EDEMA ANGIONEURÓTICO HEREDITÁRIO E EPILEPSIA TIPO VISCERAL
ANNELISE STRAUSS * ANTONIO B . LEFÈVRE * *
FÁBIO PlLEGGI * * *
O edema angioneurótico hereditário é caracterizado, clinicamente, por crises repetidas de edema não inflamatorio, circunscrito, atingindo preferen-cialmente face e membros, vias aéreas superiores e parede intestinal, deter-minando tumefação local, dificuldade respiratória e eólicas abdominais. É transmitido como fator autosomal dominante, podendo atingir várias gera-ções sucessivas.
O diagnóstico baseia-se na comprovação laboratorial de uma anomalia serológica hereditária caracterizada por carência do inibidor de C'1-esterase, assinalada por Donaldson e Evans5
, em 1963, em pacientes com edema an-gioneurótico hereditário e seus familiares. A ausência do inibidor da C'1-es-terase5
, a diminuição de C'2, substrato fisiológico da C'1-esterase ativada 2
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e a diminuição do complemento total (CH50) 3
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, permitem o diagnóstico diferencial em relação a entidades clínicas semelhantes, mas de etiología distinta como, por exemplo, o edema angioneurótico não hereditário alérgico e eólicas abdominais de etiologia diversa.
Relataremos um caso que se distingue por apresentar alterações neu-rológicas esporádicas acompanhando o quadro clássico e cujo diagnóstico preciso foi estabelecido mediante dosagem do complemento sérico.
O B S E R V A Ç Ã O
I. F., 1 0 anos, s e x o feminino, branca ( R e g i s t r o H . C . 8 3 5 . 5 4 9 ) , atendida no Pronto Socorro Pediátrico e m janeiro de 1967, sendo internada para estudo.
Históriq pregressa da moléstia atual — Desde os 3 anos a paciente apresenta m e n s a l m e n t e e, u l t i m a m e n t e , s e m a n a l m e n t e , eólicas periumbelicais violentas, pre-cedidas por soñolencia, v ô m i t o s e r e p u x a m e n t o labial. N o início a dor é fraca e vai se intensificando no decorrer de a l g u m a s noras, sendo g e r a l m e n t e a c o m p a n h a d a
por palidez e v ô m i t o s . A s cólicas desaparecem espontaneamente após a l g u m a s horas, sendo seguidas por prostração, cianose l a b i a l e sono profundo durante 3 - 4 horas. E s t a s crises, ocorrendo t a n t o de dia c o m o de noite d u r a n t e o sono e nunca tendo sido beneficiadas por m e d i c a ç ã o antiespasmódica, f o r a m consideradas como epilepsia. A l é m disso, a paciente desde os 5 a n o s de idade apresenta m e n s a l -m e n t e e, às vezes, -m a i s freqüente-mente, episódios de e d e -m a frio, pálido, co-m loca-lização v a r i á v e i l nos m e m b r o s superiores (dedos, m ã o s e a n t e b r a c o s ) e inferiores
(pés e p e r n a s ) , a c o m p a n h a d o de f o r m i g a m e n t o e prurido local. À s vezes conco-m i t a n t e conco-m e n t e ocorreconco-m eólicas abdoconco-minais, v ô conco-m i t o s e dificuldade respiratória. O e d e m a tende a regredir e s p o n t a n e a m e n t e após u m a dois dias. A paciente não relaciona q u a l q u e r f a t o r ao a p a r e c i m e n t o dos diversos sintomas. Antecedentes pessoais — Gestação e p a r t o normais. A p e n d i c e c t o m i a h á u m ano, constituindo t e n t a t i v a de resolver o quadro a b d o m i n a l , s e m q u a l q u er benefício. Antecedentes familiares — O pai apresentou, dos 2 3 aos 2 5 anos de idade, inchaço periódico das mãos, quando t r a b a l h a v a e m serviço pesado n a l a v o u r a ; na m e s m a época, sofreu de eólicas a b d o m i n a i s violentas, não havendo, porém, coincidência dos s i n t o m a s ; este quadro regrediu espontaneamente. U m a i r m ã de 12 anos sofre de urticaria e j á t e ve diversos "desmaios", com 5 - 1 0 m i n u t o s de duração, sempre precedidos por a n o r e x i a durante 1-2 dias; n u m a ocasião apresentou, concomitantemente, eólicas abdominais passageiras. Exame físico — Altura 1,09 m. Peso 2 3 kg. Pele: in-tenso e d e m a frio, não depressível, indolor na m ã o e antebraço direitos (Fig. 1 ) . A m í g d a l a s hiperemiadas,, c o m criptas purulentas. Aparelhos circulatório e respira-tório a p a r e n t e m e n t e sem a n o r m a l i d a d e s : fígado palpável a u m dedo do rebordo
costal. B a ç o não palpável.
Titulação do complemento sérico * (técnica de W a d s w o r t h , M a l t a m e r e M a l
-t a m e r " ) — C o m o padrões f o r a m ado-tados os valores n o r m a i s de F a v a e c o l .7
, considerando ainda dentro da normalidade, valores a c i m a de a b a i x o de 1 0 0 U., seguindo a orientação dos m e s m o s autores. Os valores normais, médios e res-pectivos desvios padrões, obtidos por F a v a e col.*, m e d i a n t e d e t e r m i n a ç ã o e m uni-dades 5 0 % de hemólise s ã o : no h o m e m 294,55 U / m l ± 13,34; n a m u l h e r 234,74 U / m l ± 10,25; no recémnascido 174,84 U / m l ± 12,53. N o caso aqui relatado f o -r a m obtidos os seguintes v a l o -r e s : e m 1 2 - 5 - 1 9 6 7 , d u -r a n t e c-rise de e d e m a angio-neurótico, m e n o r que 3,3 U ( 5 0 % de h e m ó l i s e / m l s o r o ) ; e m 2 4 - 5 - 1 9 6 7 , ocasião em que a paciente e s t a v a n o r m a l , 1 3 3 U ( 5 0 % de h e m ó l i s e / m l s o r o ) .
Eletrencefalogramas — F o r a m feitos três e x a m e s : u m e m 1 4 - 4 - 1 9 6 7 , ocasião
e m que a paciente nada a p r e s e n t a v a e q u e resultou n o r m a l p a r a a idade; o se-gundo e m 17-4-1967, ocasião e m que a paciente e s t a v a c o m eólica abdominal, m o s t r o u disritmia paroxística na região t e m p o r a l esquerda com grupos de ondas teta de v o l t a g e m elevada; o terceiro em 1 1 - 5 - 1 9 6 7 , durante crise de e d e m a angioneurotic©, m o s t r o u disritmia paroxística n a região t e m p o r a l esquerda, c o m g r u -pos de ondas teta de v o l t a g e m e l e v a d a (Fig. 2 ) .
Evolução — Depois de internada a paciente continuou a apresentar fortes
eólicas a b d o m i n a i s e / o u edema dos m e m b r o s (Gráfico 1 ) . Considerando os caracte-res das crises abdominais foi feita m e d i c a ç ã o anti-epiléptica ( C o m i t a l , 1 compri-mido cada 12 h o r a s ) , sem m e l h o r a nítida. A u m e n t a n d o , porém, a dose para 1 y2
comprimidos cada 1 2 horas, h o u v e completo desaparecimento de toda a s i n t o m a t o -logia. Depois da a l t a hospitalar a paciente v e m sendo a c o m p a n h a d a irregularmen-te no A m b u l a t o r i o da Clínica Neurológica, irregularmen-tendo sido airregularmen-tendida, pela ú l t i m a vez, e m dezembro d e 1 9 6 7. A t é esta d a ta f o r a m assinalados dois episodios de crise visceral, ocorridos e m setembro e outubro, não a c o m p a n h a d o s de e d e m a localizado nos m e m b r o s . D e v e - s e n o t a r que, por ocasião da crise de outubro, a m e d i c a ç ã o havia sido interrompida; na crise de setembro h á dúvidas q u a n t o à regularidade do t r a t a m e n t o .
Foi feita t a m b é m a titulagem de complemento e m familiares, com os seguin-tes resultados: no pai, que não apresenta q u a l q u e r sintoma h á 1 0 anos, 238 U ( 5 0 % de h e m ó l i s e / m l s o r o ) ; n a irmã, e m 2 6 - 6 - 1 9 6 7 , ocasião e m que t a m b é m n ã o apresentava q u a l q u er sintomas, 187 U ( 5 0 ½ de h e m ó l i s e / m l s o r o ) . O eletrencefa-lograma da i r m ã da paciente mostrou, em 2 6 - 6 - 1 9 6 7 , disritmia paroxística frustra n a região t e m p o r a l esquerda e grupos de ondas teta m a i s numerosas na região t e m p o r a l esquerda.
C O M E N T A R I O S
O edema angioneurótico hereditário foi descrito por Osler (1888) como entidade clínica transmitida hereditariamente. Desde então, mediante da-dos clínicos e "pedigrees" foram diagnosticada-dos mais de 500 casos em 61 famílias 3
, tendo alguns autores referido famílias com acometimento de 5 gera-ções sucessivas6
. Em 1963, Donaldson e Evans5
demonstraram, em pacien-tes com edema angioneurótico hereditário, deficiência genética do inibidor do primeiro componente do complemento, C'1-esterase, que é uma «2-globulina
específica. Desde então a comprovação laboratorial desta anomalia sérica levou Donaldson e Rosen6
ao diagnóstico de mais de 100 casos novos em 3 anos, tendo Arnoldsson e col.1
identificado a doença em 17 membros de uma família sueca. Mediante titulação do complemento sérico total conse-guimos identificar uma família brasileira com pai e duas filhas atingidos.
impõem o diagnóstico diferencial cuidadoso, pois as intervenções cirúrgicas, visando resolver o quadro clínico, quando não prejudiciais, são inúteis, como ocorreu no nosso caso e em outros referidos por Arnoldsson e cl. \ cujos pacientes, submetidos à laparotomía exploradora, apresentavam edema da parede intestinal e líquido claro na cavidade abdominal.
As dificuldades respiratórias e a cianose apresentados pela paciente constituem sintomas de prognóstico grave: óbito por edema de glote tem ocorrido em 6 a 54% dos casos, conforme os diferentes autores 3
. Donaldson e Rosen6
observaram 6 óbitos súbitos em 3 gerações de uma única família. Contrasta a gravidade do edema angioneurótico hereditário, resistente à terapêutica com antihistamínicos, corticosteróides e adrenérgicos2
, com a benignidade do edema angioneurótico não hereditário, de etiología diversa. De interesse especial é o quadro neurológico apresentado pela paciente, caracterizado por crises focais com repuxamento da comissura labial e alte-rações eletrencefalográficas transitórias durante as crises desencadeadas, presumivelmente, por edema cerebral. Considerando estes dados, assim como os demais sintomas, principalmente as eólicas abdominais acompanhadas de sofrimento e grande abatimento do estado geral, foi feito inicialmente o diagnóstico de epilepsia visceral. Este diagnóstico parece também justifi-cado considerando-se que houve desaparecimento de toda sintomatologia neurológica, abdominal, cutânea e respiratória após instituição de medicação anticonvulsiva, em dose adequada, utilizando uma associação de prominal com difenilidantoinato de sódio, especialmente indicada para casos de epi-lepsia visceral. Esta observação é de grande interesse teórico e prático, necessitando ser confirmada em outros casos.
O conceito de epilepsia autonómica, bem estabelecido por Lennox8
, inclui diversas manifestações paroxísticas e recurrentes; segundo este autor, não é suficiente saber que sintomas neurovegetatives são manifestações muito importantes que podem acompanhar crises de grande mal. Deve-se reconhecer que "uma hiperatividade paroxística de nervos que suprem vís-ceras, glândulas de secreção interna e artérias, podem ter origem central e significar plenamente epilepsia". As mais freqüentes formas de crises autonómicas são as constituídas por dores abdominais, taquicardia ou bra-dicardia, palidez, rubor, sudorese, salivação, vômitos, hipertermia, cefaléia
(tipo enxaqueca), hipertensão arterial, enfim, numerosos efeitos desta "hi-peratividade paroxística de nervos". Lennox não refere o edema localiza-do como manifestação de epilepsia autonómica.
Embora a etiopatogenia do edema angioneurótico hereditário constitua assunto ainda controvertido, haveria talvez um fator regulador neurológico, responsável pela natureza esporádica das manifestações de angiedema. O papel do sistema nervoso no desencadeamento das crises foi também lem-brado por Donaldson e Rosen 6
Até o presente o estudo do sistema do complemento sérico constitui o método mais direto e eficiente para o diagnóstico do edema angioneurótico hereditário, possibilitando a identificação precoce dos casos 4
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, consta-tándole, por métodos imunoquímicos e bioquímicos, ausência do fator ini-bidor de C'1-esterase5
e diminuição do substrato fisiológico de C l ativado, isto é, de C'23
. A titulação do complemento total (CH50) por técnica de execução relativamente fácil, não necessitando de reativos especiais, foi utilizada no nosso caso e refletiu nitidamente a diminuição de C'2, obser-vação já feita por outross
, que evidenciaram ausência quase total do com-plemento durante as crises e título inferior ao normal em intervalos assin-tomáticos.
R E S U M O
É relatado um caso de edema angioneurótico hereditário que, além de sintomas cutâneos, gastro-intestinais e respiratórios, apresentava sintoma-tologia neurológica com quadro de epilepsia visceral, além de crises con-vulsivas focais faciais e durante as crises, alterações eletrencefalográficas focais.
A dosagem do complemento total ( C H 5 0 ) permitiu o diagnóstico de edema angioneurótico hereditário, tendo sido feito também o diagnóstico de epilepsia visceral, levando em conta não só a sintomatologia, como o resultado dos eletrencefalogramas e a prova terapêutica.
O desaparecimento de toda a sintomatologia após medicação anticon-vulsiva constitui dado interessante, merecendo ser investigado em outros casos. Considerando a semelhança clínica da eólica abdominal produzida por epilepsia visceral e por edema angioneurótico hereditário, bem como a coexistência, no caso apresentado, de edema angioneurótico hereditário e epilepsia visceral, fica ressaltada a importância de futuras investigações clínico-laboratoriais, visando estabelecer possível relação etiológica entre estas entidades clínicas.
S U M M A R Y
Hereditary angioneurotic oedema and visceral epilepsy
A case of familiar angioneurotic oedema is reported in which, besides the cutaneous, gastro-intestinal and respiratory symptoms, there were neu-rological manifestations of visceral epilepsy and focal facial seizures, with localized eletroencephalographic alterations.
Considering the clinical similarity of abdominal pain due to visceral epilepsy and to angioneurotic oedema, as well as the simultaneous occur-rence in the reported case of angioneurotic hereditary oedema and abdo-minal epilepsy, further research is suggested in order to establish a possible relationship between these two entities.
R E F E R Ê N C I A S
1 . A R N O L D S S O N , H . ; B E L I N , L . ; H A L L B E R G , L . ; H E L A N D E R , E . ; L I N D H O L M , B . & W E S T L I N G , H . — H e r e d i t a r y p e r i o d i c e d e m a . A c t a M e d . S c a n d i n a v . 1 8 1 : 1 1 5 , 1 9 6 5 . R e s u m o in J. A l l e r g y 3 4 : 1 1 , 1 9 6 7 .
2 . A U S T E N , F . — F a m i l i a l n o n a l l e r g i c a n g i o n e u r o t i c e d e m a ( C ' l e s t e r a s e i n h i -b i t o r d e f i c i e n c y ) . A r c h . D e r m a t o l . 9 2 : 1 9 4 7 , 1 9 6 5 .
3 . A U S T E N , K . F . & S H E F F E R , A . L . — D e t e c t i o n o f h e r e d i t a r y a n g i o n e u r o t i c e d e m a b y d e m o n s t r a t i o n o f a r e d u c t i o n i n t h e s e c o n d c o m p o n e n t o f c o m p l e -m e n t . N e w E n g l . J. M e d . 2 7 2 : 6 4 9 , 1 9 6 5 .
4 . C o m p l e m e n t — C i b a F o u n d a t i o n S y m p o s i u m . E d i t . G . E . V . W o l s t e n h o l m e & J. K n i g h t . J. & A . C h u r c h i l l L t d . , L o n d o n , 1 9 6 5 .
5 . D O N A L D S O N , V . H . & E V A N S , R R . — A b i o c h e m i c a l a b n o r m a l i t y i n h e r e -d i t a r y a n g i o n e u r o t i c e -d e m a : a b s e n c e o f s e r u m i n h i b i t o r o f C ' 1 - e s t e r a s e . A m e r . J. M e d . 3 5 : 3 7 , 1 9 6 3 .
6 . D O N A L D S O N , V . H . & R O S E N , F . S. — H e r e d i t a r y a n g i o n e u r o t i c e d e m a : a c l i n i c a l s u r v e y . P e d i a t r i c s 3 7 : 1 0 1 7 , 1 9 6 6 .
7 . F A V A N E T T O , C ; M A N I S S A D J I A N , A . ; A R M I N A N T E , H . O . P . ; C O R R A D I N I , H . B . & R U I Z Jr., G . — O c o m p l e m e n t o d o s ô r o h u m a n o e m i n d i v í d u o s n o r
-m a i s . R e v . I n s t . M e d . T r o p . S ã o P a u l o 8 : 3 7 , 1 9 6 6
8 . L E N N O X , W . G . — E p i l e p s y a n d R e l a t e d D i s o r d e r s . L i t t l e , B r o w n & C o . , B o s -t o n , 1 9 6 0 .
9 . M E L M O N , K . L . & C L I N E , M . J. — I n t e r a c t i o n o f p l a s m a k i n i n s a n d g r a n u
-l o c y t e s . N a t u r e 2 1 3 : 9 0 , 1 9 6 7 .
1 0 . R A P P , H . J. & B O R S O S , T . — C o m p l e m e n t r e s e a r c h . F u n d a m e n t a l a n d a p p l i e d . J . A . M . A . 1 9 8 : 1 3 4 7 , 1 9 6 6
1 1 . W A D S W O R T H , A . B . — S t a n d a r t M e t h o d s o f t h e D i v i s i o n o f L a b o r a t o r i e s a n d R e s e a r c h o f t h e N e w Y o r k S t a t e D e p t . o f H e a l t h . W i l l i a m a n d W i l k i n s C o . , B a l t i m o r e , 1 9 4 9 .
Serviço de Alergia — Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo —
