç ã o mental e si-nais m e n í n g e o s . Foi então enviado liquor pára e x a m e m i c o l ó g i c o , tendo sido feito, p e l o e x a m e direto, o diagnóstico de P. brasiliensis, o que f o i con-firmado pela cultura. Com n o v o curso de tratamento p e l a sulfadiazina, h o u v e n o r m a l i z a ç ã o das p r o p r i e d a d e s físicas e q u í m i c a s do l i q ü i d o cefalor-r a q u e a n o ; n o v o e x a m e m i c o l ó g i c o , a p ó s a administcefalor-ração de 108 g de sulfa, revelou a presença de raras f o r m a s de P. brasiliensis, sendo, p o r é m , nega-tivas a cultura e a i n o c u l a ç ã o e m e m b r i ã o de g a l i n h a . A sulfa, que já não era tolerada p e l o paciente, foi substituída p e l a vacina antiblastomicó-tica e tiossemicarbarsona. O paciente apresentou acentuada m e l h o r a c o m o tratamento, obtendo alta c o m m í n i m o s sinais n e u r o l ó g i c o s residuais, tendo cedido as m a n i f e s t a ç õ e s subjetivas.
Entretanto, 2 meses a p ó s a alta a b a n d o n o u o tratamento e, a l g u m a s semanas depois, h o u v e nova recidiva do processo, surgindo sinais m e n i n g o -e n c -e f á l i c o s qu-e d-et-erminaram sua r-eint-ernação, -e m pr-ecário -estado g-eral. N ã o suportou a sulfa e, agravando-se gradualmente suas c o n d i ç õ e s , veio a falecer 2 anos a p ó s a manifestação dos sintomas iniciais. O e x a m e anáto-m o - p a t o l ó g i c o revelou ependianáto-mite e anáto-m e n i n g i t e crônicas, sendo que os carac-terísticos h i s t o p a t o l ó g i c o s , a l i a d o s às particularidades do parasito, permiti-ram estabelecer o diagnóstico definitivo de g r a n u l o m a t o s e p e l o Cryptococcus neo for mans *. O relato c o m p l e t o da necropsia, i n c l u s i v e quanto à patolo-gia do p a r ê n q u i m a nervoso propriamente dito, será p u b l i c a d o ulteriormente.
C O M E N T Á R I O S
A s neuroparacoccidioidoses oferecem p r o b l e m a s de alto interesse clíni-co, porquanto, do exato diagnóstico decorrem grandes p o s s i b i l i d a d e s de be-nefícios para o paciente, se fôr instituída a t e m p o a m e d i c a ç ã o adequada.
S ã o dignos de m e n ç ã o particular os aspectos n e u r o c i r ú r g i c o s de a l g u n s des-ses casos, n o s quais a b l a s t o m i c o s e p o d e simular a e x i s t ê n c i a de tumores, quer e n c e f á l i c o s , quer m e d u l a r e s , o que conduz o s pacientes à m e s a de ope-ração, muitas vezes c o m resultados p o u c o satisfatórios. A s s i m , n o s três ca-sos de P r a d o , Insausti e Matera 9
e de R i t t e r1 2
, a neuvoblastomicose apre-sentou-se sob forma tumoral, c o m caráter eminentemente n e u r o c i r ú r g i c o . E não tendo sido feito diagnóstico e t i o l ó g i c o , os pacientes foram l e v a d o s à sala de cirurgia, sendo que dois deles vieram a falecer no pós-operatório imedia-to, obtendo b o n s resultados o terceiro.
Embora e m nosso caso 1 t a m b é m houvesse e l e m e n t o s c l í n i c o s e labo-ratoriais sugestivos de c o m p r e s s ã o m e d u l a r , c o m b l o q u e i o do canal raqueano, i n d i c a n d o , à primeira vista, o tratamento cirúrgico, f o i particularmente n o caso 2 q u e o aspecto neurocirúrgico se mostrou realmente digno de realce. Neste caso, a impressão c l í n i c a inicial era de q u e o paciente — - portador de c o m p r e s s ã o m e d u l a r bem caracterizada n e u r o l o g i c a m e n t e e confirmada p e l o b l o q u e i o parcial do canal raqueano e v i d e n c i a d o pela prova de Stookey — pertencesse aò grupo neurocirúrgico. Entretanto, o diagnóstico
etiológi-co, fornecido pela b i ó p s i a g a n g l i o n a r , levou-nos a instituir o tratamento sul-f a m í d i c o , cujos resultados sul-foram m a g n í sul-f i c o s , obtendo-se a regressão quase total dos sintomas. Neste caso, c o m o n o caso 1, n ã o p ô d e ser encontrado o parasito no liquor, fato q u e n ã o n o s permite considerar a lesão nervosa c o m o de c o m p r o v a d a e t i o l o g i a p a r a c o c c i d i ó i d i c a . Entretanto, são ponderá-veis as p r o b a b i l i d a d e s a favor da determinação b l a s t o m i c ó t i c a do processo n e u r o l ó g i c o . T a m b é m não p u d e m o s esclarecer a p a t o g e n i a da lesão medu-lar no caso 2 . P e n s a m o s inicialmente que tivesse h a v i d o infiltração do es-paço extradural ( e conseqüente c o m p r e s s ã o m e d u l a r ) p e l o processo blasto-micótico que c o m tanta intensidade atingiu o sistema linfático cervical. Ou-tra hipótese seria de q u e , aOu-través das c o m u n i c a ç õ e s existentes entre o neu-raxe e o sistema linfático paravertebral, tivesse o c o r r i d o o ataque direto do parasito ao parênquima medular. Estariam assim e x p l i c a d a s as manifesta-ções de tipo periférico nos m e m b r o s s u p e r i o r e s ; restaria esclarecer o cará-ter f l á c i d o dos f e n ô m e n o s motores d o s m e m b r o s inferiores, para o q u e se poderia invocar talvez o c o m p r o m e t i m e n t o (acentuado e persistente) dos fu-niculus dorsais. P o d i a - s e ainda admitir q u e a s i n t o m a t o l o g i a decorresse da aracnoidite adesiva e s p i n a l , revelada p e l a p e r i m i e l o g r a f i a ; não tendo sido encontrado o parasito no liquor, a e t i o l o g i a do processo inflamatório das l e p t o m e n i n g e s deverá ser imputada à a ç ã o de t o x i n a s . P o r f i m , podería-m o s ainda supor q u e a p a r a c o c c i d i o i d o s e g a n g l i o n a r deterpodería-minasse upodería-ma rea-ção alérgica caracterizada por i n f l a m a ç ã o serosa ( R õ s s l e ) difusa da m e d u l a , a qual, inteiramente reversível, cedeu ante a terapêutica que precocemente foi instituída.
ou a sua particular l o c a l i z a ç ã o n o n e u r a x e , haverá e v e n t u a l i d a d e s e m q u e o neurocirurgião será o b r i g a d o a intervir, p e l a s o l u ç ã o m a i s rápida q u e poderá dar ao p r o b l e m a m ó r b i d o .
A feição neurocirúrgica era saliente t a m b é m n o caso 3 , de granuloma-tose criptocócica (torulose). O paciente f o i internado diretamente n u m a enfermaria de cirurgia, c o m a suspeita de abscesso cerebral, tal o r e l e v o que a s s u m i a m o s s i n t o m a s de hipertensão intracraniana e m i n d i v í d u o c o m um quadro i n f e c c i o s o . P o r é m , verificada a existência de e p e n d i m i t e . cuja e t i o l o g i a era i g n o r a d a , f o i i n i c i a d o tratamento p e l a p e n i c i l i n a e sulfadiazi-n a ; os resultados f o r a m excelesulfadiazi-ntes e o paciesulfadiazi-nte teve alta. T o d a v i a , decor-ridos 7 m e s e s , h o u v e recidiva do p r o c e s s o anterior, agregando-se sinais me-n i me-n g o e me-n c e f a l o m i e l í t i c o s ; o pacieme-nte f o i reime-nterme-nado e, através do e x a m e mi-c o l ó g i mi-c o do l i q ü i d o mi-c e f a l o r r a q u e a n o , f o i estabelemi-cido o diagnóstimi-co de para-c o para-c para-c i d i o i d o s e do sistema n e r v o s o . F o i instituída a s u l f a m i d o t e r a p i a mapara-ciça, porém, e m vista da intolerância m a n i f e s t a d a , f o i o paciente m e d i c a d o c o m vacina antiblastomicótica, associada a tiossemicarbarsona. Com essa terapêutica f o i obtida a regressão quase total dos sintomas. Entretanto, 3 m e -ses a p ó s a alta e e m seguida ao a b a n d o n o do tratamento, o estado geral e o quadro n e u r o l ó g i c o novamente se agravaram, c a m i n h a n d o o paciente ra-pidamente para o êxito letal, c o m u m quadro de m e n i n g o e n c e f a l i t e do tron-co cerebral. A real e t i o l o g i a criptocóccica, entretanto, s ó p ô d e ser firma-da p e l o e x a m e h i s t o p a t o l ó g i c o post m o r t e m . Tratando-se, p o i s , de torulose. há e x p l i c a ç ã o para o fato de n ã o ser encontrada a porta de entrada do germe, porquanto este p o d e atingir a corrente s a n g ü í n e a através de m í n i m a lesão p u l m o n a r , q u e decorre assintomàticamente, i n d o o parasito se locali-zar diretamente n o sistema n e r v o s o . A s s i m se e x p l i c a t a m b é m o m a l o g r o do tratamento s u l f a m í d i c o , visto q u e esta droga n ã o t e m p o d e r fungistático sobre o Cryptococcus neoformans 1 7
.
Importa, p o i s , ressaltar os m e i o s de diagnóstico das neitroblastomicoses. O diagnóstico c l í n i c o será estabelecido p e l a existência de u m a das f o r m a s (tegumentar, g a n g l i o n a r , p u l m o n a r , o u m i s t a ) da afecção. E s p e c i a l m e n t e a existência de l e s õ e s cutâneas, ou das m u c o s a s do o r o f a r i n g e , ou ainda, de enfartamento g a n g l i o n a r e m pacientes c o m sintomatologia n e u r o l ó g i c a , deve orientar o espírito para a p o s s i b i l i d a d e de tratar-se de b l a s t o m i c o s e do sis-tema n e r v o s o .
Os m e i o s laboratoriais de que se deve lançar m ã o para o diagnóstico da b l a s t o m i c o s e são o s s e g u i n t e s : 1 ) b i ó p s i a das lesões c u t a n e o m u c o s a s ou g a n g l i o n a r e s ; 2 ) p e s q u i s a do f u n g o e m qualquer lesão, seja a aspira-ção da p o l p a g a n g l i o n a r , seja o r a s p a d o das lesões tegumentares ; 3 ) cul-tura e m m e i o s e s p e c i a l i z a d o s ; 4 ) i n o c u l a ç ã o do material suspeito ( l i q u o r , no caso de lesão n e r v o s a ) n o s testículos de cobaias ( p a r a c o c c i d i o i d o s e ) o u i n j e ç õ e s intraperitoneais e cerebrais e m ratos ( t o r u l o s e ) ou n a m e m b r a n a a l a n t o c o r i ô n i c a de e m b r i õ e s de g a l i n h a ; 5 ) reações i m u n a l é r g i c a s , que in-c l u e m a intradérmiin-ca in-c o m p a r a in-c o in-c in-c i d i o i d i n a ou levedurina, e a reação d e f i x a ç ã o de c o m p l e m e n t o c o m antígeno b l a s t o m i c ó t i c o ; f o i verificado 1 3
revelar a presença do P. brasiliensis ( c a s o 1 ) ou do C. neoformans e, de outro, p o d e contribuir para afastar a suspeita de tuberculose, c o m a qual a b l a s t o m i c o s e muitas vezes se c o n f u n d e ; 7 ) a radiografia dos p u l m õ e s p o d e revelar a existência de l e s õ e s que, afastada a e t i o l o g i a tuberculosa, po-derão ser atribuídas à b l a s t o m i c o s e ; 8 ) por f i m , o caráter i n f e c c i o s o do h e m o g r a m a , a e o s i n o f i l i a , o aumento da eritrossedimentação, p o d e m contri-buir c o m o e l e m e n t o s de suspeita n a q u e l e s casos e m que a e t i o l o g i a estiver obscura. O diagnóstico de certeza do c o m p r o m e t i m e n t o do neuraxe p e l a b l a s t o m i c o s e é dado, unicamente, p e l o encontro do P. brasiliensis ou do C neoformans n o liquor, seja por m e i o do e x a m e direto, seja através de cul-turas e i n o c u l a ç õ e s e m cobaia ou e m b r i ã o de g a l i n h a .
Convém ressaltar que os casos de neurotorulose se c o n f u n d e m comuinen-te c o m os de m e n i n g o e n c e f a l i t e tuberculosa, comuinen-tendo e m vista o carácomuinen-ter d a s alterações l i q u ó r i c a s , particularmente o b a i x o teor de g l i c o s e , que atingiu, n o caso 3 , o valor de 0,13 g por litro. N o caso de Busscher e c o l .1 8
, a h i p o g l i c o r r a q u i a f o i de 0,27 g por l i t r o ; n o de Stone e S t u r d i v a n t1 9
, al-cançou 0 , 2 7 2 g por l i t r o ; no de A n d e r s o n2 0
, a p r o x i m o u - s e das cifras p o r n ó s encontradas, isto é, 0 , 1 0 g por litro ; no p r i m e i r o caso de G l o b u s e c o l .1 3
a g l i c o s e chegou a ocorrer apenas e m traços. Contrariamente ao q u e sucede c o m u m e n t e n a m e n i n g o e n c e f a l i t e tuberculosa, n ã o se observam geralmente alterações p a r a l e l a s da taxa de cloretos, e m b o r a , e m casos e x c e p c i o -nais, tenha sido observada t a m b é m intensa h i p o c l o r o r r a q u i a . Outros carac-teres do l i q u o r são a x a n t o c r o m i a freqüente, a l i n f o m o n o n u c l e o s e ( o s auto-res 1 5 , 2 1
advertem que, se desprevenidos, o s analistas p o d e r ã o tomar por lin-f ó c i t o s o s m i c r o o r g a n i s m o s ) e a h i p e r p r o t e i n o s e .
P a r a finalizar estas considerações sobre o d i a g n ó s t i c o , resta referir que, n o s casos de n e u r o p a r a c o c c i d i o i d o s e , p o d e ser tentada a p r o v a terapêutica. N o tratamento da paracoccidioidose do sistema nervoso, aplicam-se as m e s m a s m e d i d a s usadas para outras l o c a l i z a ç õ e s desta m i c o s e . M u i t o s me-dicamentos já h a v i a m sido p r e c o n i z a d o s , c o m resultados d e s a n i m a d o r e s , até que Oliveira Ribeiro 2 2
( 1 9 4 0 ) i n i c i o u o u s o das s u l f o n a m i d a s na terapêu-tica destas m i c o s e s . Os derivados s u l f a m í d i c o s devem ser u s a d o s , inicial-mente, e m doses e l e v a d a s , v i s a n d o atingir concentrações s a n g ü í n e a s entre 5 e 10 m g de substância ativa por 1 0 0 m l , o que se c o n s e g u e , na maioria d o s casos, administrando i n i c i a l m e n t e 3 g e, a seguir, 1 g cada 4 h o r a s ( a dose diária p o d e ser enunciada c o m o de 0,1 g por q u i l o de p e s o ) . Essa concen-tração relativamente e l e v a d a tem d u p l a f i n a l i d a d e : a obtenção de cura mais rápida e p r i n c i p a l m e n t e evitar a resistência do f u n g o à s u l f o n a m i d a . A p ó s a cicatrização das lesões tegumentares, a m e l h o r a do quadro c l í n i c o e a redução da eritrossedimentação, p a s s a m o s a administrar a droga e m inter-v a l o s m a i o r e s ( 1 g cada 6 h o r a s ) . Essa dose é m a n t i d a até a cura c l í n i c a , p o i s as s u l f o n a m i d a s exercem a p e n a s a ç ã o fungistática, m e s m o e m doses e l e v a d a s . P o r isso é regra a recidiva q u a n d o a m e d i c a ç ã o é suspensa pre-cocemente. Como derivados s u l f a m í d i c o s de e l e i ç ã o , t e m o s u s a d o a sulfa-diazina e a s u l f a m e r a z i n a — a s duas s u l f a s de m a i o r p o d e r fungistático 2 3
mui-to bem mui-tolerada p e l o o r g a n i s m o , tendo sido também preconizada recente-mente por Lacaz 2 4
c o m o a m a i s ativa e a que fornece maiores concentra-ções sangüíneas c o m a m e s m a p o s o l o g i a .
A l m e i d a 2
\ que v e m estudando as vacinas desde 1 9 3 8 , obteve produto ativo e em quantidade suficiente para ser usado l o n g o t e m p o . A s v a c i n a s a g e m e s t i m u l a n d o o sistema retículo-endotelial, determinando a f o r m a ç ã o de m a i o r quantidade de anticorpos, reforçando as defesas naturais, p e r m i t i n d o , assim, ao o r g a n i s m o destruir os c o g u m e l o s previamente inibidos pelas sul-f o n a m i d a s .
U m de n ó s ( F . P . L.) está estudando a ação sobre o Paracoccidioides brasiliensis de v á r i o s antibióticos, entre o s quais a tiossemiearbarsona, que revelou ação benéfica na blastomicose sul-americana, sendo útil em casos de intolerância às sulfas.
Entre os primeiros recursos m e d i c a m e n t o s o s usados na terapêutica da p a r a c o c c i d i o i d o s e , salientam-se o s i ó d i c o s . E m p r e g a d o s i n i c i a l m e n t e graças à ação f u n g i c i d a observada em relação à m a i o r i a dos c o g u m e l o s 2 0
., seus efei-tos foram contraditórios na p a r a c o c c i d i o i d o m i c o s e . A l g u n s p e s q u i s a d o r e s re-lataram efeitos b e n é f i c o s , p o r é m a grande m a i o r i a dos estudiosos observou piora das lesões por ação do i o d o . H o j e s a b e m o s que, a o m e n o s e m doses e l e v a d a s , os i ó d i c o s são contra-indicados na b l a s t o m i c o s e sul-americana
A l é m da m e d i c a ç ã o visando diretamente o agente m ó r b i d o ( s u l f a s , va-cinas e t i o s s e m i e a r b a r s o n a ) , sempre a d m i n i s t r a m o s : a ) l í q u i d o s e m quan-tidade e l e v a d a , sob f o r m a de sucos v i t a m i n a d o s e á g u a alcalinizada, visan-do proteger o s rins contra eventual precipitação de cristais de sulfonami-d a s ; b ) bicarbonato sulfonami-de sósulfonami-dio a c o m p a n h a n sulfonami-d o as s u l f a s ; c ) v i t a m i n a s e ex-trato hepático por via parenteral; protetores da c é l u l a hepática (aminoáci-dos, c o l i n a , m e t i o n i n a , lecitina, etc.) ; d ) dieta h i p e r p r o l ê i c a , h i p e r c a l ó r i c a e h i p e r v i t a m í n i c a ; e ) m e d i d a s a d e q u a d a s a casos especiais, c o m o transfu-sões, ferro, hidratação por via p a r e n t e r a l ; f ) m e d i c a ç ã o sintomática. A duração do tratamento é, em geral, p r o l o n g a d a , i m p o n d o a realização de h e m o g r a m a s s e m a n a i s e das provas para estudo da função hepática.
Quanto à criptococose* ainda n o s e n c o n t r a m o s praticamente desarma-dos. Resultados favoráveis não f o r a m obtidos, in vitro ou in v i v o , c o m os i ó d i c o s , arsenicais, prata e cobre c o l o i d a i s , tártaro emético, q u i n i n o e estrep-t o m i c i n a1 5
. A s s u l f a s não p o s s u e m poder fungistático sobre o Cryptococcus neoformans17
. A radioterapia t a m b é m não parece agir sobre essa m i c o s e1 5 . S h a p i r o e N e a l2 7
verificaram que a acriflavina é capaz de inibir o cres-cimento do C. neoformans, o que levou W a r v i e R a w s o n 2 8
a indicarem o seu e m p r e g o , e m s o l u ç ã o a 1 : 1 0 0 0 0 , por via intratecal. L e w i s e H o p p e r 2 9
re-c o m e n d a r a m o u s o da violeta de g e n re-c i a n a , e m s o l u ç ã o aquosa, por via in-tratecal; entretanto, e l a revelou-se ineficaz por via p a r e n t e r a l3 0
. Quanto aos antibióticos, H a m i l t o n e T h o m p s o n 3 1
particular-mente c o m a g l i o t o x i n a e a estreptotricina, b e m c o m o certas cetonas insa-turadas, particularmente a a c r i l o f e n o n a3 2
. A s doses de estreptotricina ne-cessárias para inibir o crescimento do C. neoformons p o d e m ser obtidas n o s h u m o r e s , inclusive n o liqüido cefalorraqueano 3 í
. Contudo, trata-se de dro-ga tóxica e que, e m contacto c o m o p a r ê n q u i m a nervoso, atua c o m o agente convulsivante 3 4
. A p e s a r disso, Globus e c o l .1 5
sugerem o seu e m p r e g o ex-perimental n o s casos de torulose, utilizando-se doses moderadas e p r o d u t o isento de impurezas. Outro antibiótico p o s s u i d o r de ação fungistática é a actidiona, obtida de culturas de Streptomyces griseus, a qual r e v e l o u , a l é m disso, baixa toxidez n o s estudos e x p e r i m e n t a i s e m a n i m a i s 3 5
. Fisher 2 1 uti-lizou-a p o r via intraventricular e m u m de seus casos de criptococose. tendo verificado acentuada redução dos f u n g o s nas culturas, p o r é m os resultados c l í n i c o s foram precários.
Kuhn 3 6
observou que os c o e l h o s , ao contrário d o s c a m u n d o n g o s , s ã o muito resistentes à infecção experimental p e l o C. neoformans, o q u e rela-cionou ao fato de que os primeiros a n i m a i s p o s s u e m u m a temperatura cor-poral muito mais e l e v a d a que os ú l t i m o s . Conseqüentemente, é possível que a piretoterapia exerça ação benéfica no combate à criptococose 1 5
. N a a v a l i a ç ã o clínica dos efeitos de qualquer m e d i c a m e n t o sobre a toru-lose devemos levar e m conta a p o s s i b i l i d a d e de remissões espontâneas d o processo micótico 3 7
, que talvez tenham ocorrido e m nosso caso 3 , coinciden-temente com o e m p r e g o da sulfa.
R E S U M O
Os autores c h a m a m a atenção sobre os erros de diagnóstico n o s casos de neuroblastomicose, seja nas formas m e n i n g o e n c e f á l i c a s , seja n a s t u m o r a i s . São focalizadas a p a r a c o c c i d i o i d o s e e a criptococose.
D e p o i s de caracterizarem clinicamente a p a r a c o c c i d i o i d o s e , acentuam a raridade das formas nervosas ( 1 , 2 % dos casos dessa m i c o s e a u t o p s i a d o s n o D e p a r t a m e n t o de A n a t o m i a P a t o l ó g i c a da F a c u l d a d e de M e d i c i n a da Univer-sidade de S ã o P a u l o ) . P e l a revisão da literatura f o i verificado haver ape-nas 12 casos registrados. 0 caso de Casiello e K l a s s é o único e m q u e o diagnóstico foi feito e m v i d a ; os demais, ou constituem a c h a d o de necrop-sia, ou foram inesperadamente revelados p e l o exame h i s t o p a t o l ó g i c o realiza-do a p ó s intervenções cirúrgicas. Os autores registram 2 casos de paracoccidioidose do sistema nervoso. N o p r i m e i r o , tratavase de m e n i n g o m i e l o r r a -diculite crônica, sendo o parasito identificado no e s c a r r o ; o segundo era portador de síndrome de c o m p r e s s ã o m e d u l a r , cuja patogenia é discutida p e l o s autores, tendo sido a e t i o l o g i a p a r a c o c c i d i ó i d i c a c o m p r o v a d a p e l o exa-m e da p o l p a e b i ó p s i a g a n g l i o n a r e s .
tratar-se, na realidade, de lesões nervosas produzidas p e l o Crypíococcus neo-formans.
N o s três casos era i n c i s i v o o caráter neurocirúrgico da s i n t o m a t o l o g i a . Entretanto, ante o d i a g n ó s t i c o de p a r a c o c c i d i o i d o s e , foi instituído tratamen-to p e l a s s u l f a s , v a c i n a específica e tiossemicarbarsona. Os resultados foram e x c e l e n t e s n o caso 2 , e m que a terapêutica p ô d e ser instituída m a i s precoce-m e n t e ; precoce-m e l h o r a s taprecoce-mbéprecoce-m foraprecoce-m obtidas n o caso 1. N o caso 3 , f o r a precoce-m ve-rificadas m e l h o r a s transitórias c o m o tratamento, p o r é m , a p ó s dois anos de m o l é s t i a , o paciente veio a falecer.
Os autores c o n c l u e m que a b l a s t o m i c o s e do sistema nervoso deverá par-ticipar das c o g i t a ç õ e s neurocirúrgicas. Entretanto, na p a r a c o c c i d i o i d o s e , a s u l f a m i d o t e r a p i a em doses elevadas, associada às v a c i n a s antiblastomicóticas, deve constituir a primeira tentativa terapêutica. P a r a o tratamento da toru-lose são indicadas a estreptotricina e a actidiona, e m b o r a a e x p e r i ê n c i a com o seu uso clínico ainda seja muito p e q u e n a para que se chegue a c o n c l u s õ e s definitivas. A cirurgia ficará reservada àqueles casos e m que as c o n d i ç õ e s t o p o g r á f i c a s ou e v o l u t i v a s da lesão e x i j a m s o l u ç ã o urgente.
S U M M A R Y
Blastomycosis of the nervous system.
T h e authors e m p h a s i z e the dangers of diagnostic errors in the cases of n e u r o b l a s t o m y c o s i s , whether in the m e n i n g o e n c e p h a l i c or the tumoral f o r m s . P a r a c o c c i d i o i d o s i s and c r y p t o c o c c o s i s are studied.
After a c l i n i c a l characterization of p a r a c o c c i d i o i d o s i s , the authors stress the scarceness of its nervous forms ( 1 , 2 per cent of 8 4 necropsies of this m y c o s i s performed at the Department of P a t h o l o g y of the F a c u l t y of Me-dicine of São P a u l o ) . In the literature there are but 12 cases reported. Casiello and Class' is the o n l y case where the d i a g n o s i s was m a d e during l i f e ; the other cases were n e c r o s c o p i c f i n d i n g s or unexpected h i s t o p a t h o l o g i c data after the patients h a d been operated on por presumptive tumors. T h e authors report 2 cases of p a r a c o c c i d i o i d o s i s of the nervous system. Tn the first one, s h o w i n g m e n i n g o - m y e l o - r a d i c u l i t i s , the parasite was identified in the s p u t u m ; the s e c o n d patient e x h i b i t e d a s y n d r o m e of spinal c o m p r e s s i o n , w h o s e p a t h o g e n y is discussed by the authors ( l y m p h a t i c infiltration of the e p i d u r a l cervical s p a c e ? l y m p h a t i c infiltration of the spinal c o r d ? a l l e r g i c diffuse serous i n f l a m m a t i o n of the s p i n a l cord caused by the g a n g l i o n a r f o c u s ? ) ; the p a r a c o c c i d i o i d a l e t i o l o g y was attested by b a c t é r i o l o g i e examina-tion and b i o p s y of cervical l y m p h n o d e s .
In all cases the n e u r o s u r g i c a l aspect of the s y m p t o m a t o l o g y w a s impres-sive. N e v e r t h l e s s , the d i a g n o s i s of p a r a c o c c i d i o i d o s i s i m p o s e d the treatment
with s u l f a d i a z i n e , s u l f a m e r a z i n e , s p e c i f i c v a c c i n e and t h i o s e m i c a r b a r s o n e . Re-sults were remarkable in case 2 , w h e r e treatment w a s earlier started; case 1
a l s o s h o w e d i m p r o v e m e n t . In case 3 , transient i m p r o v e m e n t f o l l o w e d the treatment, but, after two years of disease, the patient died.
T h e authors c o n c l u d e that nervous b l a s t o m y c o s i s m u s t be taken on ac-count in n e u r o s u r g i c a l c o n s i d e r a t i o n s . In p a r a c o c c i d i o i d o s i s m a s s i v e doses
of s u l f a drugs associated to s p e c i f i c v a c c i n e , h o w e v e r , w i l l be the first thera-peutic a p p r o a c h . In the treatment of c r y p t o c o c c o s i s streptothricin and
acti-dione are worth t r y i n g a c c o r d i n g to e x p e r i m e n t a l studies. Surgery is in-dicated o n l y in the cases w h e r e the site or d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s of the
disease d e m a n d urgent r e s o l u t i o n .
B I B L I O G R A F I A
1. Ciferri, R. e Redaelli, P. — Paracoccidioidaceae; nuova i'amilia istituita per l'agente del granuloma Paracoccidioide (P. brasiliensis). Bol. 1st. Sieroter. Mi-lanese, .15:97-102 (fevereiro) 1936.
2 . Cunha Motta, L. e Aguiar Pupo, J . — Granulomatose paracoccidióidica (blas-tomicose brasileira). An. Fac. Med. Univ. São Paulo, 12:407-126, 1936. 3 . Maffei, "W. E. — Micoses do sistema nervoso. An. Fac. Med. Univ. São
Paulo, 29:297-327, 1943.
4. Pereira, J. M. e Jacobs, F . — Um caso de blastomicose cutânea com acessos epilépticos. An. Paulistas de Med. e Cir., 10:217-219 (outubro) 1919. 5 . Gurgel, L. N. — Blastomicose generalizada. Brasil-Méd., 34:540-541 (14
agos-to) 1920.
6. Pena de Azevedo, A. — a) Plaques conjonctives méningées dans la blasto-mycose p a r le Coccidioides immitis. Compt. Rend. Soc. de Biol., 109:125-128 (22 Janeiro) 1932. 6) Lesões do sistema nervoso central na doença de Lutz (blastomicose brasileira). Hospital, 30:465-488 (outubro) 1949.
7. Chirife, A. — La paracoccidioidosis en P a r a g u a y . An. F a c . Ciências Méd. ( P a r a g u a i ) , 4:9-66, 1944.
8. Gonzalez, G. e Boggino, J. — P a r a la casuística de las formas meningo-en-cefálicas de la enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida (granuloma paracocci-dióidico). An. Fac. Ciências Méd. ( P a r a g u a i ) , 4:66-78, 1944.
9. P r a d o , J. M., Insausti, T. e Matera, R. F . — Contribución al estúdio de las coccidio v paracoccidiomicosis dei sistema nervioso. Arch. Neurocir., 3:90-106, 1946.
10. Casiello, A. e Klass, R. L. — A propósito de una blastomicosis Paracocci-dioide a forma de granulia pulmonar y ineningea. Rev. Med. Rosario, 37:748-768 (junho) 1947.
11. Sammartino, R. — Absceso cerebeloso por Paracoccidioides brasiliensis. Arch. Soc. Argent. Anat. Normal y Patol., 9:360-368, 1947.
12. Ritter, F . H. — Tumor cerebral granulomatoso por Paracoccidioide. A pro-pósito de dois casos operados. Arq. N e u r o - P s i q u i a t , 6:352-359 (dezembro) 1948.
13. Lacaz, C. S., Assis, J. L. e Bittencourt, J . M. T. — Misoses do sistema ner-voso. Arq. Neuro-Psiquiat., 5:1-52 (março) 1947.
14. Benham, R. W. — Cryptococci: their identification by morphology and by serology. J . Infect. Dis., 57:255-274 (novembro-dezenibro) 1935.
15. Globus, J . H., Gang, K. M. e Bergman, P. S. — Torula meningoencephalitis. J. Neuropathol. a. Exper. Neurol., 10:208-228 (abril) 1951.
17. Almeida, F., Lacaz, C. S. e Monteiro Salles — Blastomicose do tipo Busse-Buschke. Segundo caso observado em São Paulo. An. Fac. Med. Univ. São Paulo, 20:115-139, 1944.
18. Busscher, H . J., Scherer, J. e Thomas, F . — L a méningite à Toruln. Rev. Neurol., 70:149-168 (agosto) 1938.
19. Stone, W. J . e Sturdivant, B. F . — Meningoencephalitis due to Torula histo-lytica. Arch. Int. Med,, 44:560-575 (outubro) 1929.
20. Anderson, G. C. — Fungous infections of the brain. Report of four cases. Arch. Surg., 42:379-385 (fevereiro) 1941.
2 1 . Fisher, A. M. — The clinical picture associated with infections due to Crypto-coccus neoformans (Torula histolytica). R e p o r t of three cases with some ex-perimental studies. Bull. Johns Hopkins Hosp., 86:383-414, 1950.
22. Oliveira Ribeiro, D. — Nova terapêutica p a r a a blastomicose. Publ. M éd. (São P a u l o ) , 12:36-54 (agôsto) 1940.
23. a) Almeida, F., Lacaz, C. S. e Forattini, O. P. — Ação da sulfanilamida e seus derivados, in vitro, sobre o Paracoccidioides brasiliensis. Resenha Clín.-C i e n t , 15:113-117 (1 março) 1946. ò) Pellegrino, J . — Ação in vitro da sulfanilamida e seus derivados sobre o desenvolvimento do Paracoccidioides bra-siliensis Almeida, 1929. Rev. Bras. Biol., 6:73-83 (agôsto) 1946. c) Freire,
A. e Pellegrino, J . — Ação da sulfanilamida e derivados sobre o Para-coccidioides brasiliensis. An. Bras. Dermat. e Sif., 4:270 (setembro) 1946. 24. Lacaz, C. S. — Associação de sulfadiazina e suif amer a/ina no t r a t a m e n t o da
blastomicose sul-americana. Níveis obtidos. Profilaxia dos acidentes. Hospital,
37:689-708 (maio) 1950.
25. Almeida, F . — Vacina contra o granuloma paracoccidióidico. Fol. Clin, e Biol., 10:195-197, 1938.
26. Lacaz, C. S. — O iodo no t r a t a m e n t o das micoses. An. Paulistas de Med. e Cir., 39:379-399 (maio) 1940.
27. Shapiro, L. L. e Neal, J. B. — Torula meningitis. Arch. Neurol, a. Psychiat.,
13:174-190 (fevereiro) 1925.
28. Warvi, W. N. e Rawson, R. W. — Torula meningitis. Arch. Tnt. Med., 69: 90-98 (Janeiro) 1942.
29. Lewis, G. M. e H o p p e r , M. E. — An Introduction to Medical Mycology. The Year-book Publ. Inc., Chicago, 1943.
30. Jones, S. H. e Klinck, G. H. — Torula histolytica (Cryptococcus hominis) meningitis. Case report and therapeutic experiments. Ann. Int. M e d , 22:736-745 (maio) 1945.
3 1 . Hamilton, L. C. e Thompson, P. E. — Treatment of cryptococcic meningitis with penicillin. Am. J. Dis. Child., 72:334-312 (setembro) 1946.
32. Reilly, H . C , Sehatz, A. e Waksman, S. A. — Antifungal properties of anti-biotic substances. J . Bacteriol., 49:585-594 (julho) 1945.
33. Robinson, H . J. — Streptomycin and streptothricin: the absorption, excretion and chemotherapeutic properties. Ann. N. York Acad. Sc., 48:119-142 (27 se-tembro) 1946.
34. Walker, A. E., Johnson, H. C , Case, T. J. e Kollros^ J. J. — Convulsive ef-fects of antibiotic agents on the cerebral cortex. Science, 103:116 (25 janei-ro) 1946.
35. Whiffen, A. J. — The production, assay and antibiotic activity of actidione, an antibiotic from Streptomyces griseus. J. Bacteriol., 56:283-291 (setembro)
1948.
36. Kuhn, L. R. — Growth and viability of Cryptococcus hominis a t mouse and rabbit body temperature. Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 41:573-574 (ju-nho) 1939.
37. Willard, H. N. e Wolff, H. G. — Remission as a feature in torulosis. J . Nerv. a. Ment. Dis., 112:237-239 (setembro) 1950.
