Esquizofrenia refratária
Refractory schizophrenia
R e s u m o
Objetivo: O propósito deste artigo é o de revisar vários aspectos da esquizofrenia refratária levando em conta questões relaciona-das à definição, aspectos clínicos, correlatos psicobiológicos, tratamentos farmacológicos e não farmacológicos, assim como preditores de resposta terapêutica. Método: Pesquisa no Medline, assim como artigos dos autores. Resultados e Conclusões: Pelo menos um terço dos pacientes com esquizofrenia são refratários a tratamento com antipsicóticos e as evidências apontam a clozapina em monoterapia como a principal opção nesses casos. A politerapia com antipsicóticos não tem apoio em evidências. Ensaios clínicos recentes mostraram que a potencialização da clozapina com outros antipsicóticos não é superior ao placebo.
Descritores: Esquizofrenia/terapia; Revisão do uso de medicamentos; Protocolos clínicos; Ações farmacológicas; Resultado de tratamento
A b s t r a c t
Objective: The aim of the present paper is to review the various aspects of refractory schizophrenia regarding issues such as definitions, clinical aspects, psychobiological correlates, pharmacological and non-pharmacological treatment options and predictors of treatment response. Method: Medline search as well as articles of the authors. Results and Conclusions: Refractory schizophrenia affects at least one third of patients with schizophrenia and the best evidence shows that is monotherapy with clozapine remains the mainstay for the treatment of such condition. Antipsychotic polipharmacy is not supported by current evidence and recent clinical trials have shown that clozapine augmentation with antipsychotics has no benefit over placebo.
Descriptors: Schizophrenia/therapy; Drug utilization review; Clinical protocols; Pharmacologic actions; Treatment outcome
1 Departamento e Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP), Brasil 2 Divisão de Psicofarmacologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TX, EUA
Helio Elkis,
1Herbert Y Meltzer
2Correspondência Helio Elkis
Rua Ovídio Pires de Campos, 785 05403-010 São Paulo, SP, Brasil
Tel.: (5511) 3069-7531 Fax: (55 11) 3069-7656 E-mail: helkis@usp.br
Financiamento: Inexistente
Conflito de interesses: Helio Elkis atuou como consultor, recebeu auxílio viagem, foi membro palestrante ou recebeu verbas de: Eli Lilly, Janssen, Pfizer, Sanofi-Synthelabo, Astra-Zeneca,
I n t r o d u ç ã o
O que é esquizofrenia refratária? Na medida em que a esquizofrenia é, por definição, uma enfermidade crônica na qual 80-90% dos pacientes exibem disfunção social ou ocupacional em comparação ao que se esperaria deles a par-tir de seu nível funcional pré-mórbido ou familiar, é difícil estabelecer a linha divisória entre a esquizofrenia responsiva e a refratária ao tratamento.1 A cronicidade é freqüentemente interpretada como um sinônimo de refratariedade, mas isso não auxilia a esclarecer o conceito. Há uma clara distinção entre a cronicidade e a refratariedade em outras áreas da medicina. Há várias doenças crônicas, como o diabetes ou a hipertensão, por exemplo, que, apesar de sua cronicidade, respondem ao tratamento. Nesses casos, os pacientes têm suas doenças estabilizadas pelo uso contínuo de agentes hipoglicemiantes ou anti-hipertensivos durante toda a vida.
Às vezes, o termo esquizofrenia refratária (ER) - ou “esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT)” - é incorreta-mente aplicado a pacientes que se mantêm sintomáticos por não aderirem ao tratamento. Isso pode ser melhor explicado pela resistência do paciente em receber tratamento do que pela resistência relacionada à enfermidade de atingir o grau esperado de resposta ao tratamento.
1. Aspectos clínicos da ER
Vários estudos de coortes indicam que 20-30% dos pacien-tes de esquizofrenia preenchem os critérios para ER. Já foram relatados índices mais altos, porém, é provável que esses acha-dos representem uma seleção de casos refratários ou estraté-gias de tratamento inadequadas em relação à dose ou à dura-ção do tratamento.2
Meltzer et al., ao compararem pacientes com ER versus pacientes com esquizofrenia não-refratária ao tratamento, relataram que os pacientes com ER tinham uma idade de início da doença dois anos mais baixa, e eram mais freqüentemente homens.3 Do mesmo modo, Henna e Elkis observaram que, em termos da distribuição entre os gêneros, os pacientes de ER eram predominantemente homens, tinham tido maior número de hospitalizações e uma idade de início da doença em torno de 17 anos, em comparação aos que tinham esquizofrenia não-refratária (em torno de 20 anos).4 Outras características relatadas como associadas à ER são um maior número de episódios da enfermidade, além de nú-mero de hospitalizações, e história prévia de abuso de subs-tâncias. Pelo fato de serem refratários a doses comuns das drogas neurolépticas típicas, os pacientes de ER são geral-mente tratados com doses muito mais altas do que as doses habituais de medicação e com polifarmácia.
Em termos da psicopatologia, Lindenmayer et al., utilizando a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), avaliaram
157 pacientes com ER e encontraram que a estrutura dos fato-res não foi diferente da encontrada para pacientes com esquizofrenia não-refratária; ou seja, se mantiveram os mes-mos agrupamentos de sintomas positivos, negativos, de agita-ção, cognitivos e depressivos.5 O mesmo tipo de resultados foi obtido com a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). McMahon
et al. avaliaram a estrutura da BPRS em 1.074 pacientes com esquizofrenia resistente a tratamento e observaram, por meio de análise fatorial, que 13 dos 18 itens da BPRS foram agrega-dos em quatro fatores: distorção da realidade, desorganização, negativos, ansiedade/depressões, em ambos os grupos.6
Do mesmo modo, analisamos dados de uma população ho-mogênea de 96 pacientes definidos de forma restrita como
tendo ER e avaliados por uma versão ancorada da BPRS e também encontramos as mesmas quatro dimensões: negati-va/desorganização, agitação, positiva e depressão.7
2. Definições atuais de ER
Para a maior parte dos pesquisadores, a característica nu-clear da ER é a persistência de sintomas positivos moderados a graves.8 Alguns acreditam que outras dimensões da esquizofrenia devem ser levadas em consideração, tais como sintomas negativos e cognitivos, bem como a incapacidade de retornar ao melhor nível de funcionamento pré-mórbido.2
Desse ponto de vista, a ER é multidimensional, o que impli-ca na inadequação de uma definição dicotômiimpli-ca simples (sim ou não). Alguns autores tentaram elaborar definições unidimensionais baseadas na redução global de sintomas9 ou bidimensionais, levando em conta a adaptação social, bem como a redução de sintomas.10 Brenner et al. conceberam a ER como um contínuo de resistência à refratariedade e de-senvolveram uma escala com base na psicopatologia e na adaptação social.11
O critério operacional mais amplamente utilizado para a defini-ção de ER em estudos clínicos é o de Kane e Meltzer, que foi utilizado no estudo que introduziu a clozapina no arsenal terapêutico da esquizofrenia.12 O critério de Kane e Meltzer é tridimensional: 1) Histórico: um histórico de falta total ou parcial de resposta a
tratamentos anteriores usando dois antipsicóticos em doses e períodos adequados; 2) Atual (Gravidade dos Sintomas): o paciente
deve apresentar um certo nível de gravidade psicopatológica ava-liado pela BPRS e pela Impressão Clínica Global (CGI); e 3)
Confirmatório, i.e. após o tratamento com um ou mais
medica-mentos antipsicóticos, o paciente deve apresentar melhora míni-ma na sintomíni-matologia (BPRS e CGI) em comparação aos níveis de psicopatologia prévios ao tratamento.
3. Definições de ER com base em algoritmos
As diretrizes para o tratamento de esquizofrenia, tais como as da American Psychiatric Association,13 ou algoritmos como o Texas Medication Algorithm Project (TMAP),14 estabelece-ram que após o fracasso de dois ou três tratamentos com antipsicóticos atípicos o paciente deve ser considerado como portador de ER. O que significa que o paciente é um bom candidato para tratamento com clozapina, a única droga apro-vada para ER.
O algoritmo mais recente, o Schizophrenia Algorithm da
International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP)
(www.ipap.org) define que um paciente é considerado como refratário se não responder a dois ensaios clínicos de quatro a seis semanas de duração de monoterapia com dois antipsicóticos de segunda geração (ASG), ou a dois ensaios com um antipsicótico de primeira geração (APG), se não estiverem dis-poníveis ASGs. Neste caso, considera-se que o paciente tem ER e é elegível para o tratamento com clozapina em doses que variam de 300 a 900 mg/dia (ver Figura 1). Os pacientes que são tão intolerantes ao tratamento com qualquer medicamento antipsicótico disponível que não podem ter um tratamento ade-quado com qualquer droga desta classe são considerados into-lerantes a antipsicóticos mas não portadores de ER.
4. Correlatos clínicos e psicobiológicos à ER
nada a anormalidades do neurodesenvolvimento cerebral, tais como a presença de dilatação ventricular, que se correlaciona negativamente à resposta ao tratamento com antipsicóticos. Re-visões de estudos retrospectivos sugerem que a dilatação ventricular está relacionada a um desfecho ruim. Em estudos prospectivos, tal anormalidade está associada à resposta a antipsicóticos convencionais; por outro lado, a atrofia cortical se associa aos efeitos de neurolépticos atípicos.16
Há poucos correlatos neurobiológicos adicionais da ER, tais como: dosagem do ácido homovanílico plasmático diminuída em pacientes durante o primeiro episódio psicótico; ou alteração de função das células T; ou alterações do processo inflamatório mediado por interleucinas que não respondem a tratamento.17 A importância dos fatores genéticos que governam a resposta ao tratamento será discutida mais abaixo.
5. Tratamento da ER
1) Clozapina
As metanálises de ensaios clínicos controlados e revisões sis-temáticas envolvendo pacientes com ER são consistentes em demonstrar que a clozapina, em comparação a outros ASG, é o tratamento de escolha para a ER.18-21
Há três metanálises de clozapina X APG18 e de APG X ASG.19,20 Os estudos que encontraram um resultado favorável para a clozapina em comparação aos APG obtiveram um tamanho de efeito de 0,44 em favor da clozapina. A revisão desses estudos aponta, no entanto, que os estudos que encontraram esses re-sultados sofreram vieses metodológicos (incluindo a heterogeneidade e a duração dos estudos, a psicopatologia inicial dos pacientes, o ano de publicação e o patrocínio).20
A metanálise pela Cochrane incluiu somente oito estudos que compararam Clozapina a ASG. A clozapina mostrou uma tendên-cia a ser mais eficaz em termos de melhora dos sintomas positi-vos, mas não dos sintomas negativos. Outras variáveis de desfe-cho, como índices de recaída ou melhora global, não apresenta-ram diferenças.21
2) Preditores de resposta ao tratamento com clozapina Como a clozapina é o marco do tratamento da ER, iremos resumir seus principais preditores de resposta. Sugere-se ao lei-tor também uma excelente revisão publicada por Chung e Remington sobre este assunto.22
Vários autores investigaram os fatores associados à resposta à clozapina em estudos de coorte e encontraram que altos níveis de psicopatologia, gênero feminino, idade no início precoce da doen-ça e anos de escolaridade são todos preditores de boa resposta.23 No entanto, outros autores obtiveram resultados opostos, encon-trando que os pacientes que apresentavam baixos índices de psicopatologia na linha de base, assim como sintomas negativos e extrapiramidais menos graves, foram os que mais responderam.24 Doses de 300-600 mg/dia são geralmente necessárias para que seja atingido o limiar plasmático relacionado à resposta.22 Ainda que os estudos não sejam unânimes, níveis plasmáticos iguais ou mais elevados que 350 ηg/ml, chegando até 500 ηg/
ml, tendem a ser associados a uma resposta clínica satisfatória. Aconselha-se cautela, pois esses níveis são diminuídos pela ni-cotina.22 No entanto, Potkin et al. observaram que cerca de 30% de não-respondedores alcançaram níveis plasmáticos superiores ao limiar adequado proposto.25
Variantes gênicas relacionadas a polimorfismos dos receptores dopaminérgicos D2, D3 e D4 têm sido descritas como tendo in-fluência na resposta à clozapina, o mesmo ocorrendo com rela-ção às variantes dos receptores serotoninérgicos 5HT2a, 5HT2c e 5HT6.26 Receptores de glutamato e de norepinefrina também
foram investigados22 e, recentemente, a atividade metabó-lica do córtex pré-frontal dos pacientes responsivos à clozapina demonstrou estar associada aos alelos do recep-tor D1.2 7 No entanto, como revisado por Chung e Remington, os dados disponíveis sobre os preditores gené-ticos de resposta ao tratamento com clozapina são incon-sistentes atualmente.22
Tem-se demonstrado que a região pré-frontal possui um importante papel na mediação da resposta ao tratamento com antipsicóticos atípicos. Ressalte-se que, no caso da clozapina, três estudos com tomografia computadorizada (TC)28-30 encontraram que aumento da proeminência sulcal pré-frontal está associada a uma menor resposta. No en-tanto, outro estudo com TC31 e um estudo com ressonân-cia magnética (RM)32 não encontraram nenhuma relação entre atrofia pré-frontal e resposta ao tratamento com clozapina. Um dos achados mais consistentes foi a redu-ção do caudado em pacientes que receberam clozapina, ao serem comparados com pacientes que receberam APG.33 Estudos funcionais utilizando Tomografia Computarizada por Emissão de Fóton Único (SPECT)34 observaram uma associação entre a redução da atividade metabólica nas regiões pré-frontais e a resposta à clozapina. No entanto, um estudo de Chen et al. mostrou resultados no sentido oposto, i.e. associação de aumento na atividade pré-frontal e resposta à clozapina.35 Como previamente mencionado, um estudo posterior do mesmo autor encontrou uma asso-ciação entre a redução do metabolismo em varias áreas cerebrais e resposta à clozapina em pacientes homozigotos em relação ao gene 2.2 DRD1, ao passo que não foi en-contrada tal redução em não-respondedores homozigotos em relação ao 1.2 DRD1.27
3) Tratamento com outros antipsicóticos que não a clozapina
Desde o advento da clozapina em 1988,12 que se tornou o padrão-ouro para o tratamento da ER, outros ASG (espe-cialmente risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona) foram testados na ER por meio de vários ensaios clínicos.2 Duas metanálises famosas mostraram resultados contra-ditórios em relação à eficácia dos ASG comparados aos APG. Em um desses estudos, Geddes et al. encontraram que a superioridade de APG relaciona-se à dose do comparador, i.e. quando a dose era Ɐ 12 mg de haloperidol,
os ASG não foram superiores aos APG em termos da eficá-cia e tolerâneficá-cia.36 Alguns dos estudos incluídos nas metanálises envolveram ensaios clínicos controlados com pacientes de ER tratados com clozapina, mas não foi re-latada nenhuma conclusão específica sobre esse item.
Davis et al. desafiaram esses resultados com outra metanálise37 na qual a clozapina demonstrou quase o dobro do tamanho de efeito (0,49) comparada a outros ASG (amisulprida = 0,29, risperidona = 0,25, olanzapina = 0,21). O tamanho de efeito obtido para a clozapina se deve aos estu-dos que envolvem populações com ER, mas também nessa metanálise os autores não mencionaram essa questão.
CATIE38 – que envolveu cerca de 1.400 pacientes –, Mc Evoy et al.39 estudaram 99 pacientes que não responderam a antipsícóticos atípicos nas fases prévias do CATIE, devido à falta de eficácia.40 Os pacientes foram então aleatoriamente distribuídos para receber clozapina (n = 49) ou tratamento cego com outro ASG (olanzapina n = 19; quetiapina n = 15; risperidona n = 16). Na comparação com outros ASG, a clozapina apresentou maiores reduções no escore total da PANSS, bem como menores índices de descontinução, i.e. o uso da clozapina provou ser mais eficaz do que a troca para outro ASG em pacientes que não tinham respondido previa-mente a um ASG.
4) Politerapia com ASG
A politerapia antipsicótica na esquizofrenia está muito di-fundida em todo o mundo,41 apesar do fato de que não há evidência da superioridade desse hábito terapêutico empírico em relação à monoterapia. Alguns consideram que combina-ções de ASG são bem toleradas e podem ser mais eficazes no tratamento da ER, ao passo que outros autores são mais cau-telosos devido à falta de estudos bem controlados42 ou da evi-dência de prejuízo como, por exemplo, mortalidade aumenta-da.43 Em um estudo naturalístico em sete hospitais psiquiátri-cos, Janssen et al.44 encontraram que os pacientes que rece-beram alta com mais de um antipsicótico tinham desfechos significativamente piores em relação tanto ao estado mental quando ao funcionamento social, ao passo que Suzuki et al.41 observaram uma melhora quando os pacientes que recebiam politerapia antipsicótica tiveram essa terapia trocada para monoterapia.
5) Politerapia com clozapina
Uma resposta incompleta à clozapina é considerada quan-do há persistência de sintomas psicóticos, apesar de trata-mento com clozapina com doses adequadas (i.e. 300-900 mg/dia) durante um mínimo de oito semanas e até seis me-ses. Dessa forma, a melhora dos sintomas psicóticos é consi-derada como o principal alvo do tratamento e, como uma conseqüência lógica aparente, foi proposta a adição de antipsicóticos de alta potência à clozapina para o tratamento desses sintomas.
Estima-se que aproximadamente 30% dos pacientes trata-dos com clozapina não respondam adequadamente, perma-necendo com uma sintomatologia psicótica persistente, ape-sar de terem recebido tratamento adequado por períodos sufi-cientes. Tais pacientes são denominados “respondedores par-ciais à clozapina”, “resistentes à clozapina” ou mesmo “super-refratários”, e representam um desafio ao tratamento da ER, bem como uma grande sobrecarga econômica.44
O tratamento desses pacientes é problemático e as estraté-gias farmacológicas e não farmacológicas de potencialização continuam sendo as únicas opções para essa população, ape-sar da falta de evidências adequadas quanto à sua eficácia.45,46 Muitas revisões têm sido publicadas descrevendo em detalhe tais estratégias.45,47 Essas revisões serão resumidas a seguir.
Vários antipsicóticos foram utilizados para supostamente potencializar as propriedades antipsicóticas da clozapina: amisulprida, aripiprazol, haloperidol, loxapina, olanzapina, pimozida e ziprasidona. Os benefícios dessas estratégias de potencialização permanecem inconclusivos, pois foram testa-das em séries de casos ou em relatos de casos que possuem baixo poder de evidência, em comparação a ensaios clínicos controlados.47
Há evidências mais robustas derivadas de quatro ensaios clínicos controlados com placebo, um com sulpirida48 e três
com risperidona.49-51 Devido à sua importância, são resumi-dos abaixo.
Shiloh et al. demonstraram uma melhora significativa em sintomas positivos e negativos no grupo que recebeu sulpirida adicionada à clozapina, em comparação ao grupo com placebo, e propôs-se que esse efeito poderia ser explicado pelo aumen-to seletivo do bloqueio de D2 realizado pela sulpirida.48
No entanto, é bem sabido que a risperidona possui uma forte afinidade por receptores D2 e a hipótese de que o blo-queio desses receptores melhoraria os sintomas positivos per-sistentes em pacientes reper-sistentes à clozapina somente foi confirmada pelo estudo de Josiassen et al.,49 mas não pelos de Anil Yagcioglu ou de Honer, já que ambos os estudos não encontraram diferenças entre os grupos em uso de risperidona ou placebo.50,51
Portanto, a hipótese de adicionar um antipsicótico mais po-tente para aumentar ou otimizar a afinidade por receptores D2, e dessa forma melhorar os sintomas psicóticos em respondedores parciais à clozapina, não foi confirmada pelos estudos anteriores. É também interessante assinalar que no estudo de Anil Yagcioglu et al. o grupo placebo apresentou uma redução maior nos escores positivos da PANSS do que o grupo em uso de risperidona.50
Finalmente, quando a potencialização da clozapina com outro antipsicótico não funciona, tem sido proposta a troca para outro antipsicótico. Essa estratégia é considerada como tendo um ní-vel de evidências inferior46 e a olanzapina foi o antipsicótico mais freqüentemente testado em alguns ensaios clínicos abertos.52
Outras medicações foram testadas em ensaios clínicos contro-lados a fim de potencializar a eficácia da clozapina para sinto-mas negativos ou cognitivos. Dentre essas medicações, estão serina, cicloserina, glicina, fluoxetina, mirtazapina, carbamazepina, topiramato, benzodiazepínicos e acido valpróico.47
6) Suicídio
Considerando que o suicídio pode representar uma impor-tante dimensão em termos de desfecho da ER, é imporimpor-tante mencionar os resultados do International Suicide Prevention Trial (InterSePT)53 com dois anos de duração em que 980 pacientes com esquizofrenia (cerca de 260 com ER), recruta-dos de 67 centros médicos em 11 países, foram aleatorizarecruta-dos para receber clozapina ou olanzapina. Os resultados demons-traram que, em comparação à olanzapina, os pacientes que receberam clozapina tiveram índices significativamente me-nores de comportamento suicida ou tentativas de suicídio, ao passo que as taxas de mortes por suicídio não se mostraram estatisticamente diferentes entre os grupos. Obteve-se um Número Necessário para Tratar (NNT) igual a 13, demons-trando que para cada 13 pacientes de alto risco tratados, um paciente a menos teria eventos suicidas se fosse tratado com clozapina mas não com olanzapina.
6. Tratamentos não farmacológicos
1) Eletroconvulsoterapia (ECT) e Estimulação Magnética Transcraniana (EMT)
Apesar do fato que a ECT seja recomendada como uma es-tratégia de potencialização para pacientes não respondedores à clozapina em algumas diretrizes13 ou algoritmos tais como o TMAP14 ou o IPAP (www.ipap.org), há poucos estudos com evidências de eficácia dessa intervenção.54
R e f e r ê n c i a s
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2) Terapia cognitivo-comportamental (TCC)
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