MIASTENIA GRAVE FAMILIAR
R E L A T O D E C A S O E M G Ê M E A S I D Ê N T I C A S
ELZA DIAS-TOSTA * — MARIA DE FÁTIMA MACHADO AGUIAR ** HAMILTON BARBOSA ** — SUZETE SILVA LEME VILELA **
R E S U M O — T r a t a - s e d o s é t i m o r e l a t o d a l i t e r a t u r a m u n d i a l d e casos de miastenia g r a v i s em g ê m e o s h o m o z i g ó t i c o s em q u e ambos são a c o m e t i d o s . O h o m o z i g o t i s m o f o i p r o v a d o c o m certeza p o r estudo d e H L A e a f o r m a a d q u i r i d a d a doença f o i p r o v a d a p o r d e t e r m i n a ç ã o d e níveis e l e v a d o s d e anticorpos anti-receptor de acetilcolina, h a v e n d o t a m b é m n í v e i s e l e v a d o s d e anticorpos antimúsculo estriado, s e m outras evidências d e t i m o m a .
Familial myasthenia g r a v i s : case report in identical twins.
S U M M A R Y — T o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e this i s t h e seventh case r e p o r t of m o n o z y g o t i c t w i n s both affected b y m y a s t h e n i a g r a v i s ( M G ) . T h e m o n o z y g o t i s m w a s p r o v e n b y sex i d e n t i t y , b l o o d g r o u p and H L A d e t e r m i n a t i o n s ('O' R h + , A 2 , A19.2, B40, C W 3 ) . O n e p a t e r n a l aunt w a s also affected and the t h r e e cases h a v e h i g h titles o f a n t i - a c e t y l c h o l i n e r e c e p t o r a n t i b o d i e s a n d a n t i - s t r i a t e d muscle antibodies, w h i c h indicate an a c q u i r e d f o r m of M G . A f t e r s e v e r a l m y a s t h e n i c crises t h e t w i n s a r e n o w d o i n g w e l l w i t h c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y . T h e p a t e r n a l aunt h a s a m o r e b e n i g n f o r m o f M G , w i t h ocular and l i m b i n v o l v e m e n t ( g r a d e IIa o f O s s e r m a n ) and w a s s u b m i t t e d t o t h y m e c t o m y . T h e authors discuss t h e use of c o r t i c o s t e r o i d f o r t h e i n f a n t i l e f o r m of M G instead of t h y m e c t o m y , based on the i m m a t u r i t y of t h e i m m u n e s y s t e m in t h e y o u n g a g e . T h e use o f o t h e r immunosupressive d r u g s is n o t a d v i s a b l e because o f p o t e n t i a l hazardous d e v e l o p m e n t o f neoplasms.
A p e s a r dos avanços obtidos no conhecimento sobre a etiopatogenia da miastenia g r a v e ( M G ) , reconhecendo-se imunecomplexos na junção mioneural 9 e até a hetero-geneidade dos anticorpos anti-receptores de acetilcolina 23, persistem controvérsias sobre a doença. O estudo de g ê m e o s oferece oportunidade ímpar para observar o papel de fatores genéticos e ambientais em qualquer doença14
e é sabido que esses fatores estão i n t e r l i g a d o s : o genético, na determinação da susceptibilidade individual ( t a l v e z ligada a determinados H L A ) , que responderia à agressão ambiental desen-v o l desen-v e n d o a doença a u t o i m u n e1 2
.
É por isso que consideramos justificável o presente registro, mormente por ter sido possível a realização da tipagem H L A , a d o s a g e m de anticorpos ( A c ) anti-receptor de acetilcolina ( A c h R ) e antimúsculo estriado. 0 relato é de especial interesse também por envolver não só duas crianças g ê m e a s , como a tia paterna. N a literatura nacional existem j á relatos de casos de M G familiar em irmãos não gemelares 3,10.
O B S E R V A Ç Õ E S
Caso 1 — E R C S , admissão em 08-10-86 com 1 ano e 5 meses. P r i m e i r a gemelar, prematura, peso 1710 g, quadro respiratór.o g r a v e iniciado nas primeiras horas de vida (insuficiência respiratória a g u d a ) por membrana hialina, necessitando de assistência
respira-* N e u r o l o g i s t a d o H o s p i t a l d e B a s e d o D i s t r i t o F e d e r a l ( H B D F ) , P h D ; respira-*respira-* N e u r o l o g i s t a da U n i d a d e d e P e d i a t r i a d o H B D F .
tória por 10 dias em terapia intensiva ( U T I ) . Apresentava-se hipotônica, hipoativa, com hipoxemia grave, dependente do respirador; ocorreu, como complicação, quadro pneumônico. Apresentou icterícia (por provável imaturidade hepática), necessitando de exsanguino-trans-fusão às 56 horas de vida, A l t a com 31 dias de vida, em boas condições. Bom desenvolvi-mento neuropsicomotor, vacinações completas; asma, brônquica e pneumonia no primeiro ano de vida. Com a idade de 1 ano e 4 meses (agosto/86), apresentou ptose palpebral direita, seguida de estrabismo convergente à esquerda, após q u a d r o de infecção de vias aéreas superiores. Quinze dias após o início do quadro, havia ptose palpebral bilateral, que piorava no decorrer do dia e melhorava após períodos de sono. N ã o havia fraqueza muscular, alte-rações da marcha ou deglutição. Exame físico — Distrófica (8200 g ) , bom estado geral, pálida + / 4 + ; ã ausculta pulmonar, broncoespasmo leve; ausculta cardíaca normal; adbome sem visceromegalias. Sistema nervoso: fácies miastênica; mímica pobre; ptose palpebral bilateral, com discreto estrabismo convergente à esquerda; pupilas isocóricas e fotorreagentes; força muscular preservada; marcha normal; reflexos superficiais e profundos simétricos, normais; íiiperativa; fala normal p a r a a idade; deglutição normal. Exames complementares — Teste com prostigmine ( F i g . 1 ) : Positivo. Eletromiografia: Teste de estimulação repetitiva do nervo ulnar direito a 5 c/s antes e após tétano mostrou queda parcial da resposta muscular evocada (cerca de 6%). R X de tórax não evidenciou alterações. Tipagem sangüínea: 'O' R h
positivo. H L A : A19.2, B40, C W 3 . A c anti A c h R : 57 n M / 1 (normal até 0,6 n M / 1 ) . Ac anti-músculo estriado: 1/640 (normal até 1/20). Evolução — Resposta inicial razoável com piri-dostigmina, até março/87 quando, durante pneumonia, apresentou insuficiência respiratória aguda, necessitando de assistência respiratória em U T I , com boa evolução. E m abril/87 houve nova piora do quadro bulbar, necessitando de alimentação por sonda nasogástrica, Após resultado do título de anticorpos iniciou-se o uso de corticosteróides na dosagem de 2 m g / k g , observando-se melhora a partir do quarto dia, sendo possível a retirada da sonda no li1
? dia, havendo regressão completa do quadro no 30* dia. A i n d a não se conseguiu a retirada total do corticosteróide — 5 m g / d i a s alternados — por recrudescimento da sinto-matologia.
250 Arq Neuro-Ptiiquiat (São Paulo) 47(2) 1989
fácies miastênica; mímima p o b r e ; ptose palpebral bilateral; pupilas isocóricas e fotorreagen-tes; marcha normal; forca muscular preservada. Reflexos superficiais e profundos simétricos, normais; fala normal para a idade, deglutição sem alterações. Exames complementares — Teste com prostigmine: positivo. Eletromiografia: teste de estimulação repetitiva não mostrou queda significativa d a resposta muscular evocada; o registro de atividade muscular (músculos tibial anterior e biceps) mostrou-se normal. R X de tórax: imagem d o t i m o no mediastino superior, com dimensões normais p a r a a idade. T i p a g e m sangüínea: 'O' R h positivo. H L A ; A19.2, B40, C W 3 . A c anti A c h R : 52 n M / 1 . A c antimúsculo estriado: 1/320. Evolução — Resposta insatisfatória com piridostigmine. E m fevereiro/87 apresentou crise miastênica, com pneumonia de aspiração e insuficiência respiratória a g u d a ( U T I ) , com alta em condições satisfatórias. E m março/87 teve nova insuficiência respiratória a g u d a ( I R A ) , com hemorragia digestiva, aspiração e p a r a d a cárdio-respiratória. Recuperou-se com seqüelas neurológicas. E m junho/87, nova internação em I R A , sendo introduzida prednisona ( 2 m g / k g / d i a ) — após resultado de anticorpos anti A c h R — obtendo melhora do q u a d r o miastênico. Com 40 dias iniciou-se a redução d a prednisona. Atualmente com 5 m g / d i a s alternados devido à mesma dificuldade d a irmã.
Caso 3 — M I S , internação em 14-01-87, sexo feminino, cor parda, 22 anos, natural do D F . A o s 6 anos notou ptose palpebral esquerda, seguida, no ano seguinte, de ptose palpe-bral direita e diplopia horizontal bilateral. Somente observou limitação dos movimentos oculares aos 16 anos. Com 20 anos surgiu fraqueza vespertina, fatigabilidade importante, melhora com repouso. A o s 22 anos iniciou disfonia e cansaço ao mastigar. T e m sobrinhas gêmeas com miastenia gravis (casos 1 e 2 ) ; vitiligo aos 21 anos; cirurgia de correção de ptose. E x a m e físico — ptose palpebral bilateral, q u e se acentua após 15 segundos de olhar vertical; ausência de movimentos oculares de abdução e de elevação; movimentos de adução limitados (pior à esquerda) e também, vertical p a r a b a i x o (pior à d i r e i t a ) ; fundo de olho miópico; diparesia facial e disfonia após contar até 100. Exames complementares — Teste com prostigmine: positivo. Teste de estimulação repetitiva do nervo ulnar e eletromiografia de agulha concêntrica em músculo de membro superior e inferior: normal. Biópsia musculai do quadriceps esquerdo: normal. R X simples e tomografia do mediastino: não apresentam evidências de alterações. H L A : A2, A19.2, B40, Y , C W 3 . Proteínas do soro: proteínas totais 7,6 g / d l , albumina 4,89 g / d l e globulinas alfa-1 5,4% (0,41 g / d l ) , alfa-2 8,9%, (0,68 g / d l ) , beta 8,9% (0,68 g / d l ) , g a m a 12,5% (0,94 g / d l ) . T 3 : 150 mg%; T 4 : 9 mg%. Evolução — Submetida a timectomia em 20-05-87; permaneceu p o r 24 horas na U T I e teve alta em 8 dias. N o v e meses aDós a cirurgia foi reduzida a dose de Mestinon e permanecia com o quadro ocular inalterado.
C O M E N T Á R I O S
O presente relato se refere a duas crianças do sexo feminino, H L A A 1 9 . 2 , B40, C W 3 7 e grupos sangüíneos O R h + . Baseados na identidade de sexo, identidade de grupos sangüíneos e üe H L A , nós as consideramos gémeas monozígóticas de acordo com critérios j á estabelecidos is. N ã o foram realizados análise cariotípica nem estudo linfocitário, conforme preconizam outros autores 15. N a literatura mundial estão descritos apenas 6 pares de g ê m e o s 2,18 Co m determinação certa de m o n o z i g o -tismo e em que ambos são afetados pela M G sendo, portanto, este o sétimo ( T a b e l a 1 ) . P o r outro lado, a história familiar de M G é também bastante rara, mesmo em revisão tão extensa como a que analisa um total de 702 casos com 27 pacientes em 12 famílias 19. Em nosso relato, a história familiar revela a doença em duas g e r a ç õ e s e a transmissão através de herança paterna ( F i g . 2 ) .
N a forma familiar infantil transmitida por herança autossômica recessiva não foi encontrada anormalidade nos mecanismos imunológicos i. Esses casos seriam formas congênitas, diferentes portanto do presente relato, de acordo com os critérios estabelecidos 9,17 que consideram serem as formas de transmissão genética diferentes das adquiridas, por não terem anticorpos anti A c h R , por terem resposta inadequada aos corticosteróides e por serem responsivos apenas aos anticolinesterásicos. Em nosso relato, apesar da evidência de transmissão genética autossômica recessiva com duas g e r a ç õ e s afetadas, mesmo haplotipo H L A na tia paterna, nas gêmeas e no pai (este não acometido pela d o e n ç a ) , ocorreu presença de nível elevado de anticorpos antiAchR no s o r o das três pacientes, o que sugere a forma adquirida da doença.
O tratamento das crianças com corticosteróides foi diferente da timectomia preconizada para a tia, baseado inicialmente no intenso comprometimento do estado geral apresentado por elas, inclusive com crises de insuficiência respiratória. Em crianças, o valor da timectomia é mais discutível que nos adultos devido, em parte, a o fato de que muitas das cirurgias propostas não serem calcadas na análise de anticorpos antiAchR, podendo estar incluídos naquelas séries casos de miastenia
con-g ê n i t a1 1
sem indicação para cu urgia e pelo fato de nao se conhecer com precisão
as implicações nocivas da cirurgia a l o n g o p r a z o5
nesta faixa etária. N a timectomia
em idade precoce, espera-se que se modifique a competência i m u n o l ó g i c a4
por dimi-nuição de linfócitos T , tendo sido registrado um caso em que a criança após tal
cirurgia ficou com anormalidade nas reações cutâneas de hipersensibilidade t a r d i a2 1
. D e v i d o à excelente resposta obtida com o corticosteróide, resolvemos aguardar mais tempo para indicar a cirurgia; no entanto, nossa preocupação cresce devido aos efeitos colaterais do uso p r o l o n g a d o da medicação, j á que as tentativas de reduzir a dose foram acompanhadas de recrudescimento da sintomatologia. T a m b é m não optamos pelo uso de outros imunossupressores não esteróides devido ao risco de desenvolvimento de neoplasias, ainda que tenha sido recomendado por determinados autores após
utilizarem a timectomia nessa faixa etária2
A
Reforçando a etiologia autoimune da doença há a associação, no presente caso, de asma brônquica nas gêmeas e de v i t i l i g o na tia. Estas doenças são consideradas de natureza imunológica, estando de acordo com o descrito na literatura, que
evi-dencia quadro clínico semelhante na M G familiar com a forma adquirida esporádica 1 3
.
Em conclusão, a importância na determinação do H L A está na demonstração do monozigotismo e do fator genético influenciante na etiopatogenia dessa doença automune e, em noóso caso, mostra que, acompannando a determinação do H L A , a determinação da M G segue a linhagem paterna. Acreditamos, pois, que o início precoce ua doença e a presença de H L A idêntico na linhagem paterna sugiram a influência genética na produção da M G nesia família, conforme também
demons-trado em M G autoimune experimental 6
, ainda que para se expressar possa este fator genético necessitar da interação de outros fatores ambientais 8.
Agradecimentos — D r . Ricardo Manoel Oliveira, do Laboratório de Investigação em
Reumatologia do H C d a U S P , que dosou os anticorpos; D r . Antônio Vilaça, que tipou o H L A ( H D A , B r a s í l i a ) ; D r a . M a r i a Helena Chagas responsável pelos estudos neurofisiológicos ( H B D F , B r a s í l i a ) ; D r . Paulo H e n r i q u e Costa, que realizou os estudos histoquímicos (Hospital Sarah Kubitschek, B r a s í l i a ) .
R E F E R Ê N C I A S
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