Resultados maternos e perinatais em
gestantes portadoras de leucemia
Maternal and perinatal outcomes in pregnant women with leukemia
Natália CRistiNa FaCiRoli3isabela Neto aguiaR4 MaRCelo Zugaib5
Resumo
OBJETIVO: Descrever as complicações maternas e os resultados perinatais entre as gestantes com diagnóstico de leucemia que foram acompanhadas no pré-natal e no parto em hospital universitário. MÉTODOS: Estudo retrospectivo do período de 2001 a 2011, que incluiu 16 gestantes portadoras de leucemia acompanhadas pela equipe de pré-natal especializado em hemopatias e gestação. Nas leucoses agudas, diagnosticadas após o primeiro trimestre, a recomendação foi realizar a quimioterapia apesar da gestação em curso. Nas gestantes com leucoses crônicas, quando controladas do ponto de vista hematológico, foram mantidas sem medicação durante a gravidez, ou, foi introduzida terapêutica antineoplásica após o primeiro trimestre. Foram analisadas as complicações maternas e os resultados perinatais. RESULTADOS: A leucemia linfoide aguda (LLA) foi diagnosticada em cinco casos (31,3%), a leucemia mieloide aguda (LMA) em dois casos (12,5%) e a leucemia mieloide crônica (LMC) em nove casos (56,3%). Nos casos de leucemias agudas, dois (28,6%) casos foram diagnosticados no primeiro trimestre, dois (28,6%) no segundo e três (42,9%) no terceiro. Duas gestantes com LLA diagnosticada no primeiro trimestre optaram pelo aborto terapêutico. Quatro casos de leucemia aguda receberam tratamento quimioterápico na gestação, com diagnóstico estabelecido após a 20ª semana. Em um caso de LLA com diagnóstico tardio (30ª semana) a quimioterapia foi iniciada após o parto. Todas as gestantes com leucemia aguda evoluíram com anemia e plaquetopenia, quatro casos (57,1%) evoluíram com neutropenia febril. Das gestantes com LMC, quatro utilizavam mesilato de imatinibe quando engravidaram, três delas suspenderam no primeiro trimestre e uma no segundo. Durante a gravidez, três (33,3%) não necessitaram de terapêutica antineoplásica após suspensão do imatinibe; e em seis (66,7%) foram utilizadas as seguintes drogas: interferon (n=5) e/ou hidroxiureia (n=3). No grupo de gestantes com LMC, veriicou-se a ocorrência de anemia em quatro casos (44,4%) e plaquetopenia em um (11,1%). Quanto aos resultados perinatais, nas gestações complicadas pela leucemia aguda, a média da idade gestacional no parto foi de 32 semanas (desvio padrão - DP=4,4) e a média do peso do recém-nascido foi 1476 g (DP=657 g). Houve 2 (40,0%) óbitos perinatais (um fetal e um neonatal). Nas gestações complicadas pela LMC, a média da idade gestacional no parto foi de 37,6 semanas (DP=1,1) e a média do peso do recém-nascido foi 2870 g (DP=516 g); não houve morte perinatal e nenhuma anomalia fetal foi detectada. CONCLUSÕES: É elevada a morbidade materna e fetal nas gestações complicadas pela leucemia aguda; enquanto que, nas complicadas pela LMC, o prognóstico materno e fetal parece ser mais favorável, com maior facilidade no manejo das complicações.
Abstract
PURPOSE: To describe the maternal and perinatal outcomes of pregnant women diagnosed with leukemia who were followed up for prenatal care and delivery at a university hospital. METHODS: A retrospective study of the period from 2001 to 2011, which included 16 pregnant women with a diagnosis of leukemia followed by antenatal care specialists in hematological diseases and pregnancy. For acute leukemia diagnosed after the irst trimester, the recommendation was to perform chemotherapy despite the current pregnancy. For chronic leukemia, patients who were controlled in hematological terms were maintained without medication during pregnancy, or chemotherapy was introduced after the
Disciplina de Obstetrícia do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP – São Paulo (SP), Brasil.
1 Professora da Disciplina de Obstetrícia do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo – USP – São Paulo (SP), Brasil.
2 Médica Assistente da Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP –
São Paulo (SP), Brasil.
3 Médica Residente da Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP –
São Paulo (SP), Brasil.
4 Aluna de graduação em medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP – São Paulo (SP), Brasil. 5 Professor Titular do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP –
São Paulo (SP), Brasil. Conlito de interesses: não há. Palavras-chave
Gestação Feto Leucemia Assistência perinatal Resultado da gravidez
Keywords Pregnancy Fetus Leukemia Perinatal care Pregnancy outcome
Correspondência:
Roseli Mieko Yamamoto Nomura Departamento de Obstetrícia e Ginecologia Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar 255 – 10º andar, sala 10037 – CEP: 05403-000 São Paulo (SP), Brasil
Recebido
02/08/2011
Aceito com modiicações
11/09/2011
Introdução
A leucemia caracteriza-se pela proliferação anormal e desordenada dos glóbulos brancos do sangue ou da medula óssea, provocando alterações na contagem de leucócitos no hemograma. Trata-se de neoplasia rara, correspondendo a menos de 3,0% de todas as neoplasias malignas1. A incidência associada à gestação é pequena, e as formas agudas são mais frequentes que as crônicas2. Entretanto, devido à gravidade da doença, é fundamen-tal que o obstetra esteja capacitado a orientar a conduta quando se deparar com esse diagnóstico. Além disso, o aumento progressivo da idade materna avançada tende a majorar a frequência dessa associação3.
As leucemias agudas são de difícil manejo na gravi-dez. O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico para que não haja prejuízo do prognóstico materno. Sem tratamento, a paciente pode evoluir a óbito em meses3. É interessante o fato de que o diagnóstico ocorre comumente no segundo e terceiro trimestres da gestação4, o que reduz a necessidade de interrupção da gestação. No entanto, quando diagnosticada no primeiro trimestre, sabe-se que serão maiores os prejuízos fetais frente à quimioterapia a ser empregada. Apesar de alguns agentes serem considerados relativamente seguros no segundo e terceiro trimestres5, postergar o início da terapia traz agravos à mulher, e, por vezes, o aborto terapêutico é indicado. O tratamento da leucemia aguda é longo (em torno de três anos) e complexo, baseando-se em três fa-ses: indução (visa pôr a leucemia em remissão, durando quatro a seis semanas); intensiicação e consolidação (poliquimioterapia para manter a remissão e proilaxia do acometimento do sistema nervoso central) e manutenção (prevenção de recidiva nos primeiros anos)6.
A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é caracteri-zada pela superprodução de células granulocíticas, cujo quadro clínico apresenta esplenomegalia acentuada e
leucometrias elevadas. Porém, as funções dos neutróilos estão amplamente preservadas. Na LMC está presente o cromossomo Filadélia nas células da medula óssea em 95,0% dos casos. Esse cromossomo ocorre nas células mieloides, monocíticas e megacariocíticas (células pluripotentes), e corresponde à translocação entre os cromossomos 9 e 22, que formam o oncogene BCR/ ABL, responsável pela divisão celular inadequada. A incidência aumenta com a idade, e o diagnóstico ocorre, na maioria dos casos, dos 45 aos 50 anos. O manejo clínico da LMC na gestação é complexo, devido aos potenciais efeitos danosos da terapia antineoplásica, para a mãe e para o feto. A gravidez não parece afetar o curso da LMC, e, por vezes, esta não necessita de tratamento imediato. Entretanto, a doença pode aumen-tar o risco de insuiciência placentária e consequente baixo peso do recém-nascido, aumentando as taxas de prematuridade, morbidade e mortalidade perinatal. O tratamento quimioterápico convencional para LMC utiliza principalmente os seguintes componentes: hi-droxiureia, busulfan (inibidores da síntese de DNA) e interferon-alfa-2b7-11. Mais recentemente, tem sido utilizado o inibidor da tirosino quinase denominado mesilato de imatinibe12, que, apesar de possuir potencial efeito teratogênico, relatos de caso têm sido apresen-tados na literatura sobre o uso desse medicamento na gravidez sem acometimento fetal13-17.
O dilema ético criado pela concomitância de neo-plasias com a gestação é de difícil manejo. Ao promover tratamentos alternativos, com redução de risco de com-prometimento fetal, pode-se alterar signiicativamente o prognóstico materno17. O presente trabalho tem como objetivo descrever o tratamento efetuado, as complicações maternas e os resultados perinatais nas gestantes com diagnóstico de leucemia, que foram acompanhadas no pré-natal e parto em um hospital universitário da região sudeste do Brasil.
irst trimester. We analyzed the maternal and perinatal outcome. RESULTS: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) was diagnosed in ive cases (31.3%), acute myeloid leukemia (AML) in two cases (12.5%) and chronic myeloid leukemia (CML) in nine cases (56.3%). Of the cases of acute leukemia, two (28.6%) were diagnosed in the irst trimester, two (28.6%) in the second and three (42.9%) in the third. Two patients with ALL diagnosed in the irst trimester opted for therapeutic abortion. Four patients with acute leukemia received chemotherapy during pregnancy, with a diagnosis established after the 20th week. In
Métodos
Este trabalho foi realizado em Hospital Universitário, de nível terciário, que atende a gestações de alto risco. Os sujeitos incluídos nesta pesquisa incluem gestantes com diagnóstico de leucemia, com acompanhamento da equipe de pré-natal especializada em hemopatias e gestação, no período de abril de 2001 a abril de 2011. O estudo foi do tipo retrospectivo e descritivo. O projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da instituição.
Foram adotados os seguintes critérios de inclusão: gestante com diagnóstico de leucemia; feto vivo no início do pré-natal; pré-natal e parto realizados na instituição. As pacientes foram selecionadas por meio de consulta ao banco de dados do departamento, em funcionamento desde abril de 2001. Os dados foram coletados por meio de consulta aos prontuários médicos e livros de registro de partos, arquivados na Seção de Arquivo Médico da instituição.
As gestantes foram acompanhadas no pré-natal até o inal da gravidez. Foram investigadas o tipo de tratamento antineoplásico instituído, as complicações da gestação (infecções, anemia, plaquetopenia ou plaquetose); altera-ções da vitalidade fetal anteparto, tipo de parto (vaginal ou cesárea), indicações da resolução e do tipo de parto, complicações puerperais. Foram investigadas as seguintes variáveis referentes aos resultados perinatais: idade gesta-cional no nascimento, ocorrência de sofrimento fetal, peso do recém-nascido, adequação do peso do recém-nascido, índices de Apgar de 1º, 5º e 10º minuto, e mortalidade perinatal.
O tipo de tratamento antineoplásico instituído seguiu as recomendações dos hematologistas e oncologistas que acompanhavam cada caso, em decisão conjunta com a equipe de pré-natal, considerando-se o trimestre gestacional em que se encontrava. A necessidade de quimioterapia foi decidida em conjunto com a paciente, explanando-se os riscos e benefícios da terapêutica frente ao estado gestacio-nal. Quando se optou pelo aborto terapêutico, a decisão do casal foi estabelecida após aconselhamento com a equipe de psicologia, para que a decisão fosse realmente uma opção do casal. Nas leucoses agudas, diagnosticadas após o primeiro trimestre, a recomendação foi realizar a quimioterapia apesar da gestação em curso. Nas leucoses crônicas, as gestantes que se apresentavam controladas do ponto de vista hematológico foram mantidas sem medi-cação durante a gravidez, ou, foi introduzida terapêutica antineoplásica após o primeiro trimestre da gravidez.
O crescimento fetal foi veriicado pela realização de ultrassonograias seriadas, bem como pela aferição da altura uterina. A idade gestacional foi calculada a partir da data da última menstruação, quando era compatível
com a idade gestacional estimada pela ultrassonograia realizada, no máximo, até a 20a semana de gestação. Nos casos em que não foi observada tal concordância, a idade gestacional foi calculada pelos dados da primeira ultrassonograia. O peso do recém-nascido, em gramas, aferido na sala de parto, de forma que foram classiicados como pequenos para a idade gestacional aqueles com o peso inferior ao 10º percentil18.
Os resultados foram analisados com o programa Medcalc (Medcalc software bvba, versão 11.5.1.0). As variáveis ca-tegóricas foram analisadas descritivamente, calculando-se frequências absolutas e relativas. Para análise das variáveis contínuas, os resultados foram expressos em médias, me-dianas, desvios padrão (DP), mínimos e máximos.
Resultados
Foram avaliadas 16 gestantes portadoras de leucemias, dentre as quais 7 (43,8%) eram portadoras de doença aguda e 9 (56,3%) de doença crônica.
No grupo de leucoses agudas, a leucemia linfoide aguda (LLA) foi diagnosticada em cinco casos (71,4%) e a leucemia mieloide aguda (LMA) em dois casos (28,6%) (Tabela 1). A média da idade materna foi de 29,0 anos (DP=6,5 anos), mediana de 30 anos (20 a 38 anos). Na maioria dos casos de leucemia aguda, a doença foi diag-nosticada na segunda metade da gestação, especiicamente: dois (28,6%) casos no primeiro trimestre, dois (28,6%) no segundo e três (42,9%) no terceiro. Nos casos em que o diagnóstico foi estabelecido no primeiro trimestre, após aconselhamentos médico e psicológico, houve opção pelo aborto terapêutico. Nos demais casos, a conduta foi iniciar a quimioterapia para tratamento da doença. Duas gestantes deste grupo de leucemias agudas apresentaram complicações no puerpério (28,6%), quatro casos (57,1%) com neutropenia febril e um caso (14,3%) de hematoma e infecção de ferida operatória.
No grupo de pacientes com leucoses crônicas, todos os casos eram de LMC (Tabela 1), uma (11,1%) diagnos-ticada no primeiro trimestre (13 semanas) e o restante com diagnóstico anterior à gestação. A média da idade materna foi de 23,9 anos (DP=7,9 anos), mediana de 22 anos (16 a 43 anos). Quatro pacientes utilizavam mesilato de imatinibe quando engravidaram, três delas suspende-ram no primeiro trimestre e uma no segundo. Durante a gravidez, as seguintes drogas foram utilizadas: interferon (n=5, 55,6%), e/ou hidroxiureia (n=3, 33,3%).
33,0×103/mm3 (9 a 57×103/mm3). No grupo de gestantes complicadas pela LMC, veriicou-se a ocorrência de anemia em quatro (44,4%) casos e plaquetopenia em um (11,1%). Quanto à contagem de plaquetas, a média da contagem de plaquetas foi de 495×103/mm3 (DP=429×103/mm3), mediana de 406×103/mm3 (99 a 1.499×103/mm3). Em uma gestante foi necessário realizar plaquetoferese, pois apresentava plaquetose importante.
Os resultados perinatais estão apresentados na Tabela 3. Entre os casos de leucemias agudas, em 3 casos (42,9%) a vitalidade fetal permaneceu normal, e a resolução da gestação foi programada entre a 31ª e a 34ª semanas devido a gravidade da doença materna, com idade gesta-cional média no parto de 32 semanas (DP=4,4 semanas; mediana=32 semanas). Um caso evoluiu com óbito fetal na idade gestacional de 27 semanas e 4 dias, e uma
Caso Idade P IG no Dx Doença Terapia antineoplásica na gestação Terapia adicional Complicações maternas
1* 25 1 6 s LLA - - Plaquetopenia
2* 30 0 7 s LLA - - Plaquetopenia
3 20 0 28 s LLA Citarabina, daunorrubicina, vincristina Prednisona, alopurinol, granulokine Anemia, plaquetopenia
4** 35 2 28 s LLA Ciclofosfamida, vincristina Prednisona, vancomicina, tazobactam, granulokine Anemia, plaquetopenia, neutropenia febril
5*** 23 1 30 s LLA - Ceftriaxone, clindamicina, imipenem, vancomicina, granulokine Abcesso dentário, anemia, plaquetopenia, neutropenia febril
6 32 0 21 s LMA Citarabina, daunorrubicina Dexametasona, vancomicina,
piperacilina e tazobactam Anemia, plaquetopenia, neutropenia febril
7 38 0 23 s LMA Citarabina, daunorrubicina, ácido altransretinoico Dexametasona, vancomicina, metronidazol Anemia, plaquetopenia, neutropenia febril, infecção e hematoma em cicatriz
8 22 0 há 9 a LMC Imatinibe até 10 s - Infecção urinária
9 24 0 há 1 a LMC Imatinibe até 12 s Granulokine, nitrofurantoína Infecção urinária
10 17 0 há 1 a LMC Imatinibe até 25 s - Não
11 25 0 há 2 a LMC Interferon - Infecção em cicatriz
12 22 0 há 8 a LMC Interferon - Não
13 16 0 13 s LMC Interferon Plaquetoferese Não
14 26 2 há 4 a LMC Hidroxiureia (18 s a 20 s), interferon - Não
15 43 1 - LMC Hidroxiureia - Não
16 20 1 há 2 a LMC Imatinibe (até 8 s) interferon e leucoferese, hidroxiureia - Não
Tabela 1. Características maternas e terapêutica utilizada em gestações complicadas pela leucemia
* aborto terapêutico; ** óbito materno 6 m pós-parto; *** diagnóstico tardio e terapêutica iniciada após o parto.
P: paridade; IG: idade gestacional; Dx: diagnóstico; s: semanas; a: anos; LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica
Caso Doença Hb g/dL Ht (%) Leucócitos ×103/mL N (%) Desvio Bt(%) Seg (%) E (%) B (%) L (%) M (%) Bl (%)
Plaq ×103/mL
1 LLA 10,2 28,6 2,9 42,8 - 0,0 0,0 2,5 0,7 51,5 2,5 0,0 16
2 LLA 11,0 32,0 78,2 3,0 - 1,0 2,0 0,0 0,0 95,0 2,0 0,0 57
3 LLA 8,3 24,0 7,7 11,0 mielócitos 1,0 10,0 0,0 0,0 90,0 0,0 54,0 9
4 LLA 8,9 25,0 10,7 3,0 - 2,0 1,0 1,0 0,0 25,0 0,0 70,0 52
5 LLA 8,1 23,0 0,3 7,0 - 3,0 5,0 1,0 0,0 88,0 3,0 0,0 12
6 LMA 5,8 18,0 21,8 56,0 - 2,0 54,0 0,0 0,0 18,0 5,0 21,0 24
7 LMA 6,50 19,0 8,3 6,0 - 2,0 4,0 0,0 0,0 8,0 2,0 74,0 42
8 LMC 12,5 36,5 7,58 72,5 - 0,0 0,0 1,5 0,1 18,2 7,7 0,0 98
9 LMC 12,8 38,9 15,8 84,0 mieloblastos 4,0 77,0 1,0 1,0 12,0 2,0 0,0 523
10 LMC 12,3 36,9 8,8 65,0 - 0,0 0,0 0,8 0,7 25,2 8,3 0,0 217 11 LMC 11,8 36,2 3,5 61,0 - 0,0 0,0 0,3 0,3 29,3 8,8 0,0 448
12 LMC 10,8 34,0 86,9 86,0 mieloblastos 15,0 49,0 1,0 2,0 8,0 3,0 0,0 526
13 LMC 12,4 33,0 29,7 57,0 mieloblastos 9,0 48,0 0,0 10,0 10,0 0,0 0,0 1499
14 LMC 9,9 30,7 83,2 88,0 mieloblastos 20,0 49,0 1,0 0,0 8,0 3,0 0,0 364
15 LMC 8,7 28,7 263,4 42,0 mieloblastos 11,0 31,0 1,0 4,0 4,0 1,0 0,0 164
16 LMC 7,4 24,0 22,1 81,0 - 0,0 81,0 0,7 1,8 8,2 7,5 0,0 221
Tabela 2. Avaliação hematológica de pior gravidade em gestações complicadas pela leucemia
gestante apresentou quadro de insuiciência placentária, com diástole 0 na doplervelocimetria da artéria umbilical e realização da cesárea com 28 semanas por sofrimento fetal. Neste grupo, a média do peso dos recém-nascidos foi de 1476 g (DP=657 g); 2 (40,0%) foram classiicados como pequenos para a idade gestacional e, entre os 4 na-tivivos, 2 apresentaram Apgar de 1º minuto inferior a 7, e 2 apresentaram Apgar de 5º minuto inferior a 7.
Nas gestações complicadas pela LMC, todas evo-luíram sem comprometimento da vitalidade fetal, e a resolução da gestação ocorreu entre a 36ª e a 39ª semanas de idade gestacional (média=37,6 semanas, DP=1,1 se-manas, mediana=37 sese-manas, mínimo=36 3/7 sese-manas, máximo=39 2/7 semanas). O peso dos recém-nascidos apresentou média de 2870 g (DP=516 g), 2 (22,2%) foram classiicados como pequenos para a idade gesta-cional e todos com índices normais de Apgar de 1º, 5º e 10º minuto.
Discussão
O tratamento das neoplasias hematológicas na gestação deve ponderar o risco materno e as consequências para o produto conceptual, bem como as repercussões para o futuro reprodutivo da mulher. Para isso, é importante a
atuação de equipe multidisciplinar com participação de obstetras, pediatras, hematologistas e psicólogos, que, em conjunto, devem considerar o estágio e agressividade da neoplasia, a idade gestacional, os fatores maternos e fetais associados, bem como as preferências da paciente, na tomada de decisões sobre as condutas propostas.
Devido à baixa incidência de LLA em adultos, são conhecidos poucos casos associados a gestação. A LLA é a leucemia mais comum na infância, mas representa apenas 20,0% das leucemias do adulto. Enquanto 70,0% dos casos infantis são curados, apenas 25,0% dos casos em adultos mantêm remissão da doença após 5 anos. Há apenas algumas dezenas de casos descritos na literatura, e vários deles apresentam carência de dados. Neste estudo foram acompanhadas quatro gestantes com diagnóstico de LLA. A quimioterapia deve ser iniciada imediata-mente após o diagnóstico, devido à natureza agressiva do tumor em adultos. A interrupção da gestação deve ser fortemente considerada para diagnóstico efetuado no primeiro trimestre gestacionall3, tal como ocorreu em dois casos deste estudo.
Sem retardo para o início da terapêutica, a gestação pa-rece não alterar a evolução das leucemias agudas. Entretanto, estudos de prognóstico na gestação são diicultados pela baixa incidência. Frequentemente são empregados agentes
Caso Doença IG no parto Peso do RN (g) Adequação do peso do RN Tipo de parto Indicação da resolução Apgar 1º, 5º e 10º min Resultado perinatal
1 LLA 7 s 6 d - - Aborto terapêutico Doença materna Aborto
2 LLA 8 s - - Aborto terapêutico Doença materna Aborto
3 LLA 34 s 3 d 1870 PIG cesárea Doença materna 8, 9, 10 Vivo
4 LLA 31 s 5 d 1830 AIG cesárea Doença materna 6, 10, 10 Vivo
5 LLA 33 s 2140 AIG cesárea Doença materna 7, 10, 10 Vivo
6 LMA 27 s 4 d 710 PIG normal Óbito fetal - Óbito fetal
7 LMA 28 s 830 AIG cesárea Sofrimento fetal anteparto 1, 6, 7 Óbito neonatal
8 LMC 38 s 5 d 2530 PIG normal TP espontâneo 9, 9, 10 Vivo
9 LMC 38 s 3 d 3390 AIG cesárea Falha de indução 8, 9, 10 Vivo
10 LMC 37 s 1 d 3000 AIG fórcipe Alívio materno-fetal 10, 10, 10 Vivo
11 LMC 39 s 3800 AIG normal TP espontâneo 8, 9, 10 Vivo
12 LMC 37 s 5 d 2560 AIG cesárea Sofrimento fetal intraparto 9, 9, 10 Vivo
13 LMC 37 s 2 d 2070 PIG cesárea Apresentação pélvica 8, 9, 10 Vivo
14 LMC 39 s 2 d 2960 AIG normal TP espontâneo 8, 10, 10 Vivo
15 LMC 36 s 3 d 2540 AIG normal TP espontâneo 9, 9, 9 Vivo
16 LMC 37 s 2980 AIG fórcipe Alívio materno-fetal 8, 9, 9 Vivo
Tabela 3. Dados do parto e resultados perinatais em gestações complicadas pela leucemia
quimioterápicos em associações no tratamento inicial das leucemias agudas. Os mais utilizados são: alcaloides da vinca, alquilantes, antraciclinas, citarabina, antimetabólitos, ácido altransretinoico (ATRA) e esteroides19. Os alcaloides da vinca (vincristina, vinblastina) parecem menos teratogênicos que a maioria dos agentes, pois há na literatura número razoá-vel de exposições no primeiro trimestre sem alterações na morfologia fetal19. A ciclofosfamida (alquilante) é associada a malformações no primeiro trimestre (anormalidades nos olhos, inserção baixa das orelhas, fenda palatina, atresia esofágica), mas seu uso parece seguro no segundo trimestre. De 92 casos relatados em que a ciclofosfamida foi utilizada na gestação, houve 2 casos de óbito fetal, 7 de restrição de crescimento e 1 de sepse neonatal20. A doxorrubicina e danorrubicina são antraciclinas frequentemente utilizadas, e as complicações na gestação estão mais relacionadas à pré-eclâmpsia, restri-ção de crescimento fetal, neutropenia e sepse neonatal; com poucas malformações relatadas, mesmo com uso no primeiro trimestre21. A citarabina é empregada sempre em associação com outros agentes, como tioguaninas (antimetabólitos), doxorrubicina, vincristina e prednisona; estando associada a malformações labiais fetais quando empregada isoladamente ou em associação21. Veriicam-se dois relatos de óbitos fetais associados à sepse e gastroenterite, fazendo com que o risco de letalidade fetal por essa droga ainda não esteja bem de-terminado20. O ATRA está associado à alta teratogenicidade no primeiro trimestre, mas é considerado seguro no segundo e terceiro trimestres22. Todos esses antineoplásicos foram relatados na presente casuística.
A LMA tem como particularidade a alta sensibili-dade ao agente quimioterápico ATRA. Os sintomas são decorrentes da iniltração da medula pelos blastos, com consequente citopenia de uma ou mais séries, iniltra-ção tecidual, hepatoesplenomegalia, hiperviscosidade e CIVD6. Antraciclinas e ATRA, as drogas mais comumente utilizadas no tratamento, são consideravelmente terato-gênicas no primeiro trimestre e seguras nos trimestres seguintes. Portanto, se o diagnóstico ocorre no primeiro trimestre, a conduta mais recomendada é a interrupção da gestação3,22.
Além dos quimioterápicos, são administrados outros medicamentos no tratamento de leucemias agudas, na tentativa de impedir ou controlar a ocorrência de emer-gências oncológicas. Dentre eles cita-se o alopurinol, empregado para reduzir a hiperuricemia por síndrome da lise tumoral. Não há estudos suicientes para deinir o risco de utilização do alopurinol na gestação, porém tem sido amplamente utilizado sem consequências danosas aparentes23. Antibióticos e antifúngicos de amplo espec-tro são necessários nos episódios de neuespec-tropenia febril, decorrente da própria invasão medular ou da supressão causada pela quimioterapia. Nesse sentido, o cefepime e a anfotericina são classiicadas como de risco “B”, a
vancomicina e o imipenem como risco “C” para uso na gestação. O uso do fator estimulador de granulócitos (Granulokine®) é preconizado para estimular a produção neutrofílica nas neutropenias graves, e seu uso em ges-tantes parece ser seguro24.
Existem efeitos da própria leucemia aguda sobre a gestação, mesmo sem emprego de drogas antineoplási-cas, culminando em aumento do risco de abortamento, prematuridade, restrição de crescimento intrauterino e óbito fetal. Na presente casuística, houve um caso de óbito fetal e um caso de óbito neonatal. Acredita-se que esses efeitos estejam relacionados com a gravidade da anemia, da coagulação intravascular disseminada e com prejuízo das trocas placentárias pela hemoconcentração25. A quimioterapia intensiva permite a regressão completa da leucemia na taxa de 72,0 e 76,0%, em gestantes com LMA e LLA, respectivamente; mas, infelizmente a doença pode retornar no 1º ano1.
A LMC na gestação é evento raro, em parte pelo fato dessa doença acometer indivíduos de mais idade, não mais na fase reprodutiva. No entanto, pelo fato deste serviço ser centro de referência, a casuística reúne importante número de casos de LMC. O manejo clínico na gestação é complexo, devido aos potenciais efeitos danosos da terapia antineoplásica para a mãe e para o feto. A gravidez não parece afetar o curso da LMC, e, por vezes, esta não necessita de tratamento imediato. O tratamento antineoplásico convencional para LMC utiliza principalmente dois componentes: hidroxiureia e busulfan (inibidores da síntese de DNA), compostos baratos e que trazem poucos efeitos adversos, mas que detém potencial de causar abortamento, restrição de crescimento fetal e malformações congênitas12. Apesar de serem descritos efeitos teratogênicos com o uso da hidroxiureia em camundongos, o mesmo não tem sido descrito em humanos7,8. O interferon-alfa-2b também tem sido utilizado no tratamento da LMC, porém com maiores efeitos adversos11 mais frequentes. O inibidor da tirosino quinase – mesilato de imatinibe – tem potencial efeito teratogênico. Em 2008, Pye et al.26 relataram 12 casos (9,6%) de anormalidades fetais em 125 gestantes que utilizaram o imatinibe na gravidez. Entretanto, relatos de caso têm sido apresentados na literatura sobre o uso desse medicamento na gravidez13-15. Nesta casuística nenhum caso apresentou anomalia fetal.
de líquidos, náusea e vômitos, dores musculares, diarreia e erupções da pele28.
Apesar de serem conhecidos os efeitos colaterais das drogas utilizadas no tratamento da LMC, tanto para o organismo materno quanto para o feto, os estudos en-contrados na literatura restringem-se a relatos de casos ou pequenas casuísticas. Pouco se conhece sobre as reper-cussões da doença ou da terapêutica no bem-estar fetal ou no comprometimento em longo prazo.
No presente estudo, quanto às complicações fetais, nota-se maior ocorrência de alterações de vitalidade fe-tal, baixo peso ao nascer e prematuridade nas gestações complicadas pelas leucemias agudas. Entre os seis casos de leucemias agudas relatados, houve um óbito fetal no limite da viabilidade e um óbito neonatal, precedido por alteração de vitalidade. Os casos resolvidos eletivamente cursaram com bom prognóstico perinatal.
Na mesma tendência, as leucemias agudas foram ca-racterizadas por um maior índice de cesáreas indicadas pela patologia materna, enquanto as leucemias crônicas tiveram maior parte das gestações resolvidas por via obstétrica e em metade dos casos foi possível aguardar o trabalho de parto espontâneo. Entretanto, nesta casuística, em 22,0% dos casos de leucemias crônicas, o recém-nascido apresentou-se
pequeno para a idade gestacional, demonstrando que houve algum grau de insuiciência placentária apesar da vitalidade fetal preservada.
Em relação às complicações maternas, observamos neutropenia febril no puerpério imediato em um caso de leucemia linfoide aguda. Infecção de ferida operatória foi veriicada em dois casos, sendo um deles de leucemia aguda e o outro de leucemia crônica. Hematoma de pa-rede abdominal foi observado em um caso de leucemia aguda e infecção urinária em um caso de leucemia crô-nica. De qualquer forma, a despeito das alterações nas séries hematológicas pelas leucemias agudas e crônicas, a maioria dos casos evoluiu sem complicações maternas do procedimento.
Mulheres portadoras de leucemias agudas durante a gravidez apresentam risco para morbidade materna e resul-tados perinatais adversos. O principal desaio é o manejo clínico da terapêutica antineoplásica e a detecção precoce de anormalidades hematológicas, preparando a paciente para o parto. É elevada a morbidade materna e fetal nas gestações complicadas pela leucemia aguda, enquanto que, nas complicadas pela LMC, o prognóstico materno e fetal parece ser mais favorável, com maior facilidade no manejo das complicações.
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