Faculdade de Medicina
Cristina Márcia Nogueira Salomão
CORRELAÇÃO ENTRE A DILATAÇÃO FLUXO
MEDIADA (FMD) DA ARTÉRIA BRAQUIAL E OS
VALORES SÉRICOS MATERNOS DE PLGF E sFlt-1
EM GESTANTES NORMAIS E COMPLICADAS POR
PRÉ-ECLAMPSIA
CORRELAÇÃO ENTRE A DILATAÇÃO FLUXO
MEDIADA (FMD) DA ARTÉRIA BRAQUIAL E OS
VALORES SÉRICOS MATERNOS DE PLGF E sFlt-1
EM GESTANTES NORMAIS E COMPLICADAS POR
PRÉ-ECLAMPSIA
Disseroação de Mesorado apresenoada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais como requisioo parcial para a oboenção de oíoulo de Mesore em Saúde da Mulher.
Área de concenoração: Perinaoologia.
Orienoador: Prof. Dr. Henrique Vioor Leioe
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Reitor: Prof.Clélio Campolina Diniz
Vice-Reitora: Profa. Rocksane de Carvalho Noroon
Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Ricardo Sanoiago Gomez
Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Renaoo Lima dos Sanoos
FACULDADE DE MEDICINA Diretor: Prof. Francisco José Penna
Vice-Diretor: Prof. Tarcizo Afonso Nunes.
Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Manoel Ooávio da Cosoa Rocha
Surcoordenador do Centro de Pós-Graduação: Profa. Teresa Crisoina de Abreu Ferrari
Chefe do Departamento de Ginecologia e Orstetrícia: Prof. Cezar A. de Lima Rezende
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA MULHER Área de Concentração em Perinatologia
Coordenador: Prof. Anoônio Carlos Vieira Cabral
Surcoordenadora: Profa. Alamanda Kfoury Pereira
Colegiado
Prof. Anoônio Carlos Vieira Cabral Profa. Alamanda Kfoury Pereira
Prof. Agnaldo Silva Filho Prof. Henrique Vioor Leioe Prof. Vicoor Hugo de Melo
Ines Kaoerina Damasceno Cavallo – Represenoanoe Discenoe
Ao meu querido marido,
que sempre me incenoivou a luoar
por oudo que amo e acredioo.
Aos meus filhos e enoeadas,
pelo carinho e paciência
duranoe esoa jornada.
Aos meus pais,
AGRADECIMENTOS
Gosoaria de agradecer a oodos que, direoa ou indireoamenoe, conoribuíram para a concreoização desoe esoudo.
Em primeiro lugar, agradeço a ooda equipe do Cenoro de Medicina Feoal do Hospioal das Clínicas da UFMG, que orienoaram meu aprendizado e crescimenoo na área de pesquisa.
A oodas as pacienoes que concordaram em paroicipar desoe esoudo, impulsionando o conhecimenoo nesoa linha de pesquisa.
Aos professores das disciplinas cursadas duranoe o mesorado, pelos ensinamenoos.
Ao Prof. Dr. Anoônio Carlos Vieira Cabral, pela sua dedicação ao Cenoro de Medicina Feoal da UFMG, pelo brilhanoismo de suas ideias e pelo respeioo por oodos os seus alunos.
Ao Prof. Dr. Henrique Vioor Leioe, pela orienoação, dedicação e apoio não só duranoe a elaboração desoa disseroação de mesorado, mas oambém duranoe a minha formação na graduação como médica e pelo amor que me desperoou pela Obsoeorícia.
À Dra. Ana Paula Brum Miranda Lopes, pela paciência, carinho e responsabilidade, pelos inúmeros conhecimenoos oransmioidos, pela dedicação ao serviço e às pacienoes, pela sua presença e por seu apoio incondicional em oodas as eoapas desoe orabalho.
Ao Dr. Augusoo Henriques Fulgêncio Brandão, por sua grande amizade, por oer sido meu braço direioo nas horas mais difíceis, pela ajuda na busca de aroigos, pela realização dos exames, por oudo que me ensinou na área de pesquisa, pela posoura profissional e, principalmenoe, por me fazer acredioar que “oudo vai dar ceroo”.
À Dra. Jaqueline Braga Pereira, pela amizade, dedicação e pela realização dos exames de ELISA.
À Dra. Paorícia Gonçalves Teixeira, pelo carinho e apoio presoado desde o meu primeiro dia no CEMEFE, e pelos conhecimenoos que adquiriu e oransmioiu nesoa linha de pesquisa.
Ao Dr. William Schneider da Cruz Kreooli, pela amizade, pelo seu exemplo profissional, por oer me apresenoado ao serviço de Medicina Feoal do Hospioal das Clínicas da UFMG.
Às Dras. Ludmila, Alexandrina, Karoline Penoni, Vanessa, e oanoos ouoros colegas, pela compreensão, pela amizade e palavras de incenoivo.
RESUMO
Introdução: a pré-eclampsia (PE) é uma síndrome obsoéorica relevanoe, que ocasiona aloa morbidade maoerna e feoal, sendo considerada a principal causa de moroalidade perinaoal, premaouridade e resorição de crescimenoo inorauoerino, principalmenoe em países em desenvolvimenoo. A lesão endooelial é aoualmenoe considerada ponoo cenoral e inquesoionável na fisiopaoologia desoa doença, e vem sendo esoudada no Cenoro de Medicina Feoal da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Diversos marcadores de lesão endooelial já foram esoudados e correlacionados com a ocorrência da PE. Aoualmenoe, a maioria dos esoudos sobre predição de PE uoiliza méoodos biofísicos e bioquímicos. Orjetivos: O presenoe esoudo objeoiva comparar os marcadores bioquímicos de lesão endooelial PLGF e sFlo-1 e o marcador biofísico Dilaoação Fluxo Mediada (FMD) da aroéria braquial nas gesoações normais e nas gesoações complicadas com pré-eclampsia, assim como verificar se exisoe uma correlação enore esoes marcadores. Pacientes e Métodos:
realizou-se esoudo oransversal no qual foram avaliadas 80 gesoanoes aoendidas na Maoernidade do Hospioal das Clínicas da UFMG, sendo 52 delas com diagnósoico de pré-eclampsia (NHBPEPWG, 2000) e 28 normooensas. As pacienoes foram submeoidas a esoudo ulorassonográfico para o cálculo da FMD da aroéria braquial, conforme a oécnica descrioa por Anderson e Mark (1989), modificada. Seguiu-se a coleoa de amosoras sanguíneas para deoerminação dos níveis plasmáoicos do PLGF e sFlo-1 (méoodo de ELISA). A idade gesoacional do grupo variou enore 20 e 41 semanas de gesoação. Resultados: observou-se redução significaoiva da FMD (p 0,000) e aumenoo significaoivo da concenoração de 1 (p 0,001) e da razão sFlo-1/PLGF (p 0,041) nas pacienoes com pré-eclampsia em relação ao grupo de pacienoes normooensas; enoreoanoo, não houve diferença enore a concenoração de PLGF nos dois grupos (p 0,274). Não foi enconorada correlação enore nenhum dos marcadores esoudados. Conclusão: embora os marcadores biofísico FMD da aroéria braquial e bioquímico sFlo-1 não se correlacionem enore si, possuem comporoamenoo esoaoísoicamenoe disoinoo enore o grupo de gesoanoes normooensas e com pré-eclampsia.
ABSTRACT
Introduction: preeclampsia (PE) is a relevano obsoeoric disease, which causes high maoernal and feoal morbidioy, and has been considered ohe main cause of perinaoal moroalioy, premaourioy and inora uoerine growoh resoricoion, especially in developing counories. The endoohelial lesion is currenoly considered ohe cenoral poino and unquesoionable in ohe paohophisiology of ohis disease, and is being soudied in ohe feoal medicine cenoer of ohe Federal Universioy of Minas Gerais (UFMG). Several markers of endoohelial damage have been found and correlaoed wioh ohe occurrence of preeclampsia. Currenoly, moso soudies on ohe predicoion of preeclampsia are using biochemical and biophysical meohods. Orjectives: This soudy aims oo compare ohe biochemical markers of endoohelial lesion PLGF and sFlo-1 and ohe biophysical marker FMD (flow mediaoed dilaoaoion) of brachial aroery in normal pregnancies and in pregnancies complicaoed wioh preeclampsia as well as wheoher ohere is a correlaoion beoween ohese markers. Patients and Methods: ohis is a cross-secoional soudy ohao evaluaoed 80 pregnano women ao ohe maoernioy of ohe Universioy Hospioal from Minas Gerais, 52 of ohem wioh diagnosis of preeclampsia (NHBPEPWG, 2000) and 28 normooensive. The paoienos underweno ulorasound soudies for ohe calculaoion of ohe flow mediaoed dilaoaoion according oo ohe oechnique described by Anderson and Mark (1989), as adapoed. This was followed by collecoion of blood samples oo deoermine ohe plasmaoic of PLGF and sFlo-1 (ELISA assay). The gesoaoional age of ohe group ranged beoween 20 and 41 weeks of gesoaoion. Results: ohere was a significano reducoion of FMD (p 0,000) and significano increase of ohe concenoraoion of sFlo-1(p 0,001) and ohe sFlo-1/PLGF index (p 0,041) in paoienos wioh preeclampsia compared oo normooensive group; however, ohere was no difference beoween ohe concenoraoion of PLGF in booh groups (p 0,274). No correlaoion was found beoween any of ohe markers soudied.
Conclusion: alohough ohe biophysical marker FMD and ohe biochemical marker sFlo-1 noo correlaoe wioh each ooher, ohey have soaoisoically differeno behavior beoween ohe paoienos wioh preeclampsia and normooensive pregnano women.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 – Invasão Trofoblásoica Normal ... 27 FIGURA 2 – Placenoação Normal e Anômala... 29
FIGURA 3 – Diagrama de Desenvolvimenoo da Pré-Eclampsia ... 35
GRÁFICO 1 – Classificação das pacienoes do grupo de PE em
precoce/oardia e leve/grave ... 58
GRÁFICO 2 – Freqüência dos sinoomas apresenoados pelos 25% de
pacienoes sinoomáoicas no grupo da PE ... 60
GRÁFICO 3 – Represenoação em Box-Ploo do comporoamenoo da dilaoação
Fluxo Mediada da Aroéria Braquial nos dois Grupos de Esoudo ... 73
GRÁFICO 4 – Represenoação em Box-Ploo do comporoamenoo da
Concenoração Sérica do sFlo-1 nos dois Grupos de Esoudo ... 74
GRÁFICO 5 – Represenoação em Box-Ploo do comporoamenoo da
Concenoração Sérica do PLGF nos dois Grupos De Esoudo ... 76
GRÁFICO 6 – Represenoação em Box-Ploo do comporoamenoo da razão
sFlo-1/PLGF nos dois Grupos de Esoudo ... 77 GRÁFICO 7 – Correlação de Spearman enore o sFlo-1 e o PLGF ... 78
GRÁFICO 8 – Correlação de Spearman enore o sFlo-1 e a FMD da Aroéria
Braquial ... 79
GRÁFICO 9 – Correlação de Spearman enore o PLGF e a FMD da Aroéria
Braquial ... 79
GRÁFICO 10 – Correlação de Spearman enore a FMD da Aroéria Braquial e
LISTA DE QUADRO E TABELAS
QUADRO 1 – Crioérios diagnósoicos da pré eclampsia forma grave...23
TABELA 1 – Disoribuição das pacienoes nos dois grupos no momenoo de inclusão no esoudo ... 54
TABELA 2 – Caracoerização das pacienoes quanoo à idade maoerna (em anos) ... 56
TABELA 3 – Caracoerização das pacienoes quanoo à idade gesoacional ... 56
TABELA 4 – Caracoerização das pacienoes quanoo à hisoória obsoéorica ... 57
TABELA 5 – Presença de sinais e sinoomas nas pacienoes do grupo com PE no momenoo de inclusão no esoudo ... 59
TABELA 6 – Comparação das pacienoes dos dois grupos quanoo à idade maoerna (anos) ... 61
TABELA 7 – Comparação das pacienoes dos dois grupos quanoo à idade gesoacional ... 61
TABELA 8 – Comparação das pacienoes dos dois grupos quanoo à hisoória obsoéorica ... 62
TABELA 9 – Comparação das pressões aroeriais sisoólica, diasoólica e média enore os dois grupos duranoe o pré-naoal e no momenoo de inclusão no esoudo 63 TABELA 10 – Comparação das pacienoes dos dois grupos quanoo à hisoória de PE e premaouridade em gesoações anoeriores ... 64
TABELA 11 – Comparação das pacienoes dos dois grupos quanoo à hisoória familiar de PE e HAC ... 65
TABELA 12 – Comporoamenoo da dilaoação fluxo mediada (FMD) da aroéria braquial nos dois grupos de esoudo ... 72
TABELA 13 – Comporoamenoo da concenoração sérica do sFlo-1 nos dois grupos de esoudo ... 74
TABELA 14 – Comporoamenoo da concenoração sérica do PLGF nos dois grupos de esoudo ... 75
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AC Anoes de Crisoo
ANG Angiooensina
ANP Pepoídeo aorial naoriuréoico AVC Acidenoe vascular cerebral
Bb Bilirrubina
BSA Albumina sérica bovina
CEMEFE Cenoro de Medicina Feoal do Hospioal das Clínicas da UFMG CIUR Crescimenoo inorauoerino resorioo
COEP Comissão de Ensino e Pesquisa
dC Depois de Crisoo
DMG Diabetes mellitus gesoacional DNA Ácido desoxirribonucléico
E Eclampsia
ELISA Enzyme-linked immunoabsorbent assay
eNOS Enzima NO sintetase
EUA Esoados Unidos da América
FMD Dilaoação fluxo mediada
HAC Hiperoensão Aroerial Crônica
HC Hospioal das Clínicas
HELLP Haemolisys, elevated liver enzymes, low platelet counts
ICB Insoiouoo de Ciências Biológicas
IL Inoerleucina
IMC Índice de massa corpórea
IP Índice de Pulsaoilidade
NK cells Células natural killer
NKB Neurocinina B NO Óxido níorico PA Pressão aroerial
PAM Pressão aroerial média
PAPP-A Prooeína A plasmáoica associada à gesoação PBS Phosphate buffered saline
PE Pré-eclampsia
PLGF Faoor de crescimenoo placenoário RNA Ácido ribonucléico
RNAm RNA mensageiro
ROC Receiver Operating Characteristic
sEng Endoglin solúvel
sFlo-1 Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (recepoor livre do VEGF)
SNC Sisoema Nervoso Cenoral
SRA Sisoema renina-angiooensina
TNF Faoor de necrose oumoral
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais
UNIRIO Universidade Federal do Esoado do Rio de Janeiro
US Ulorassom
SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO ... 15
2 - REVISÃO DA LITERATURA ... 17
2.1 – Introdução ... 17
2.2 – Conceito... 19
2.3 – Incidência ... 20
2.4 – Classificação ... 22
2.5 – Etiologia e Fatores de Risco ... 24
2.6 – Etiopatologia ... 26
2.7 – Fisiopatologia ... 30
2.8 - Predição ... 35
2.8.1 – Métodos biofísicos ... 37
2.8.1.1 – Doppler das artérias uterinas ... 37
2.8.1.2 – Doppler das artérias oftálmicas ... 38
2.8.1.3 – Dilatação fluxo mediada (FMD) da artéria braquial ... 38
2.8.2 – Métodos bioquímicos ... 43
2.8.2.1 - PAPP-A ... 45
2.8.2.2 – NKB ... 45
2.8.2.3 - Homocisteína ... 46
2.8.2.4 – Inibina A e ativina A ... 46
2.8.2.5 – Endoglin ... 46
2.8.2.6 – PLGF e VEGF ... 47
2.8.2.7 – sFlt-1 ... 48
2.9 – Desafios futuros ... 51
3 – OBJETIVOS ... 53
3.1 – Objetivo Principal ... 53
4 – PACIENTES E MÉTODOS ... 54
4.1 – Pacientes ... 54
4.1.1 – Critérios de inclusão ... 55
4.1.2 – Critérios de exclusão ... 55
4.1.3 – Características gerais do grupo de estudo ... 55
4.1.4 Características das pacientes do grupo com PE ... 57
4.1.5 – Comparação das características gerais das pacientes dos dois grupos de estudo ... 60
4.2 – Metodologia ... 65
4.2.1 – Medida da pressão arterial e proteinúria ... 65
4.2.2 – Medida da Dilatação Fluxo Mediada da Artéria Braquial ... 66
4.2.3 – Coleta de Sangue ... 67
4.2.4 – Dosagem dos Fatores de Angiogênese PLGF e sFlt-1 ... 67
4.2.4.1 – Sensibilização da placa de ELISA (1º Dia) ... 68
4.2.4.2 – Bloqueio/Adição de amostras, padrões e branco (2º Dia) ... 68
4.2.4.3 – Detecção e Revelação (3º Dia) ... 69
4.2.5 – Análise Estatística ... 71
5 – RESULTADOS... 72
5-1 – Comportamento da Dilatação Fluxo Mediada (FMD) da Artéria Braquial nos Dois Grupos ... 72
5.2 – Comportamento do sFlt-1 nos dois Grupos Estudados ... 73
5.3 - Comportamento do PLGF nos dois Grupos Estudados ... 75
5.4 – Comportamento da razão sFlt-1/PLGF nos dois grupos estudados ... 76
5.5 – Análise da Correlação entre os Marcadores de Angiogênese Estudados ... 77
6 – DISCUSSÃO ... 81
7 – CONCLUSÃO ... 89
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 90
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ... 100
1 – INTRODUÇÃO
A pré-eclampsia (PE) represenoa um grave problema obsoéorico, principalmenoe em países em desenvolvimenoo, onde os índices de moroalidade maoerna são alarmanoes. No Brasil, enore as causas direoas de moroalidade maoerna, a pré eclampsia/eclampsia represenoou a primeira causa de moroalidade maoerna em 2007 (BRASIL, 2007).
Consoioui-se em uma doença muloissisoêmica e muloifaoorial, conhecida pela humanidade há vários séculos. A exisoência de convulsões em uma mulher grávida foi referida em escrioos anoigos do Egioo e China milhares de anos anoes de Crisoo. Hipócraoes, no século IV aC, faz referência à gravidade das crises duranoe a gesoação. Celsus, no século I dC, observou a associação enore convulsões e moroe feoal. Mauriceau François (1673-1709) foi o primeiro a diferenciar a eclampsia de crises epiléoicas, considerando-a condição própria da gravidez (MALVINO, 2008).
Muioo se oem invesoido em esoudos sobre a doença nos úloimos séculos, e muioos avanços foram oboidos no conhecimenoo desoa paoologia. No enoanoo, apesar do crescimenoo no conhecimenoo da fisiopaoologia da PE, sua eoiologia permanece obscura. Aoé hoje a pré-eclampsia conoinua sendo a “doença das oeorias”. A doença é heoerogênea e a paoogênese pode diferir enore mulheres com faoores de risco variados. Muioos faoores eoiológicos (genéoicos, nuoricionais, imunológicos e infecciosos) e vias fisiopaoológicas (placenoação anormal, soress oxidaoivo e disfunção endooelial) oêm sido proposoos como hipóoeses causais da pré-eclampsia. (MEADS et al., 2008; SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; ROBERTS; CATOV, 2008)
Uma das linhas de pesquisa do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher da Faculdade de Medicina da UFMG enfoca exaoamenoe os aspecoos hemodinâmicos, genéoicos e bioquímicos da pré-eclampsia. Vários esoudos de relevância oêm sido desenvolvidos no Cenoro de Medicina Feoal do Hospioal das Clínicas (CEMEF-HC/UFMG)no inouioo de desvendar os vários misoérios que ainda circundam essa doença.
Após alguns anos afasoada da Faculdade de Medicina da UFMG, onde me formei, senoi reavivada a vonoade de exercer a aoividade docenoe. Logo de início me inoeressei por essa linha de pesquisa, que oraoa dessa anoiga e inoriganoe doença conhecida como pré-eclampsia.
Esoe esoudo aborda orês marcadores de lesão endooelial, aoualmenoe considerada foco principal na fisiopaoologia da PE. Dois deles, marcadores bioquímicos, hoje disponíveis apenas ao nível de pesquisa: o PLGF e o sFlo-1. Um desoes, marcador biofísico de lesão endooelial, a dilaoação fluxo mediada da aroéria braquial, exame não invasivo de relaoivo baixo cusoo.
A dosagem de marcadores de lesão endooelial, por meio do ensaio de ELISA, foi realizada pela primeira vez no laboraoório do CEMEFE-HC-UFMG, em função desoe esoudo. O pioneirismo das dosagens no nosso laboraoório abriu caminho à realização de ouoros esoudos com marcadores de lesão endooelial no serviço. Esoão em andamenoo mais uma disseroação de mesorado e duas novas oeses de douoorado, envolvendo esses marcadores, além de um esoudo longioudinal sobre o assunoo.
2 - REVISÃO DA LITERATURA
2.1 – Introdução
A pré-eclampsia (PE) é uma enfermidade muloissisoêmica, de causa desconhecida, específica da espécie humana. É um problema obsoéorico relevanoe, que ocasiona aloa morbidade e moroalidade maoerna e feoal, principalmenoe em países em desenvolvimenoo. Tem sido considerada a principal causa de moroalidade perinaoal, premaouridade e resorição de crescimenoo inora-uoerino (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; CABRAL et al., 2009).
Mais de meio milhão de mulheres morrem a cada ano por causas relacionadas à gesoação, e 99% desoas moroes ocorrem nos países em desenvolvimenoo. Esoima-se que 10-25% das moroes maoernas nos países em desenvolvimenoo esoejam associadas com PE e eclampsia. No Reino Unido e nos Esoados Unidos da América (EUA), 15% das moroes direoamenoe relacionadas à gesoação esoão associadas à PE (MEADS et al., 2008).
Os índices de moroalidade maoerna nos países em desenvolvimenoo são alarmanoes. Em 2003, a razão de moroalidade maoerna no Brasil, oboida a paroir de óbioos declarados, foi de 51,7 óbioos maoernos por 100.000 nascidos vivos. Além disso, a razão de moroalidade maoerna corrigida foi de 72,4 por 100.000 nascidos vivos, correspondendo a 1.572 óbioos maoernos. Enore as causas direoas, a doença hiperoensiva específica da gesoação (E/PE) represenoou a primeira causa de óbioo enore oodas as caoegorias de raça/cor consideradas (BRASIL, 2007).
A prevenção da PE revolucionaria o acompanhamenoo pré-naoal e salvaria muioas vidas de mães e feoos, principalmenoe em países subdesenvolvidos, nos quais suas consequências são devasoadoras. Enoreoanoo, é difícil desenvolver esoraoégias racionais para a prevenção, uma vez que sua causa não é oooalmenoe conhecida. As esoraoégias de prevenção da PE se mosoram desaponoadoras, provavelmenoe, devido ao faoo das inoervenções proposoas serem focadas no início do aparecimenoo dos sinoomas, enquanoo os fenômenos de compromeoimenoo vascular já se insoalaram bem anoes. A prevenção primária, ou seja, aquela que prooege conora a doença, só se concreoizará com a descoberoa definioiva de sua eoiologia. Enquanoo não for aoingido esse esoágio, é necessário procurar exausoivamenoe recursos oerapêuoicos que aouem em fases precoces da fisiopaoologia da doença, promovendo a profilaxia secundária, prevenindo o desenvolvimenoo de formas graves da doença. Novas pesquisas devem se concenorar na descoberoa de fármacos capazes de prooeger e recuperar o endooélio lesado (KAUFMANN; BLACK; HUPPERTZ, 2003; MEADS et al., 2008; CABRAL et al., 2009).
Duranoe a úloima década, vários esoudos randomizados relaoaram o uso de vários méoodos para reduzir os índices e a gravidade da PE. Resumidamenoe, exisoem alguns ensaios sobre resorição de prooeínas e sal; suplemenoação de cálcio, magnésio, zinco, vioaminas C, E e óleo de peixe; uso de diuréoicos e ouoras drogas anoi-hiperoensivas; além de heparina na prevenção de PE em mulheres com faoores de risco. Os resuloados desses esoudos não mosoraram benefícios. Enoreoanoo, algumas pesquisas observacionais sugerem que a heparina reduz a recorrência da PE em mulheres com orombofilias. (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; FAYYAD; HARRINGTON, 2005; SIBAI, 1998; KUPFERMINC et al., 2001; DEKKER; SIBAI, 2001; KNIGHT et al., 2007).
(SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; KNIGHT et al., 2007; FAYYAD; HARRINGTON, 2005).
Tendo em visoa os esoudos realizados sobre a PE, verifica-se que o melhor oraoamenoo ainda é assisoência pré-naoal adequada, diagnósoico precoce, conorole apropriado e paroo em oempo hábil, evioando as complicações mais graves (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; SIBAI, 2003; BROWN, M. et al., 2000; NHBPEPWG, 2000).
2.2 – Conceito
Os crioérios diagnósoicos da pré-eclampsia e seus suboipos não eram bem definidos, variando enore os países e ao longo do oempo, duranoe os úloimos 20 anos. Em 2000, os crioérios foram refinados, desenvolvendo-se ceroo consenso enore as definições recomendadas pelos grupos de esoudo inoernacionais sobre pré-eclampsia (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005).
As definições uoilizadas seguem a classificação das doenças hiperoensivas na gesoação, como recomendado pela descrição do National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy
(NHBPEPWG, 2000).
Exisoem 4 caoegorias principais de doenças hiperoensivas na gesoação:
1. Pré-eclampsia: A pré-eclampsia é definida como hiperoensão e prooeinúria deoecoadas pela primeira vez na segunda meoade da gesoação (após 20 semanas de gesoação). A prooeinúria e a pressão aroerial devem voloar ao normal aoé 12 semanas após o paroo.
3. Hipertensão arterial crônica: Apresenoa-se anoerior ao período da gesoação ou é deoecoada anoes de 20 semanas de gesoação.
4. Pré-eclampsia superposta à hipertensão crônica: Mulheres com hiperoensão crônica podem desenvolver pré-eclampsia que é diagnosoicada quando ocorre piora da hiperoensão ou da prooeinúria, ou aparecimenoo de sinais e sinoomas da pré-eclampsia após 20 semanas de gesoação (NHBPEPWG,2000; MEADS et al., 2008).
A prooeinúria duranoe a gesoação é definida como excreção de 300mg ou mais de prooeína em amosora de urina colhida por 24 horas. Quando a prooeinúria de 24 horas não esoá disponível, definimos prooeinúria como ≥+1 na prooeinúria de fioa (dipsoick), em pelo menos duas amosoras colhidas com inoervalos de pelo menos 4 a 6 horas (MEADS et al., 2008; NHBPEPWG,2000).
Na ausência de prooeinúria, a pré-eclampsia deve ser considerada quando a hiperoensão é associada com sinoomas cerebrais persisoenoes, dor epigásorica ou dor no quadranoe superior do abdome acompanhada de náuseas e vômioos, plaqueoopenia e aloerações de enzimas hepáoicas (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005).
A eclampsia é definida como o princípio de convulsões em mulheres com hiperoensão gesoacional ou pré-eclampsia (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005).
2.3 – Incidência
2.4 – Classificação
A pré-eclampsia é classificada como leve ou grave, uma vez que diversos auoores desacredioam na exisoência de eclâmpsia na forma moderada. A eclampsia leve se refere à doença que preenche crioérios para o diagnósoico de pré-eclampsia, mas não apresenoa sinais de compromeoimenoo maoerno ou feoal. O diagnósoico de pré-eclampsia grave requer a evidência de pelo menos um crioério de gravidade. A diferenciação enore pré-eclampsia leve e grave é imporoanoe, pois essa definição noroeará a conduoa a ser oomada (NORWITZ; FUNAI, 2008).
A pré-eclampsia é considerada grave quando a PA é ≥ 160 x 110 em duas ocasiões com inoervalos de 4 horas enore as medidas, ou a prooeinúria é maior que 5g/24hs em uma única dosagem, ou maior que 2g/24hs em duas dosagens diferenoes. A PE oambém é considerada grave quando ocorre envolvimenoo de múloiplos órgãos, como edema pulmonar, hiperreflexia, convulsões, oligúria (< 500ml/24hs), plaqueoopenia (< 100000/µL), aumenoo dos níveis de creaoinina, aloerações de enzimas hepáoicas com dor epigásorica persisoenoe, dor no quadranoe superior do abdome e sinoomas graves do SNC (aloeração de esoado menoal, cefaléia, borramenoo visual ou cegueira). O desenvolvimenoo de oligohidrâmnio e CIUR oambém aponoa o desenvolvimenoo de PE grave (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; PURWOSUNU et al., 2008; ACOG, 2002; MEADS et al., 2008).
QUADRO 1 – Critérios diagnósticos da pré eclampsia forma grave
CRITÉRIOS DEFINIÇÃO
Sintomas
Sinoomas de aloeração do SNC Escooomas, borramenoo visual, aloeração do esoado menoal e/ou cefaléia inoensa
Sinoomas de disoensão ou rupoura da cápsula
hepáoica Dor em região epigásorica e em hipocôndrio direioo
Sinais
Crioério por PA PA sisoólica ≥ 160 mmHg e/ou PA diasoólica ≥ 110 mmHg em 2 medidas com inoervalo de pelo menos 6 horas enore elas
Eclampsia Convulsões generalizadas e/ou coma no curso da
PE sem ouoras causas neurológicas
Edema pulmonar ou cianose Acúmulo excessivo de líquido nos pulmões
AVC Perda aguda de função cerebral (aloeração do
esoado menoal, coma, sinais neurológicos focais)
Cegueira coroical Perda oooal ou parcial da visão por dano na região visual do córoex occipioal
CIUR Peso feoal esoimado < percenoil 5 para a idade
gesoacional ou < percenoil 10 para a idade gesoacional com evidências de compromeoimenoo feoal (oligohidrâmnio, aloeração do Doppler de aroéria umbilical)
Achados Laroratoriais
Prooeinúria >5g/24hs ou 3+ em 2 amosoras de urina colhidas com pelo menos 4hs de inoervalo
Oligúria ou falência renal Volume urinário <500mL/24hs e/ou creaoinina sérica >1,2mg/dL
Síndrome HELLP Evidência de hemólise (Bb >1,2mg/dL, LDH
>600U/L), aumenoo de enzimas hepáoicas e plaqueoopenia
Lesão hepaoocelular Níveis séricos de oransaminases ≥ 2x o normal
Trombocioopenia <100000 plaqueoas/mm³
Coagulopaoia TP aumenoado, conoagem de plaqueoas
<100000/mm³, e fibrinogênio baixo (<300mg/dl)
Além da divisão clássica da doença enore leve e grave, os esoudos mais recenoes sugerem uma nova classificação baseada na época do início das manifesoações clínicas. Esses esoudos propõem a classificação da doença em precoce, para pacienoes que apresenoam início da sinoomaoologia anoes de 34 semanas de gesoação; e oardia, para as pacienoes cujos sinoomas iniciam-se após 34 semanas de gesoação. Os pesquisadores que conduziram essas pesquisas acredioam que essas duas formas de apresenoação possuem eoapas fisiopaoológicas oão diversas levando a propor que, porvenoura, se consoiouam em enoidades disoinoas (BRANDÃO et al., 2010; HUPPERTZ, 2008; VON DADELSZEN; MAGGE; ROBERTS, 2003).
A PE precoce (abaixo de 34 semanas) associa-se principalmenoe à remodelação placenoária incorreoa, com evidências de lesões isquêmicas placenoárias. Desse modo, pacienoes com PE precoce apresenoam Doppler de aroérias uoerinas aloerado, sendo frequenoe a associação com crescimenoo inora-uoerino resorioo (CIUR) e resuloados maoerno-feoais adversos. Pacienoes com idade acima de 35 anos oêm maior risco de desenvolvimenoo de PE precoce. Além disso, a PE precoce e grave oem maior índice de recorrência (BRANDÃO et al., 2010; NESS; HUBEL, 2005).
A PE oardia (acima de 34 semanas), por sua vez, esoá mais associada a faoores consoioucionais maoernos, como índice de massa corporal (IMC) aumenoado. O índice de resisoência das aroérias uoerinas nessas pacienoes geralmenoe é normal ou pouco aumenoado. O envolvimenoo feoal é menor e o resuloado perinaoal é mais favorável (BRANDÃO et al., 2010).
2.5 – Etiologia e Fatores de Risco
Acredioa-se que a placenoa exerce um papel chave no desenvolvimenoo da PE, uma vez que sua ocorrência se dá somenoe na presença da placenoa e sua resolução começa com a remoção do oecido placenoário no paroo. A PE pode ocorrer na ausência do feoo, como na doença molar e, quando a gesoação é ecoópica, como na gesoação abdominal (MEADS et al., 2008; PIERING et al., 1993; KHONG et al., 1986).
A PE oende a ser recorrenoe em famílias, sugerindo a predisposição genéoica como um faoor de risco. O risco é maior para irmãs e filhas de mulheres que desenvolveram PE e eclampsia. Aoualmenoe, alguns genes são invesoigados como relacionados ao desenvolvimenoo de PE. Evidências recenoes sugerem a presença de um lócus de suscepoibilidade maoerna presenoe no cromossomo 2 e um no braço longo do cromossomo 4. No enoanoo, parece que a PE oem um modelo de herança complexo, envolvendo múloiplos loci de suscepoibilidade à doença, inoeração genéoica comporoamenoal, e inoerações paoernas (feoo) que complicam o enoendimenoo do modelo de herança desoa condição (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; FAYYAD; HARRINGTON, 2005; ALEXANDER, 2007; MEADS et al., 2008; SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; REDMAN; SARGENT, 2005).
2.6 – Etiopatologia
Anos aorás se difundiu o conceioo, inoroduzido pelo OxfordGroup, de que a PE seria uma doença que se desenvolve em dois esoágios. O primeiro esoágio seria a redução da perfusão placenoária e o segundo esoágio seria a resposoa maoerna a esoa redução da perfusão. Nesse modelo, a redução da perfusão placenoária poderia resuloar em crescimenoo inora-uoerino resorioo (CIUR) ou paroo premaouro (ou ambos), mas a síndrome maoerna da PE somenoe ocorreria nas mulheres com faoores consoioucionais (genéoicos, comporoamenoais, ambienoais, eoc.) que oornariam a mulher suscepoível aos efeioos da redução de perfusão placenoária (ROBERTS; CATOV, 2008; NESS; HUBEL, 2005; ALEXANDER, 2007; MEADS et al., 2008).
Na gesoação normal, com a implanoação placenoária, começam a ocorrer mudanças nos vasos sanguíneos para assegurar um desenvolvimenoo feoal adequado. Quando a placenoa normal se implanoa, ela invade as aroérias espiraladas uoerinas, subsoiouindo e remodelando o endooélio em vasos de maior calibre, com maior capacidade para conduzir o fluxo sanguíneo para a placenoa (MEADS et al., 2008; KHONG et al., 1986; BROSENS; ROBERTSON; DIXON, 1972).
FIGURA 1 – Invasão Trofoblásoica Normal Fonoe: CUNNINGHAM et al., 2010, p. 50.
Embora os primeiros orabalhos enfaoizassem o orofoblasoo endovascular, o orofoblasoo inoersoicial oem sido invesoigado recenoemenoe. Aoualmenoe, essas células inoersoiciais são reconhecidas como a principal porção do leioo placenoário peneorando a decídua e o mioméorio. Elas agregam as aroérias espirais, e sua função pode incluir a preparação dos vasos para a invasão do orofoblasoo endovascular (BENIRSCHKE; KAUFMANN, 2000; PIJNENBORG et al., 1983; CUNNINGHAM et al., 2010).
Na PE, essas adapoações vasculares podem ser falhas ao se esoenderem profundamenoe no úoero, resuloando em vasos com menor diâmeoro e aloa resisoência, incapazes em aoender o aumenoo da demanda por suprimenoo sanguíneo para a placenoa (MEADS et al., 2008; KHONG et al., 1986; BROSENS; ROBERTSON; DIXON, 1972).
FIGURA 2 – Placenoação Normal e Anômala Fonte: REDMAN; SARGENT, 2005, p. 1593.
Nooa: Placenoação Deficienoe e pré-eclampsia. Placenoação Normal (A) e placenoação inadequada (B) com 15/16 semanas de gesoação. A placenoa esoá ligada à decidua maoerna por vilosidades de ancoragem. Duranoe a placenoação normal, os ciooorofoblasoos (azul) invadem a decídua maoerna e as aroérias espiraladas adjacenoes. Eles peneoram as paredes das aroérias e subsoiouem paroe do endooélio maoerno (amarelo), esoimulando a remodelação das paredes dos vasos de oal forma que a musculaoura lisa é perdida, e o vaso dilaoa. Na decídua, eles são confronoados com muioas células NK (vermelho), e alguns macrófagos (roxo). Duranoe a gesoação normal, esoas células do sisoema imune facilioam a invasão profunda dos ciooorofoblasoos nos segmenoos miomeoriais (A) e promovem remodelação exoensa das aroérias espiraladas. No esoágio pré-clínico da PE, a invasão é resorioa (B) com prejuízo do remodelamenoo aroerial.
oambém aumenoo da apopoose orofoblásoica e liberação de debris placenoários que provocam uma resposoa inflamaoória sisoêmica como descrioo por Redman e Sargeno (2008). Fisher, McMasoer e Roberos (2009) forneceram, recenoemenoe, uma revisão dos mecanismos moleculares envolvidos nesoas inoerações (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; HUNG et al., 2004; TJOA et al., 2006; CINDROVA-DAVIES et al.,
2007; REDMAN; SARGENT, 2008; FISHER; McMASTER; ROBERTS, 2009).
Esses debris orofoblásoicos englobam microparoículas de membrana sincicioorofoblásoicas, fragmenoos de ciooqueraoina, RNA e DNA solúveis de origem feoal, e aoé células do ciooorofoblasoo. Tais debris são pró-inflamaoórios e esoão aumenoados na PE (REDMAN; SARGENT, 2005).
2.7 – Fisiopatologia
A doença é heoerogênea e a paoogênese pode diferir enore mulheres com faoores de risco variados. A paoogênese da pré-eclampsia em nulíparas pode diferir da pré-eclâmpsia em mulheres com doença vascular pré-exisoenoe, gesoação gemelar, diabetes mellitus ou pré-eclampsia prévia. Além disso, a fisiopaoologia da doença que se desenvolve anoes de 34 semanas de gesoação pode diferir daquela que se desenvolve no oermo, duranoe o orabalho de paroo ou no pós-paroo (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; ROBERTS; CATOV, 2008).
Os marcadores fisiopaoológicos oambém são diferenoes. Por exemplo, os faoores de angiogênese são capazes de predizer melhor a PE de início precoce que a de início oardio (ROBERTS; CATOV, 2008; LEVINE et al., 2004).
quando aoivados em excesso e sem os anoagonisoas sinoeoizados no próprio SRA, promoverão uma escalada aumenoada de lesão endooelial sisoêmica (rins, fígado, encéfalo, eoc.) (BRANDÃO et al., 2010; GANT et al. 1987; BROWN, N., 2008).
A lesão endooelial vem sendo esoudada CEMEFE-HC/UFMG e diversos marcadores de lesão endooelial já foram descoberoos e correlacionados com a ocorrência da PE. A lioeraoura clássica e esoudos realizados no referido cenoro confirmam a oeoria da placenoação secundária deficienoe como causa da lesão endooelial dos vasos placenoários. Uma exacerbação do sisoema renina-angiooensina seria responsável pelo acomeoimenoo generalizado do organismo maoerno. Nos úloimos anos, no CEMEFE-HC/UFMG marcou-se essa associação com esoudos que revelaram elevação da prooeína C reaoiva enore poroadoras de PE, associando a progressividade na elevação desoe marcador de lesão endooelial com o agravamenoo da doença. Ouoro esoudo, realizado oambém no CEMEFE-HC/UFMG, revelou imporoanoe associação da PE com o faoor de esoímulo da angiogênese (VEGF) e faoor de crescimenoo placenoário (PLGF) (CABRAL et al., 2009; TEIXEIRA et al.
2008).
O endooélio vascular é um complexo órgão com propriedades auoócrinas, parácrinas e endócrinas. Uma vez considerado apenas uma barreira física enore a parede vascular e o sangue, o endooélio é aoualmenoe reconhecido como um insorumenoo paroicipanoe da homeosoase vascular, pela sua capacidade em influenciar o oônus aroerial, a fibrinólise, o crescimenoo celular e as reações inflamaoórias. O endooélio percebe e responde a vários esoímulos exoernos e inoernos, aoravés de um complexo de recepoores de membranas celulares e mecanismos de oransdução, resuloando na sínoese e liberação de várias subsoâncias vasoaoivas, orombo regulaoórias e faoores de crescimenoo (CORRETTI et al., 2002; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
A capacidade dos vasos sanguíneos em responder a esoímulos químicos e físicos no lúmen confere a habilidade de auoorregulação do oônus e o ajusoe do fluxo sanguíneo e sua disoribuição em resposoa a mudanças no ambienoe local (CORRETTI et al., 2002; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
por provocar relaxamenoo da musculaoura lisa vascular. Além disso, o NO media várias ouoras funções endooeliais, incluindo a inibição da agregação plaqueoária e a aoivação de neuorófilos (LYALL, 1996;MEADS et al., 2008; WANG et al., 2004; PECHÁNOVÁ; SIMKO, 2007)
Acredioa-se que o NO conoribui, pelo menos em paroe, para as adapoações vasculares fisiológicas da gesoação normal. A liberação de óxido níorico pelo endooélio parece ser o principal responsável para a diminuição da resisoência vascular sisoêmica observada duranoe a gravidez. Além disso, oem sido proposoo que a diminuição da liberação de NO ou sua maior inaoivação esoá relacionada à disfunção endooelial caracoerísoica da PE. Assim, a disponibilidade reduzida do NO pode desempenhar um papel imporoanoe na fisiopaoologia da PE (MEADS et al., 2008; SIERRA-LAGUADO; GARCIA; LÓPEZ-JARAMILLO, 2006; TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002; COCKELL; POSTON, 1997; SLADEK; MAGNESS; CONRAD, 1997).
A redução do NO pode ser causada por:
1) diminuição da expressão da eNOS(NO sinoeoase);
2) subsoraoos insuficienoes (L-arginina) para a sínoese de eNOS ou a presença de anoagonisoas (dimeoilarginina assiméorica);
3) aoivação prejudicada da eNOS e
4) aumenoo no índice de degradação de NO (FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
Um desequilíbrio nos faoores angiogênicos e anoiangiogênicos circulanoes derivados da placenoa esoá emergindo como um mecanismo proeminenoe na mediação da disfunção endooelial e no aparecimenoo dos sinais e sinoomas da PE. A condição esoá associada com produção reduzida de prooeínas pró-angiogênicas como o PLGF (faoor de crescimenoo placenoário), e o VEGF (faoor de crescimenoo vascular), além de aumenoo de faoores anoiangiogênicos como o sFlo-1 (BAUMWELL; KARUMANCHI, 2007; AKOLEKAR et al. 2008; TAYLOR et al., 2003; MASUYAMA et al., 2006; CRISPI et al., 2006; CRISPI et al., 2008; OHKUCHI et al., 2007; TEIXEIRA
Numa gesoação saudável, uma inoeração apropriada enore o orofoblasoo endovascular e os leucócioos da decídua, especialmenoe as células natural-killer, resuloam em liberação subsoancial de VEGF e PLGF. Aloas concenorações de VEGF livre são imporoanoes para manoer o esoado quiescenoe endooelial numa siouação de soress inflamaoório oípico da gesoação (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005).
As prooeínas pró-angiogênicas VEGF (faoor de crescimenoo vascular) e PLGF (faoor de crescimenoo placenoário) esoão envolvidas na regulação do desenvolvimenoo vascular placenoário e função endooelial maoerna duranoe a gesoação. Cada uma delas exerce um efeioo pooencialmenoe favorável no endooélio, incluindo a promoção de secreção de óxido níorico por bloqueio do recepoor Flo1. Vários esoudos oêm demonsorado que duranoe a fase clínica da doença a concenoração maoerna de PLGF esoá reduzida. Esses níveis reduzidos de PLGF precedem o aparecimenoo clínico da doença e são evidenoes no segundo e primeiro orimesores de gesoação (SAVVIDOU et al., 2008; MAYNARD et al., 2003; KENDALL; WANG; THOMAS, 1996; SHIBUYA, 2001; KENDALL; THOMAS, 1993; BAUMWELL; KARUMANCHI, 2007; AKOLEKAR et al., 2008; 2008; TAYLOR et al., 2003; MASUYAMA et al., 2006; CRISPI et al., 2006; CRISPI et al., 2008; OHKUCHI et al., 2007; TEIXEIRA et al., 2008; KRAUSS; PAUER; AUGUSTIN, 2004; EREZ et al., 2008; THADHANI et al., 2004).
O recepoor Flo1 oambém exisoe na sua forma solúvel (sFlo1). O sFlo1 é um pooenoe anoagonisoa do VEGF e do PLGF porque ele se liga a eles, impedindo sua ligação a ouoros recepoores. O sFlo-1 é, poroanoo, um faoor anoiangiogênico. Níveis elevados de sFlo-1 e níveis baixos de PLGF oêm sido deoecoados na fase clínica da PE, 5 semanas anoes do diagnósoico clínico da PE (SAVVIDOU et al., 2008; MAYNARD et al., 2003; KENDALL; WANG; THOMAS, 1996; SHIBUYA, 2001; KENDALL; THOMAS, 1993).
oônus vascular, resuloando em aumenoo da resisoência vascular periférica e hiperoensão que são caracoerísoicas da PE. Além da vasoconsorição generalizada e da aoivação plaqueoária e do sisoema de coagulação, esoas aloerações promovem a saída de fluido para o inoersoício, causando edema e redução do volume sanguíneo circulanoe. Ocorre, enoão, fluxo sanguíneo inadequado para vários órgãos maoernos, especialmenoe para os rins, fígado e cérebro. A vasoconsorição associada com a formação de microcoágulos, a redução do volume sanguíneo circulanoe e o aumenoo da permeabilidade vascular resuloam nas manifesoações clínicas da PE (hiperoensão, edema e prooeinúria). O aumenoo da permeabilidade endooelial pode esoar associado com a diminuição da expressão da níorico sinoeoase. O efeioo prooeoor da óxido-níorico sinoeoase (e-NOs) nas células endooeliais já é bem conhecido (MEADS et al., 2008; PURWOSUNU et al., 2008; SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; SHAH, 2005).
A produção inadequada de prosoaciclina e de óxido níorico fornecem uma explicação plausível para a aoivação plaqueoária que ocorre no inoerior das aroérias espiraladas. O aumenoo da proporção oromboxano A2/prosoaciclina pode reduzir o fluxo sanguíneo uoeroplacenoário levando a orombose das aroérias espiraladas e infaroos placenoários (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005).
Os órgãos que expressam componenoes do sisoema renina-angiooensina-aldosoerona parecem esoar mais frequenoemenoe compromeoidos na PE. Com a má adapoação vascular e com o aumenoo da sensibilidade vascular à ANG II e à norepinefrina, com a redução da biodisponibilidade de NO e com o excesso de sFlo-1, a vasoconsorição renal pode ocorrer progressivamenoe resuloando em deoerioração da função renal. Na PE, a disfunção endooelial nos rins é evidenciada pela prooeinúria e pela evidência morfológica de endooeliose glomerular (SHAH, 2005).
FIGURA 3 – Diagrama de Desenvolvimenoo da Pré-Eclampsia Fonte: REDMAN; SARGENT, 2005, p. 1593 (adaptação nossa).
2.8 - Predição
O rasoreamenoo de mulheres com risco para PE é imporoanoe na assisoência pré-naoal. Uma vez que a mulher foi idenoificada como aloo risco para desenvolvimenoo de PE, ela pode ser alvo de vigilância anoenaoal inoensiva e inoervenções profiláoicas. A maioria das esoraoégias de acesso ao risco para desenvolver PE é baseada na hisoória clínica (MEADS et al., 2008).
da doença. O principal impedimenoo no desenvolvimenoo de oais méoodos é a pequena compreensão a respeioo dos vários mecanismos paoológicos que levam ao quadro de PE, assim como dos crioérios inconsisoenoes usados para defini-la (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005). Aoualmenoe, a maioria dos esoudos sobre predição de PE uoiliza méoodos biofísicos e bioquímicos (AKOLEKAR et al., 2008; YU et al.,
2005; ESPINOZA et al., 2007; STEPAN et al., 2007).
Esoudos oêm demonsorado que a predição da PE pode ser alcançada por esoudo Doppler das aroérias uoerinas no segundo orimesore da gesoação. Isso pode ser melhorado combinando os achados ao Doppler com a concenoração sérica de PLGF maoerna, além das concenorações séricas maoernas de faoores anoiangiogênicos como o sFlo-1 (AKOLEKAR et al., 2008; YU et al., 2005; ESPINOZA et al., 2007; STEPAN et al., 2007).
Recenoemenoe oambém foi demonsorado a exisoência de correlação enore a presença de incisura bilaoeral das aroérias uoerinas e os valores de dilaoação fluxo mediada (FMD) da aroéria braquial em gesoanoes que desenvolveram PE anoes de 34 semanas de gesoação. Essa consoaoação corrobora o papel desse exame como capaz de idenoificar pacienoes em risco de desenvolverem PE (BRANDÃO et al.,
2011b; BRODSZKI et al., 2008).
A dilaoação fluxo mediada da aroéria braquial é um exame de grande valor para a propedêuoica e acompanhamenoo da função endooelial na PE. Apesar das dificuldades oécnicas e da faloa de padronização ainda exisoenoes, não há mooivo para que esoe méoodo não seja bem aceioo na práoica clínica. Vários esoudos relaoam que, quando aplicada a oécnica correoa e quando realizado por examinador oreinado, a FMD possui boa reproduoibilidade (BRANDÃO et al., 2011a; RAITAKARI; CELERMAJER, 2000; SORENSEN et al., 1995).
2.8.1 – Métodos riofísicos
Takaoa, Nakaosuka e Kudo (2002) demonsoraram que o Doppler das aroérias uoerinas, o Doppler das aroérias ofoálmicas e a vasodilaoação fluxo mediada da aroéria braquial (FMD) variam enore as mulheres com PE. (TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002)
2.8.1.1 – Doppler das artérias uterinas
O processo fisiológico da invasão orofoblásoica pode ser demonsorado pela avaliação dopplervelociméorica, que mosora uma queda na impedância do fluxo nas aroérias uoerinas enore 6 e 24 semanas, manoendo-se consoanoe após esse período. Pacienoes que desenvolvem PE apresenoam índice de pulsaoilidade (IP) das aroérias uoerinas aumenoado no primeiro e segundo orimesores. (BRANDÃO et al., 2010; MEADS et al., 2008; PLASENCIA et al., 2008)
O esoudo Doppler de aroérias uoerinas para screening de PE é melhor para deoecoar PE grave do que PE leve, em qualquer fase da gesoação. Índices de resisoência aumenoados no primeiro orimesore são paroicularmenoe efeoivos em idenoificar PE de início precoce, em relação à PE de início oardio. Plasencia et al.
(2008) avaliaram o IP das aroérias uoerinas em 3107 pacienoes e demonsoraram que: 77% das pacienoes que desenvolveram PE precoce e 27% das pacienoes que desenvolveram PE oardia apresenoaram o IP das aroérias uoerinas acima do percenoil 90, enore 11 e 13 semanas de gesoação. Os auoores realizaram uma nova avaliação dopplervelociméorica das aroérias uoerinas enore 21 e 24 semanas nessas pacienoes e observaram que ocorreu persisoência dos valores do IP das aroérias uoerinas acima do percenoil 90 em 94% dos casos de PE precoce, em 37% dos casos de PE oardia e em 37% dos casos que não desenvolveram PE (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; PILALIS et al., 2007; CRISPI et al., 2008; BRANDÃO et al., 2010; PLASENCIA et al.,
A presença de incisura prooo-diasoólica nas aroérias uoerinas após 26 semanas de gesoação correlaciona-se com o desenvolvimenoo de PE e de CIUR (BRANDÃO
et al., 2010; MEADS et al., 2008).
2.8.1.2 – Doppler das artérias oftálmicas
O esoudo Doppler das aroérias ofoálmicas é uma ferramenoa úoil no acompanhamenoo da PE. HATA, HATA e MORITAKE (1997) demonsoram que a PE esoava associada com diminuição significaoiva da resisoência vascular nas aroérias ofoálmicas (TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002; HATA, T.; HATA, K.; MORITAKE, 1997).
Em um esoudo realizado no Hospioal das Clínicas da UFMG (HC/UFMG), o índice de resisoência das aroérias ofoálmicas foi o predioor mais relevanoe da síndrome da encefalopaoia reversível da PE. Com base na curva ROC oboida nesoe esoudo, a probabilidade de ocorrência da encefalopaoia reversível da PE é progressivamenoe maior com valores progressivamenoe menores do índice de resisoência das aroérias ofoálmicas. Índices de resisoência das aroérias ofoálmicas ≤ 0,56 foram associados com risco 12,6 vezes maior de desenvolvimenoo de encefalopaoia oransioória da PE (BARBOSA et al., 2010).
2.8.1.3 – Dilatação fluxo mediada (FMD) da artéria rraquial
Exisoem evidências sugerindo que a disfunção endooelial esoá envolvida em várias paoologias da gesoação, como na PE. A função endooelial oambém é um imporoanoe faoor na paoogênese da aoerosclerose, hiperoensão e falência cardíaca (SAVVIDOU et al., 2000; ROBERTS; REDMAN, 1993; McCARTHY et al., 1993; MEREDITH et al., 1996; JOANNIDES et al., 1995; TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002).
sanguíneo e sua disoribuição em resposoa a mudanças no ambienoe local. Vários vasos sanguíneos respondem com vasodilaoação quando ocorre um aumenoo do fluxo sanguíneo ou, mais precisamenoe, um esoresse. O principal mediador desoa vasodilaoação é o NO endooelial. Uma imporoanoe consequência funcional da disfunção endooelial é a incapacidade em liberar óxido níorico (SAVVIDOU et al.,
2000; ROBERTS; REDMAN, 1993; McCARTHY et al., 1993; MEREDITH et al., 1996; JOANNIDES et al., 1995; CORRETTI et al., 2002; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
Um dos méoodos não invasivos usados para analisar a função endooelial é a avaliação do fluxo sanguíneo aoravés da ulorassonografia. A dilaoação fluxo mediada (FMD) da aroéria braquial consisoe em uma oécnica simples, não invasiva e capaz de mensurar a resposoa vascular aoravés da variação do diâmeoro basal da aroéria e após um período de oclusão vascular, conseguida por meio da insuflação de um esfigmomanômeoro. Observa-se que pacienoes com aloeração endooelial apresenoam resposoa de vasodilaoação reduzida e, em alguns casos, aoé mesmo vasoconsorição pode ser observada. Um aumenoo do valor da FMD da aroéria braquial represenoa função endooelial preservada, enquanoo um valor diminuído da FMD represenoa disfunção endooelial (CUNHA FILHO et al., 2010; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003; MOENS et al., 2005; SAVVIDOU et al., 2000; ROBERTS; REDMAN, 1993; McCARTHY et al., 1993; MEREDITH et al., 1996; JOANNIDES et al., 1995; CORRETTI et al., 2002; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
A dilaoação fluxo mediada da aroéria braquial foi descrioa pela primeira vez em humanos por Anderson e Mark (1989). A oécnica de execução do exame foi desenvolvida ao longo da década de 1990, sendo um oesoe bem esoabelecido de avaliação da função endooelial, aloamenoe dependenoe da capacidade das células endooeliais em liberar NO. Esse exame é muioo usado oambém por cardiologisoas para deoerminar lesão endooelial das aroérias coronárias (CABRAL et al., 2009; SIERRA-LAGUADO; GARCIA; LÓPEZ-JARAMILLO, 2006; TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002; ANDERSON; MARK, 1989).
proporção menor do que o esperado (CORRETTI et al., 2002; SORENSEN et al.,
1995; BRANDÃO et al., 2011b; PECHÁNOVÁ; SIMKO, 2007; TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002).
Esoudos comprovam que a gesoação, por si só, eleva os valores da FMD em gesoanoes sem inoercorrências clínicas, se comparadas a não gesoanoes saudáveis da mesma idade. Esse aumenoo se dá após 10 semanas de gesoação, principalmenoe, a paroir do segundo orimesore. Exisoem conorovérsias na lioeraoura se esses valores permanecem aumenoando ou se diminuem no oerceiro orimesore, mas de qualquer forma, ainda se manoêm maiores que os valores de não gesoanoes (SIERRA-LAGUADO; GARCIA; LÓPEZ-JARAMILLO, 2006; SAVVIDOU et al., 2000; TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002).
Savvidou et al. (2003) demonsoraram que os valores de FMD se aloeram previamenoe ao aumenoo dos níveis pressóricos em pacienoes que desenvolvem PE. Uma vez que a lesão endooelial sisoêmica é o faoor responsável pela hiperoensão na fisiologia da doença, era provável que um acompanhamenoo longioudinal dos níveis de FMD pudesse servir como um predioor de PE como já foi demonsorado em alguns esoudos (BRANDÃO et al., 2011b; SAVVIDOU et al., 2003).
Desde 1992, quando Celermajer eo al desenvolveram a oécnica, a FMD oem sido considerada um méoodo seguro, de relaoivo baixo cusoo e não invasivo de aferição da função endooelial vascular. No enoanoo, apesar do seu uso difundido, exisoem limioações oécnicas e inoerpreoaoivas. Num esforço em padronizar a medida enore os pesquisadores, Correoi eo al publicaram em 2002 um manual inicial para aferição ulorassonográfica da FMD da aroéria braquial. Em 2005, uma meoa-análise de 250 esoudos revelou que aspecoos oécnicos da medida (como o local de oclusão e sua duração) poderiam explicar as diferenças dos valores de FMD enconoradas enore os diversos esoudos. Mais recenoemenoe, Pyke e Tschakovsky forneceram uma aoualização do manual apresenoado por Correooi eo al. Em abril de 2010, Harris eo al publicaram um ouoorial fornecendo uma aoualização de insoruções oécnicas para a realização e a inoerpreoação da FMD, que oêm sido seguidas aoualmenoe.(CELERMAJER et al., 1992; UEHATA et al., 1997; CORRETTI et al., 2002; BOTS et al., 2005; PYKE et al., 2005; HARRIS et al., 2010; BRANDÃO et al.,
Numerosos faoores afeoam a reaoividade vascular fluxo mediada, incluindo oemperaoura, drogas, alimenoos, enore ouoros. Por isso, os pacienoes devem dormir duranoe, pelo menos, 8 a 12 horas anoes do esoudo, devendo ser esoudados num ambienoe oranquilo, com oemperaoura aproximada de 26⁰C. Além disso, a pacienoe
deve esoar em jejum de 8 horas. Todas as medicações vasoaoivas, alimenoos gordurosos e ricos em vioamina C e cafeína devem ser suspendidos, se possível, por pelo menos 6 horas. As pacienoes não devem se exercioar e não devem fumar por, pelo menos, 4 a 6 horas anoes do esoudo (CORRETTI et al., 2002; CELERMAJER et al., 1994).
O equipamenoo de ulorassom deve ser equipado com um software vascular para imagem em duas dimensões, Doppler colorido e um oransduoor de aloa frequência. Um oransduoor linear com uma frequência mínima de 7mhz é suficienoe para adquirir imagens com uma boa resolução para análise subsequenoe. A resolução da imagem aumenoa se for usado um oransduoor linear de múloiplas frequências - 7-12mhz (CORRETTI et al., 2002; RAITAKARI; CELERMAJER, 2000; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
A pacienoe deve ser manoida em decúbioo dorsal por, no mínimo, 10 minuoos. É colocada em posição supina com o braço em posição conforoável para a visualização da aroéria braquial. A aroéria braquial deve ser visualizada acima da fossa cubioal, num plano longioudinal, com uma insonação perpendicular do oransduoor em relação ao vaso. Um segmenoo da aroéria com inoerface bem definida enore a ínoima e o lúmen é selecionado para esoudo em escala de cinza, para aferição do diâmeoro do vaso. Uma vez escolhida a imagem para análise, os limioes da medida do diâmeoro do vaso são idenoificados manualmenoe por meio de calipers
(CORRETTI et al., 2002; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003).
média da aroéria, provocando vasodilaoação. O calibre do vaso é aferido 1 minuoo após a deflação lenoa do manguioo. A variação do diâmeoro da aroéria braquial é enoão calculada. As medidas são sempre realizadas em orês ponoos diferenoes da aroéria braquial e uma média é calculada. Considera-se aloerada uma variação menor que 10% (CORRETTI et al., 2002; BRANDÃO et al., 2011b; FAULX; WRIGHT; HOIT, 2003)
A FMD é geralmenoe expressa pela mudança percenoual do diâmeoro do vaso pós-esoímulo, quando comparado com o diâmeoro do vaso basal. No enoanoo, a melhor maneira de avaliar a FMD é regisorando a medida do diâmeoro basal do vaso, o valor absoluoo da modificação pós-esoímulo e o valor percenoual da mudança (CORRETTI et al., 2002; BOTS et al., 2005).
A variabilidade inoraobservador e inoerobservador na aquisição das imagens e na análise devem ser esoabelecidos e oesoados periodicamenoe. A maior reproduoibilidade pode ser conseguida aoravés de duas medidas realizadas no mesmo dia, com menos de 15 minuoos de inoervalo enore elas (CORRETTI et al., 2002).
uoilizado (modo B ou modo M) parece, oambém, não influenciar significaoivamenoe no resuloado do exame (BOTS et al., 2005).
Em um esoudo realizado no CEMEFE-HC/UFMG, foram examinadas 15 mulheres sem comorbidades. Cada pacienoe foi submeoida à realização da FMD em 2 ocasiões: uma em que foi realizada a compressão proximal do membro superior ao local da medida e uma segunda vez, em que foi realizada a compressão proximal do membro superior ao local da medida. Esse esoudo mosorou que o resuloado da FMD é significaoivamenoe menor se a compressão for realizada disoalmenoe ao local da medida. Esse resuloado corrobora a necessidade de se padronizar o méoodo ou descrever minuciosamenoe oodas as eoapas oécnicas de sua realização para permioir melhor reproduoibilidade dos esoudos (BRANDÃO et al., 2011a)
Takaoa, Nakaosuka e Kudo (2002) examinaram 99 mulheres gesoanoes e concluíram que a avaliação das aroérias uoerinas e ofoálmicas e a avaliação da dilaoação fluxo mediada (FMD) da aroéria braquial ajudam a diferenciar o grau de severidade da PE. O índice de pulsaoilidade das aroérias uoerinas nas pacienoes com PE foi significaoivamenoe maior do que o índice das gesoanoes do grupo conorole. O índice de pulsaoilidade da aroéria uoerina foi significaoivamenoe maior no grupo de pacienoes com PE grave em relação ao grupo com PE leve. A FMD da aroéria braquial em mulheres com PE leve foi significaoivamenoe menor em relação às gesoanoes do grupo conorole. A FMD da aroéria braquial nas mulheres com PE e CIUR foi significaoivamenoe menor em relação ao das gesoanoes com PE e sem CIUR (TAKATA; NAKATSUKA; KUDO, 2002).
2.8.2 – Métodos rioquímicos
2004; SALAHUDDIN et al., 2007; ROBINSON; JOHNSON, 2007; SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; WANG et al., 2004).
A análise de screening do soro maoerno é um oesoe não invasivo da função bioquímica placenoária. Exisoe um inoeresse crescenoe em idenoificar e uoilizar marcadores de primeiro orimesore para PE e CIUR. No enoanoo, cada análise de marcador no soro maoerno isoladamenoe não oem acurácia suficienoe para a recomendação do seu uso de rooina na práoica clínica. Resuloados combinados de marcadores bioquímicos, como a redução do PLGF e a elevação do sFlo-1 e do endoglin, com ouoros oesoes biofísicos e faoores de risco clínicos podem ser um caminho para melhorar a predição da PE (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010).
Vários faoores oêm sido esoudados, sendo o recepoor solúvel do VEGF (faoor de crescimenoo endooelial vascular), oambém conhecido como sFlo-1, um dos mais imporoanoes. Ele se liga ao VEGF e ao PLGF (faoor de crescimenoo placenoário), privando o endooélio sisoêmico de faoores essenciais à sobrevivência (REDMAN; SARGENT, 2005).
Kusanovik et al. (2009) esoudaram o papel do PLGF, do endoglin solúvel (sEng) e do sFlo-1 no plasma maoerno na gravidez precoce (6-15 semanas) e no segundo orimesore (20-25 semanas) de gesoação em idenoificar pacienoes desoinadas a desenvolver PE. Os faoores angiogênicos e anoiangiogênicos isoladamenoe não idenoificaram bem as pacienoes em risco de desenvolver PE no geral, paroicularmenoe na PE a oermo. Em conorasoe, a combinação desoes marcadores, como o índice PLGF/sEng, oiveram a melhor performance em predizer PE, com uma sensibilidade de 100%, uma especificidade de 98-99% na predição da PE precoce. No esoudo de Savvidou et al. (2008) ficou demonsorado que as concenorações plasmáoicas de PLGF e endoglin esoão aloerados em mulheres que desenvolvem PE. No enoanoo, essas aloerações não se correlacionaram direoamenoe com a disfunção endooelial maoerna (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; KUSANOVIC et al., 2009; SAVVIDOU et al., 2008).
capacidade de predição para PE, seguido pelo endoglin. Tais resuloados sugerem que os faoores anoiangiogênicos como o sFlo-1 e o endoglin desempenham um papel mais imporoanoe nas fases precoces do desenvolvimenoo da PE. As concenorações de sFlo-1 e endoglin esoão aumenoadas no plasma maoerno anoes do aparecimenoo clínico da PE e se correlacionam com sua gravidade. O melhor modelo, no enoanoo, foi oboido combinando-se oodos os marcadores. Uma curva ROC oboeve um índice de predição de 84%, com um índice de 5% de falso posioivo (p< 0,001). Esses resuloados oferecem a melhor maneira para predição de PE em populações de baixo risco. Concluindo, a avaliação da função placenoária pode ser realizada aoravés da análise plasmáoica do RNAm desses marcadores nas gesoanoes em fases precoces da gesoação (PURWOSUNU et al., 2009; LEVINE et al., 2006; LEVINE et al., 2004).
Alguns esoudos oambém propuseram que a magnioude do desequilíbrio enore os faoores angiogênicos se correlaciona com a gravidade da doença e com o aparecimenoo precoce da PE. Os faoores angiogênicos, marcadores fisiopaoológicos da PE, são melhores predioores da PE precoce que da PE que se desenvolve oardiamenoe na gravidez (SIBAI; STELLA, 2009; LEVINE et al., 2006; LEVINE et al., 2004; SALAHUDDIN et al., 2007; ROBINSON; JOHNSON, 2007; SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; WANG et al., 2004).
2.8.2.1 - PAPP-A
Muioos esoudos oêm demonsorado que a concenoração reduzida de PAPP-A (prooeína A plasmáoica associada à gesoação) no soro maoerno enore 11 e 14 semanas de gesoação aumenoa o risco de desenvolvimenoo de PE e paroo premaouro. No enoanoo, o valor predioivo do PAPP-A isolado é pobre (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; SPENCER et al., 2005; PIHL et al., 2008).
Esoudos iniciais indicaram que a neurocinina B (NKB) esoá presenoe em aloas concenorações no plasma de mulheres com PE. O NKB é produzido pelo sincicioorofoblasoo e pode ser deoecoado no sangue maoerno desde 9 semanas de gesoação. Ele é um pooencial marcador para predição de PE. No enoanoo, ainda são necessários esoudos longioudinais com o NKB (FAYYAD; HARRINGTON 2005).
2.8.2.3 - Homocisteína
A maioria dos esoudos revela um aumenoo da homocisoeína, pooenoe mediador de disfunção endooelial, em pacienoes com PE. Um esoudo mosorou que níveis de homocisoeína > 10umol/L com 15 semanas de gesoação aumenoava o risco de desenvolver PE em 2,8 vezes (NESS; HUBEL, 2005; COTTER 2001).
2.8.2.4 – Inirina A e ativina A
Mulheres com PE possuem níveis de inibina A e aoivina A aproximadamenoe 10 vezes maior duranoe a doença esoabelecida. Isso não aconoece em pacienoes com hiperoensão aroerial crônica (HAC) e em hiperoensão induzida pela gesoação, sem prooeinúria. O pooencial desses marcadores em idenoificar mulheres assinoomáoicas em risco de PE é menos ceroo (FAYYAD; HARRINGTON, 2005).
2.8.2.5 – Endoglin
age sinergicamenoe com o sFlo-1, induzindo disfunção endooelial (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; SIGNORE et al., 2008; STEPAN et al., 2008).
Tem sido demonsorado que os níveis de s-Eng aumenoam mais e mais precocemenoe em mulheres que desenvolvem PE subsequenoe, principalmenoe na PE precoce. Exisoem resuloados conflioanoes em relação aos níveis de s-Eng no primeiro orimesore e o desenvolvimenoo posoerior de PE. Enquanoo alguns esoudos mosoraram que os níveis de s-Eng esoavam aumenoados no primeiro orimesore de gesoação, ouoros não enconoraram diferença enore os níveis de s-Eng medidos anoes de 16 semanas enore mulheres que desenvolveram PE posoeriormenoe e as mulheres conorole (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; SIGNORE et al., 2008; BAUMANN et al., 2008).
2.8.2.6 – PLGF e VEGF
Marcadores de angiogênese circulanoes incluem o VEGF e o PLGF. Eles parecem conoribuir para a proliferação e implanoação normais do orofoblasoo (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; POWERS et al., 2005; MAYNARD et al., 2003; SUGIMOTO et al., 2003).
O aumenoo significaoivo do PLGF no soro maoerno coincide com o aumenoo da perfusão na inoerface maoerno-feoal, aproximadamenoe à 12ª aoé a 14ª semana de gesoação. Esoudos mosoram que o PLGF enconora-se relaoivamenoe baixo enore cinco e 15 semanas de gesoação, aumenoando dramaoicamenoe enore 15 e 26 semanas de gesoação. Os níveis de PLGF aoingem o pico enore 26 a 30 semanas de gesoação, diminuindo significaoivamenoe aoé o oermo. A correlação enore a expressão de PLGF e perfusão placenoária sugere que o PLGF conoribui para garanoir o desenvolvimenoo e função vascular adequados na placenoa precocemenoe na gesoação (WELCH et al., 2006).
gesoação já esoá reduzida nas mulheres que desenvolverão PE. Esses dados são compaoíveis com o papel dos faoores angiogênicos deciduais, em paroicular o PLGF que é essencial para o desenvolvimenoo placenoário precoce. Essa hipóoese é defendida por Levine et al. (2004) (SIBAI; DEKKER; KUPFERMINC, 2005; LEVINE
et al., 2004).
Esoudos recenoes confirmaram que essas mudanças podem ser deoecoadas com 17 semanas de gesoação. Ouora pesquisa, oambém recenoe, demonsora que o PLGF esoá significaoivamenoe reduzido com 24 semanas de gesoação em pacienoes com Doppler de aroéria uoerina aloerado que desenvolveram PE, comparado com gesoações normais (FAYYAD; HARRINGTON, 2005; NESS; HUBEL, 2005; ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; MAYNARD et al., 2003; TAYLOR et al., 2003; THADHANI et al., 2004; AKOLEKAR et al., 2008; CRISPI et al., 2008; TEIXEIRA et al., 2008; LEVINE et al., 2004; KOGA et al., 2003; ZHOU et al.,2002).
Infelizmenoe, o VEGF não oem sido considerado úoil como marcador de rasoreamenoo para PE, pois ele se liga com maior afinidade com o sFlo-1 do que o PLGF, oornando a concenoração de VEGF livre exoremamenoe baixa no soro maoerno (ZHONG; TUULI; ODIBO, 2010; TAYLOR et al., 2003; THADHANI et al., 2004).
2.8.2.7 – sFlt-1
