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REVISTA
PAULISTA
DE
PEDIATRIA
ARTIGO
DE
REVISÃO
Síndrome
de
Turner
e
polimorfismo
genético:
uma
revisão
sistemática
Alessandra
Bernadete
Trovó
de
Marqui
∗UniversidadeFederaldoTriânguloMineiro(UFTM),Uberaba,MG,Brasil
Recebidoem18desetembrode2014;aceitoem29denovembrode2014 DisponívelnaInternetem18defevereirode2015
PALAVRAS-CHAVE
SíndromedeTurner; Polimorfismo genético; Hormôniodo crescimento; Aneuploidia
Resumo
Objetivo: Apresentarosprincipaisresultadosdosestudosqueinvestigarampolimorfismos gené-ticosemsíndromedeTurner,bemcomosuaassociac¸ãocomalgunssinaisclínicoseetiologia dessedistúrbiocromossômico.
Fontesdedados: RevisãobibliográficafeitanoPubMed,semlimitedeperíodo,comos seguin-testermos:Turnersyndromeandgeneticpolymorphism.Foramidentificados116artigose,de acordocomoscritériosdeinclusãoeexclusão,17foramselecionadosparaleitura.
Síntesedosdados: OspolimorfismosinvestigadosempacientescomsíndromedeTurner esta-vam relacionadoscomdéficitdecrescimento,quecausoubaixaestatura,densidademineral ósseabaixa,autoimunidadeeanomaliascardíacas,quepodemestarpresentescom frequên-cias significativasnaspacientes. Tambémfoi verificadoo papel dospolimorfismosde único nucleotídeo(SNPs)naetiologiadasíndromedeTurner,ouseja,nanãodisjunc¸ãocromossômica. Conclusões: OspolimorfismosgenéticosparecemestarassociadosàsíndromedeTurner. Entre-tanto, porcontadospoucos estudospublicados edosachadoscontraditórios, pesquisasem diferentespopulac¸õessãonecessáriasparaesclareceropapeldessasvariantesgenéticaspara ossinaisclínicoseaetiologiadodistúrbiocromossômico.
© 2015Associac¸ãodePediatria deSãoPaulo. PublicadoporElsevier EditoraLtda.Todosos direitosreservados.
KEYWORDS
Turnersyndrome; Genetic
polymorphism; Growthhormone; Aneuploidy
Turnersyndromeandgeneticpolymorphism:asystematicreview
Abstract
Objective: TopresentthemainresultsoftheliteratureongeneticpolymorphismsinTurner Syndromeandtheirassociationwith theclinicalsignsandtheetiologyofthischromosomal disorder.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:alessandratrovo@hotmail.com http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.11.014
DataSource: ThereviewwasconductedinthePubMeddatabasewithoutanytimelimit,using thetermsTurnersyndromeandgeneticpolymorphism.Atotalof116articleswerefound,and basedontheestablishedinclusionandexclusioncriteria17wereselectedforthereview. Datasynthesis: ThepolymorphismsinvestigatedinpatientswithTurnerSyndromewere asso-ciatedwithgrowthdeficit,causingshortstature,lowbonemineraldensity,autoimmunityand cardiacabnormalities,whicharefrequentlyfoundinpatientswithTurnerSyndrome.Theroleof singlenucleotidepolymorphisms(SNPs)intheetiologyofTurnersyndrome,i.e.,inchromosomal nondisjunction,wasalsoconfirmed.
Conclusions: GeneticpolymorphismsappeartobeassociatedwithTurnerSyndrome.However, inviewofthesmallnumberofpublishedstudiesandtheircontradictoryfindings,furtherstudies indifferentpopulationsareneededinordertoclarifytheroleofgeneticvariantsintheclinical signsandetiologyoftheTurnerSyndrome.
© 2015Associac¸ãode Pediatriade SãoPaulo. Publishedby Elsevier EditoraLtda.All rights reserved.
Introduc
¸ão
Adescric¸ãodepacientesdosexofemininocomsíndromede Turner(ST)foipublicadaem1938porHenryTurner,1porém
em1930opediatraalemãoOttoUllrichjáhaviarelatadoum
casodeumameninadeoitoanoscomsinaissugestivosde
ST.2Poressemotivo,essasíndrometambémédenominada
Ullrich-Turner.
Odistúrbiotemincidênciade1/2.500meninaseossinais
clínicosincluem linfedema demãos e pés, pescoc¸o curto
e alado, baixa implantac¸ão de cabelos na nuca, cubitus
valgus, unhas hipoplásicas e hiperconvexas, micrognatia,
palato alto e arcado, baixa estatura, disgenesia
gona-dal,amenorreiaprimária,infantilismosexual,infertilidade,
tóraxemescudo, hipertelorismo mamário,anomalias
car-díacas(coartac¸ãodaaortaedefeitosnoseptoventricular)
erenais (rinsem ferradura,duplicac¸ão uretral eagenesia
unilateral dorim), múltiplosnevi pigmentados, escoliose,
hipoplasia do quarto e quinto metacarpos ou metatarsos
ou ambos. Também podem estar presentes os seguintes
problemas:deficiênciaauditiva,hipertensãoarterial,
osteo-porose,obesidade,distúrbiosvisuais,intolerânciaàglicose,
dificuldades de aprendizagem, problemas psicossociais e
doenc¸as tireoidianas, entre outras doenc¸as autoimunes.3
AST é caracterizada por grande variabilidade fenotípica,
podese manifestar desde a forma clássica (meninas com
atraso nodesenvolvimentopuberale docrescimento) até
aquelascompoucossinaisdismórficosequesãoquase
indis-tinguíveisdapopulac¸ão geral.4O diagnósticodefinitivoda
ST é feito por exame do cariótipo, que permite
identifi-cara constituic¸ão cromossômica doindivíduo. A etiologia
cromossômicadaSTsófoielucidadaem1959,quandoa
pri-meirapaciente foiinvestigada porcitogenéticaemostrou
constituic¸ão cromossômica 45,X.5 Estudos brasileiros em
pacientescomSTmostraramqueocariótipo45,X,ouseja,
monossomia do cromossomo sexual X, foi encontrado em
40%-60%daspacientescomST,mastambémsãoencontrados
mosaicos e cariótipos com alterac¸ões estruturais,
princi-palmenteisocromossomo.4,6-8 Estudoretrospectivo indicou
queoaprimoramentodiagnósticopermitiumelhorara
qua-lidadedoresultadocitogenéticodaST,commodificac¸ãoda
proporc¸ãoentreostiposdecariótiposobservadose
desta-queparaareduc¸ãoprogressivanaidentificac¸ãodepacientes
45,Xeaumentonadetecc¸ãodecariótiposcomaberrac¸ões
estruturais.6
No Brasil, a idade média de diagnóstico da ST é por
voltados12anos4,7,9,10e25,3%e51,1%daspacientesforam
diagnosticadas respectivamente na infância (1-11 anos) e
adolescência (12-18 anos), por conta de baixa estatura.7
Nessesentido,éimportanteavaliarmeninascombaixa
esta-tura,independentementedapresenc¸adequadrodismórfico
típicoeatrasopuberal,comsolicitac¸ãodoexamedo
carió-tipoparaconfirmac¸ãoouexclusãodaST.Ainda,osautores
chamam a atenc¸ão para que neonatologistas e pediatras
permanec¸am atentosquanto àpossibilidade daexistência
desíndromesgenéticas comoa ST,tendoem vista queos
principais sinaisestão presentesdesde onascimento,mas
nãosãovalorizadosnessaépoca.7 Dessemodo,é
necessá-riooaprimoramentodaformac¸ãomédicaparareconhecer
o espectro de manifestac¸ões clínicas dessa síndrome
cro-mossômica.Alémdadificuldadedosmédicosnodiagnóstico
precocedessacondic¸ãogenética,outrosfatoresassociados
aatrasonodiagnósticodaSTincluemdéficitdecrescimento
menosacentuado,presenc¸adesinaispuberaisespontâneos,
determinantes socioeconômicos e ausência de dismorfias
evidentes.4,10
O diagnóstico precoce da ST é imprescindível porque
também permite a identificac¸ão de anomalias congênitas
e adquiridas e possibilita detectar casos com sequências
do cromossomo Y no cariótipo, o qual está associado
ao gonadoblastoma, um tumor com alto potencial de
transformac¸ãomalignaquepodeserevitadocom
gonadec-tomiaprofilática,11alémdepermitirtratamentoshormonais
com hormônio de crescimento (GH) e oxandrolona12 e
estrógeno/progestágeno12,13para,respectivamente,elevar
aestatura finale acentuaroscaracteres sexuais
secundá-riosemidadecronológicaadequada.Assimevitam-sedanos
adicionaisàsaúdedaspacientes.Portanto,umdiagnóstico
precoceeprecisoéimportanteparasucessodaabordagem
terapêutica.Valeressaltarquenãoháumcariótipoenem
fenótipoclássicosassociadosàSTeodiagnósticonem
sem-presaltaaosolhos,masdeveserbuscadoativamente,tanto
dopontodevistaclínicoquantocitogenético.6
Além disso, a ST é um distúrbio genético e os
poli-morfismos de único nucleotídeo (SNPs: single nucleotide
SNPs,definidoscomoumavariac¸ãoquepodeocorreremum
acada1.000paresdebase,sãocomunsnogenomahumano
eestãoenvolvidosemdiversasdoenc¸ashumanas.Eles
cor-respondemaalterac¸õesgenéticaspresentesemmaisde1%
da populac¸ão e podem se localizar em várias regiões do
gene:promotora,codificadoraenãocodificadora.OsSNPs
naregiãopromotoraecodificadoratêmmaiorprobabilidade
de modificar o funcionamento do gene e,
consequente-mente,aproteínaformada.14
Nessecontexto,estetrabalhotemporobjetivorevisaros
principaisresultadosdosestudosqueinvestigaram
polimor-fismosgenéticosemST,bemcomosuaassociac¸ãocomalguns
sinaisclínicoseetiologiadessedistúrbiocromossômico.
Método
Trata-se de um estudo do tipo revisão bibliográfica, com abordagemdescritiva.Foi feitaumapesquisa noPubMed, em julhode 2014,sem limite deperíodo, comos seguin-tes termos: Turner syndrome and genetic polymorphism. APubMedfoia basede dadosescolhidaparaessa revisão sistemática porsermaisabrangentee internacionalmente usadaempesquisasnaáreadasaúde.
Os critérios de inclusão foram: artigos intimamente relacionados ao tema. A selec¸ão foi baseada nos títulos e/ouresumos,na disponibilidadedoartigo completo ena publicac¸ãonosidiomasinglêse/ouportuguês.Foram excluí-dosaquelesquenãocumpriramoscritériosanteriormente estabelecidos.
Foramencontrados116artigos.Desses,14foram seleci-onadose102excluídos.Dosexcluídos,em21delesotermo Turnerconstavanalistadeautores.Asreferências bibliográ-ficasdosartigosincluídostambémforamconsultadas para identificarestudosrelevantesnãodetectadosnabusca ele-trônica.Combase noscritérios deinclusãoestabelecidos, foramselecionadosmaistrêsestudos,totalizando17.
Resultados
Osprincipaisresultadosdos17estudos15-31 incluídosnesta
revisãosistemáticaestãoapresentadosnatabela1.
Discussão
Apresente pesquisa éumartigo de revisãosobreestudos dacontribuic¸ãodospolimorfismosnasmanifestac¸õesdaST, naetiologiaenarespostaaotratamento.OsSNPs apresen-tadosnatabela1serelacionamaodéficitdecrescimento,
queocasionabaixaestatura,densidademineralósseabaixa,
autoimunidadeeanomaliascardíacas,característicasessas
presentescomfrequênciassignificativasnaspacientescom
ST.Tambémfoiverificadoopapeldospolimorfismosna
eti-ologiadaST,ouseja,nanãodisjunc¸ãocromossômica.
Baixaestatura
A ST tem como um dos principais sinais clínicos a baixa estatura,queestevepresenteem97%e100%daspacientes comSTinvestigadas.7,8Dessemodo,aterapiacom
hormô-niodecrescimento(GH)éaplicadaaessaspacientespara
aumentar sua estatura adulta final. O GH exerce suas
func¸õesbiológicasporligac¸ãodiretacomoGHR(growth
hor-monereceptor)ouindireta, viaIGF-1 (insulin-likegrowth
factor) em sinergia.32 Portanto, polimorfismos em GHR
podemafetar a resposta à terapia GH em pacientes com
ST.OgeneGHRestálocalizadoem5p13.1-p12etemduas
isoformas diferentes: a completa ou full-lenght (GHRfl)
e aquela com delec¸ão do exon 3 (GHRd3). Três
genóti-pos possíveis podem ser observados: fl/fl, fl/d3 e d3/d3,
esseúltimoaquelecommenorfrequência.Opolimorfismo
GHRd3foiavaliado em seteestudosquantoà sua
influên-cia na resposta à terapia com hormônio de crescimento
recombinante humano (rhGH) em pacientes com ST.
Qua-troestudosinvestigaramesseSNPisoladamente15,17,19e,em
três, seu papel isolado e em combinac¸ão com
polimorfis-mosnosgenesVDR(vitaminDreceptor),IGFBP3(insulin-like
growthfactorbindingprotein)eSOCS2(suppressorof
cyto-kinesinaling)viainterac¸ãogene-gene.18,20,21Osresultados
obtidospelosgrupos alemão15,16 ebrasileiro20,21 relataram
associac¸ãopositivadosSNPsinvestigadoscomcrescimento
erespostaàterapiarhGH.OgeneVDRéimportanteparaa
estatura porque interferena homeostasede cálcio e
fos-fato, com influência no crescimento esquelético.18 Além
disso, polimorfismos herdadosno gene VDR podemafetar
a sinalizac¸ão IGF e, por sua vez, a resposta a rhGH em
pacientes com deficiência de GH e ST. Os polimorfismos
-202A/CIGFBP3eSOCS-2estãoenvolvidosna
farmacoge-néticaderhGHenaregulac¸ãonegativadasinalizac¸ãoGHR,
respectivamente.20,21 Em um desses estudos, os autores
sugeremousodessesmarcadoresgenéticosparaidentificar,
entreos pacientes tratados com rhGH, aqueles
genetica-mente predispostos a ter resultados menos favoráveis.21
A homozigose para o alelo d3-GHR foi relacionada com
regulac¸ão de peso e com o índice de massa córporea
(IMC) em ST por um estudo,16 mas não por outro.17 Em
relac¸ão ao crescimento, polimorfismos nogene GHR
con-tribuírampara arespostaà terapia isoladamente15 ouem
combinac¸ão.20,21 Um dos estudos20 comentou que os
pos-síveis motivos para uma ausência de correlac¸ão em dois
estudosprévios incluíam o número pequeno depacientes
avaliadas18 eofatodepoucosindivíduosseremportadores
doalelod3.17 Esseúltimoestudorelatou queosgenótipos
dogeneGHRnãopuderamserdivididosemtrêsgruposem
consequênciadabaixafrequênciadoalelod3,oque
pode-ria ter induzido a resultados negativos.17 Os três estudos
querevelaramassociac¸ãonegativadopolimorfismod3-GHR
foramconduzidosna Coreia,Venezuela e Turquia.17-19 Um
deles18 relatou que seu estudo foi limitado pelo
tama-nhodaamostra. Entretanto,osachadosforamprodutode
um estudo prospectivo,18 mas as pesquisas prévias eram
retrospectivas.15-17 Anecessidade deestudos prospectivos
foireferidaporduaspesquisas.17,20Umadasformasde
ele-varacasuísticaéfazerestudosmulticêntricos,como
aque-lesconduzidosporKoetal.17 eBasetal.,19 ambos
retros-pectivos.Noprimeiroestudo,as175pacientescomSTforam
provenientesde20hospitaisdaCoreia.17 Apesquisa
publi-cadaem2012referiuincluir omaiornúmerodepacientes
entreosestudosfeitosatéomomento,masavaliouapenas
43pacientescomST,19 númeroessesemelhantea estudos
nãomulticêntricos.15,16Porcontadadificuldadedese
obte-remamostrasgrandesehomogêneasdepacientescomSTe
Tabela1 Síntesedosprincipaisresultadosdos17estudosqueavaliarampolimorfismosgenéticosemsíndromedeTurner
Gene/Referência Tamanhoamostral Origem Principaisachadosouconclusão
GHR
Binderetal.15
53meninascombaixa estaturaporST
Alemanha MeninascomSTtratadascomterapiarhGHeportadorasde umoudoisalelosd3mostraramaumentonavelocidadede crescimento,excederamaprevisãodecrescimentoe exibiramumganhode1,5cmdealtura.
60crianc¸asnascidas pequenasparaIG 62controles
GHR
Binderetal.16
48mulherescomST Alemanha Ahomozigoseparad3-GHRfoiassociadaaganhode estaturaeamédiadepesoeIMCforammenoresnogrupo d3/d3empacientessobterapiacomGH.
GHR Koetal.17
175pacientescomST Coreia Ogenótipod3-GHRnãofoiassociadoacrescimentoepeso (IMC)empacientescomSTsobterapiaGH.
100controles
GHReVDR Alvarez-Nava etal.18
28crianc¸ascomGHD Venezuela Ospolimorfismos,tantoindividualmenteoucombinados, nãocontribuíramparaarespostaàterapiaGH.
25pacientescomST 100adultossaudáveis
GHR
Basetal.19
218pacientescomGHD Turquia ArespostaàterapiaGHnãodependedosgenótiposd3-GHR.
43pacientescomST 477adultoscontroles
GHReIGFBP3 Brazetal.20
112pacientescomST Brasil PacientesportadorasdepelomenosumaleloGHR-d3ou -202AIGFBP3apresentaramvelocidadedecrescimento maiselevadaetornaram-seadultasmaisaltasqueaquelas homozigotasparaGHR-flou-202CIGFBP3,sendoesses últimosassociadoscomresultadosdecrescimentomenos favoráveisapóstratamentocomrhGH.
GHR,IGFBP3eSOCS2 Brazetal.21
65pacientescomST 47pacientescomGHD
Brasil OpolimorfismoSOCS2isolado(aleloC)teveinfluênciana estaturaadulta.AshomozigosesSOCS2---T,GHR-fle-202C IGFBP3constituíramgenótiposdesfavoráveisparaestatura adulta.
VDR
Peralta-López etal.22
65mulherescomST 110mulheressaudáveis
Argentina OspolimorfismosBsmIeFokI,genótiposbbeff respectivamente,foramassociadosaDMOmaisbaixa, enquantoosítiopolimórficoApaInão.Aosteocalcinae
-CrossLaps,marcadoresdeformac¸ãoereabsorc¸ãoóssea, respectivamente,foramsimilaresnaspacientescomST, independentementedogenótipo.
VDR
Peralta-López etal.23
55pacientescomST 59mulherescontroles
Argentina PacientesportadorasdogenótipoGGdopolimorfismoCdx2 exibiramníveismaiselevadosdeosteocalcinae
-CrossLaps,ouseja,demarcadoresdeformac¸ãoe reabsorc¸ãoóssea,respectivamente.
ER-␣
Sowinska-Przepiera etal.24
32pacientescomST 82mulherescontroles saudáveis
Polônia Osgenótiposhomozigotosrecessivos(xxepp)dos polimorfismosXbaIePvuIIforamconsideradoscomobons marcadoresdemineralizac¸ãoósseaempacientessob terapiacomestroprogestágeno.
VDR
Biancoetal.25
101mulherescomST 133mulheresférteis saudáveissemhistória dedoenc¸aautoimune
Tabela1 (Continuação)
Gene/Referência Tamanhoamostral Origem Principaisachadosouconclusão
PTPN22
Biancoetal.26
142mulherescomST 180mulheressaudáveis eférteissemhistória dedoenc¸aautoimune
Brasil AsfrequênciasgenotípicasdopolimorfismoC1858Tforam estatisticamentediferentesemST,oquesugerequeesse SNPpodeserumfatorgenéticoimportantequepredispõea riscoparadoenc¸aautoimuneempacientesbrasileirascom ST.
AT2R
Struweetal.27
97pacientescomCoA 28pacientescomST 10pacientescomCoA eST
96crianc¸assaudáveis
Alemanha Atransic¸ãoA→Gnaposic¸ão1675nointron1dogeneAT2R
nãoestáassociadaapatogênesedaCoAe/ouST.
MTHFR
Santosetal.28
49pacientescomST 200indivíduos aparentemente saudáveis
Brasil IndivíduoscomSTapresentaramumaumentonafrequência dogenótipohomozigotoC677T,oqueindicaserumfator deriscoparanãodisjunc¸ãocromossômicapordiminuira atividadedaenzimaMTHFR.
MTHFR
Oliveiraetal.29
140pacientescomST 209mulheresférteis, saudáveisesemprole comaneuploidia cromossômica
Brasil NaspacientescomST,ogenótipo1298CCfoimais frequenteeassociadoariscoelevadodeaneuploidia.
MTHFR
Oliveiraetal.30
78mulherescomST 372indivíduos saudáveissemhistória pessoaloufamiliarde doenc¸acardiovascular ecâncer
Brasil OpolimorfismoMTHFRA1298C(aleloC)eosdoishaplótipos CCeTCdosSNPsMTHFR,C677TeA1298Ctambémforam associadosaST.
EFHC2 Zinnetal.31
97pacientesbrancas comST
Estados Unidos
Opolimorfismors7055196nãofoiassociadoamedo.
ST,síndromedeTurner;rhGH,hormôniodecrescimentorecombinantehumano;GH,hormôniodecrescimento;IMC,índicedemassa corpórea;GHD,deficiênciadeGH;DMO,densidademineralóssea;CoA,coartac¸ãodaaorta;SNPs,singlenucleotidepolymorphisms;IG, idadegestacional.
sãonecessáriosparaconfirmaro papeldessepolimorfismo na farmacogenética rhGH.21 Vale ainda destacar que, em
relac¸ão ao tratamento com GHem crianc¸as com ST, dois
estudosrecentesqueempregarammétodos
farmacogenômi-cosforampublicadospelomesmogrupodepesquisadores,
comvistasainstituirumaterapiaindividualizada.33,34
Associac¸ões positivas foram relatadas apenas para
populac¸ões de mesma origem étnica.15,16,20,21 Apesar dos
resultados contraditórios em relac¸ão ao polimorfismo
GHRd3, uma revisão recente apresentou as implicac¸ões
na prática clínica desse SNP e concluiu que se constitui
em fator preditivo de melhor resposta ao tratamento de
reposic¸ão hormonal em pacientes com baixa estatura.32
Outrosdoisestudosdotipometanálise,35,36 feitospor
gru-posindependentes,tambémconfirmaramainfluênciadesse
polimorfismonarespostaaocrescimentoemcrianc¸as com
baixaestaturatratadascomrhGH.Noentanto,nessasduas
metanálises foram incluídos no máximo três estudos do
efeitoda terapia rhGH e sua relac¸ão com o genótipo
d3-GHRem ST,o queressaltaanecessidadedeinvestigac¸ões
adicionais.35,36
Densidademineralóssea
Pacientes com ST exibem densidade mineral óssea(DMO) baixa, mas que pode ser mantida em níveis normais se aspacientes seguirem umestilo de vida saudável, com a práticaregularde exercíciofísico, introduc¸ão precocede uma dose adequada de estrógenos (terapia de reposic¸ão hormonal) e ingestão de cálcio e vitamina D.3,37 O gene
VDR se liga à forma ativa da vitamina D para modular a
transcric¸ãogênica.AvitaminaD,porsuavez,éum
imune,aproliferac¸ãoeadiferenciac¸ãocelular.38 A
defici-ênciadevitaminaD estáassociadaaaumentonoriscode
fraturas,doenc¸asautoimunes,diabetetipo1e2,
hiperten-sãoedoenc¸acardíaca,38 característicasclínicaspresentes
em pacientes com ST.3 Diante do exposto, o gene VDR
foi investigado em quatro estudos, umdeles associado a
crescimento,18 dois comDMO22,23 e umcom anomalias da
tireoide.25OspolimorfismosBsmI,FokIeCdx2foram
associ-adospositivamenteàdensidadeósseaeadetecc¸ãoprecoce
dessespolimorfismospoderiaserútilparapredizer
osteope-niagraveempacientescomST.22,23Outrapesquisamostrou
associac¸ãopositivaentrepolimorfismosnogeneER-␣
(estro-genreceptor-alpha)eDMOempacientescomSTsubmetidas
atratamentocomestroprogestágeno.24AspacientescomST
exibemdeficiênciaestrogênicacomoconsequênciada
falên-ciaovariana e o hipoestrogenismo desempenha um papel
vitalnosdistúrbiosdemineralizac¸ão óssea.Assim,a
tera-piadereposic¸ãohormonalcomestrógenocontribuiparao
desenvolvimentodos caracteres sexuaissecundários,
apri-moraopicodemassaósseaeprevineaosteoporose.39
Autoimunidade
Pacientes com ST exibem um risco elevado para doenc¸as autoimunes. As mais comuns são aquelas relacionadas à tireoide.Estudodescritivo mostrouque anomalias cardio-vasculares(45%),otites (43%),disfunc¸ão datireoide(33%) e hipertensão arterial (26,6%) foram as alterac¸ões clíni-casmaisfrequentesnas42pacientescomSTinvestigadas.8
Polimorfismos nos genes VDR e PTPN22 (protein tyrosine
phosphatase,non-receptortype22)foraminvestigadospelo
mesmogrupodepesquisadoresparaverificarsuaassociac¸ão
com doenc¸as autoimunes da tireoide em pacientes com
ST.25,26Avariac¸ãoalélicadogenePTPN22,C1858T,se
rela-cionoucom o risco dedoenc¸as autoimunes em pacientes
brasileirascom ST.26 O estudo publicadoem 2012 relatou
queumadesuasprincipaislimitac¸õesfoionúmeroreduzido
depacientescomSTedisfunc¸õesdatireoide---apenas22---,
oquereduziuopoderestatísticoparadetectarassociac¸ões
entreospolimorfismosdogeneVDRedoenc¸asautoimunes
em ST.25 Entretanto,ambas aspesquisassugerem estudos
adicionaisqueenvolvamumnúmeromaiordepacientespara
avaliarseessaassociac¸ãoéounãoreal.
Malformac¸õescardiovasculares
Asmalformac¸ões cardiovascularessãoasque mais contri-buemparaamorbidade ea mortalidadeem meninascom ST,especialmenteem consequênciade risco dedissecc¸ão aórtica. Podem, portanto, alterar a expectativa de vida dessas pacientes.40 As mais frequentes são coartac¸ão da
aorta(CoA),válvulaaórtica bicúspidee corac¸ãoesquerdo
hipoplásico.3 A CoA e a válvula aórtica bicúspide
esti-veram presentes em 6,9% e 21%, respectivamente, das
233pacientes francesas com ST avaliadas para achados
cardiovasculares.41Suasfrequênciasforamde19%cadaem
outroestudo.9Um geneassociado a doenc¸as
cardiovascu-laresé oAT2R (angiotensintype2 receptor);noentanto,
opolimorfismo A→G nãoparece envolvidona patogênese
daCoA emindivíduos come semST.27 Umestudo recente
mostrouque5,3%dasmeninascomCoAforam
diagnostica-dascomSTquandofoifeitoocariótipo.Osautoresconcluem
quetodasasmeninascomCoAdevemfazerocariótipo,com
contagemmínimade50células,nomomentododiagnóstico
dacardiopatia.42
Estudospréviostêmdemonstradoque:1)oácidofólico
previne defeitos cardíacoscongênitos; 2)níveis de
homo-cisteína têm forte correlac¸ão com a gênese da doenc¸a
cardiovascular e 3) a deficiência de hormônios
sexu-ais femininos é um fator importante para aumento de
homocisteína.30,43 No entanto, os polimorfismos C677T e
A1298C do gene MTHFR (5,10-methylenetetrahydrofolate
reductase)nãoforamrelacionadoscomníveisde
homocis-teína em pacientes brasileiras com ST e esses não foram
maisaltosempacientescomohaplótipoderisco.30 Ainda
emrelac¸ãoaoriscodedefeitoscardíacoscongênitos,o
rom-pimento da via do folato contribuiupara a incidência de
defeito do septo atrioventricular em indivíduos com
sín-drome deDown.44 Seriainteressante umestudo comesse
enfoque em STpor contadaalta incidênciade anomalias
cardíacasnessegrupodepacientes.
Nãodisjunc¸ãocromossômica
A ST é uma aneuploidia causada por não disjunc¸ão cro-mossômica,queocorrequandooscromossomoshomólogos ou as cromátides irmãs falham em se separar. A idade maternaavanc¸adaéumfatorderisco.Polimorfismos gené-ticos que alteram enzimas envolvidas no metabolismo do folato, como a enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR),podemlevaràhipometilac¸ãodoDNAeaumentaro riscodenãodisjunc¸ãocromossômicae,consequentemente, de ST. O gene MTHFR está localizado em 1p36.3 e inclui dois polimorfismos: a substituic¸ão de citosina por timina no nucleotídeo 677 (C677T) e de adenina por citosinano nucleotídeo1298(A1298C),oqueresultaemdiminuic¸ãoda atividadedaenzimaMTHFReinterferenometabolismodo folato.Trêsestudosanalisarampolimorfismosnessegeneem pacientesbrasileirascomST.28-30Osresultadosemrelac¸ãoà
contribuic¸ãodessespolimorfismosparaaetiologiadaSTsão
conflitantes,umavezqueoSNPC677TfoiassociadoàSTem
umestudo28 enosoutrosoA1298C.29,30 Trêsestudos
inde-pendentesdotipometanálise45-47associarampositivamente
oMTHFRC677TeasíndromedeDown:umdelesincluiu28
estudos caso-controle45 e o outro 22 estudospara MTHFR
C677Te15paraoMTHFRA1298C.47
Ospolimorfismosgenéticos aquiapresentados parecem
influenciar a gravidade de manifestac¸ões clínicas da ST,
assimcomoarespostaaotratamento.Nessesentido,
estu-dos futuros poderiam indicar seu uso na prática clínica
comomarcadoresmolecularesdediagnósticoeprognóstico.
Outroachadointeressanteéqueumaanálisedetalhadada
tabela1mostraque41%(7/17)dosestudossobre
polimor-fismosgenéticosemSTforamconduzidosporpesquisadores
brasileiros. No Brasil há uma grande miscigenac¸ão e os
polimorfismos genéticos estão relacionados com a origem
étnica.Noentanto,apenasumdosestudoscomentou
bre-vemente que o país é uma nac¸ão heterogênea,composta
dediversaspopulac¸ões.30Éconsensonaliteraturaa
neces-sidadedeavaliac¸ãodomesmopolimorfismoemdiferentes
populac¸ões,pois umaassociac¸ão genética,embora válida
indivíduosdeoutraetnia.Aestratificac¸ãodosgruposquanto
à etnianãoé tão simples,poisnem acor dapele nem a
região de origempodem adequadamente diferenciar uma
populac¸ãomiscigenada.48
Outraquestãoimportante,abordadaem apenaspoucos
estudos,18,25serefereàlimitac¸ãodosestudosemrelac¸ãoao
tamanhoamostral. Atotalidade dosartigosinclusos nesta
revisão referiu, no capítulo de Discussão, a necessidade
de trabalhos futuros, mas nãoapresentou a descric¸ão de
possíveis fontes de erro e seu efeito sobre osdados. Em
relac¸ãoàcasuística,pesquisascompolimorfismosgenéticos
emdoenc¸ashumanasdevemapresentaropoderestatístico
definidocomo a probabilidade doestudo dedetectar um
efeitoquandoesseexiste.Umacríticaaos17artigos
cientí-ficosaquiapresentadoséqueapenasumdelesestabeleceu
opoderestatístico.25
Conclusão
Ospolimorfismosgenéticos parecemestarassociadosàST, uma vez que a maioria dos estudos revelou associac¸ão positiva(11/17).Entretanto,porcontadepoucos estudos publicadosedosachadoscontraditórios,provavelmenteem virtude de diferenc¸as na etnia das casuísticas analisadas, pesquisasemdiferentespopulac¸õessãonecessárias coma finalidadedeesclareceropapeldessesSNPsparaossinais clínicoseetiologiadessedistúrbiocromossômico.Ainda,são necessáriosestudosmulticêntricoscomumnúmerogrande depacientescomSTparaqueosresultadostenhampoder estatístico,oqueéimportanteempesquisascom polimor-fismosgenéticosemdoenc¸ashumanas.
Financiamento
Oestudonãorecebeufinanciamento.
Conflitos
de
interesse
Aautoradeclaranãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.TurnerHH.Asyndromeofinfantilism,congenitalwebbedneck, andcubitusvalgus.Endocrinology.1938;23:566---74.
2.UllrichO.ÜbertypischeKombinationsbildermultipler Abartun-gen.EurJPediatr.1930;49:271---6.
3.SantosV,Marc¸alM,AmaralD,PinaR,LopesL,FonsecaG.Turner syndrome.Fromchildto adult.Amultidisciplinaryapproach. ActaMedPort.2010;23:873---82.
4.CarvalhoAB, Guerra-JuniorG, BaptistaMT,Marques-de-Faria AP, Lemos-Marini SH, Maciel-Guerra AT. Turner syndrome: a pediatric diagnosis frequently made by non-pediatricians. JPediatr(RioJ).2010;86:121---5.
5.FordCE,JonesKW,PolaniPE,DeAlmeidaJC,BriggsJH.A sex--chromosomeanomalyinacaseofgonadaldysgenesis(Turner’s syndrome).Lancet.1959;1:711---3.
6.BarrosBA,Maciel-GuerraAT,DeMello MP,CoeliFB,Carvalho AB,Viguetti-CamposN,etal.Theinclusionofnewtechniques ofchromosomeanalysishasimprovedthecytogeneticprofileof Turnersyndrome.ArqBrasEndocrinolMetab.2009;53:1137---42.
7.JungMP,AmaralJL,FontesRG,CostaAT,WuillaumeSM, Car-dosoMH.DiagnosisofTurner’sSyndrome:theexperienceofthe
Riode Janeiro StateInstitute ofDiabetes andEndocrinology between1970and2008.RevBrasMaterInfant.2010;10:117---24.
8.DeAraújo C,Galera BB, Galera MF,De Medeiros SF.Clinical andcytogeneticaspectsoftheTurnersyndromeintheBrazilian Westernregion.RevBrasGinecolObstet.2010;32:381---5.
9.CarvalhoAB,GuerraJúniorG,BaptistaMT,DeFariaAP,Marini SH, GuerraAT.Cardiovascular and renal anomaliesin Turner syndrome.RevAssocMedBras.2010;56:655---9.
10.MiguelNetoJ,MariniSH,FariaAP,GuerraJúniorG,GuerraAT. VariablesassociatedwithdiagnosticdelayinTurnersyndrome. RevPaulPediatr.2011;29:67---72.
11.OliveiraRM,VerreschiIT,LipayMV,Ec¸aLP,GuedesAD,Bianco B.YchromosomeinTurnersyndrome:reviewoftheliterature. SaoPauloMedJ.2009;127:373---8.
12.Fonteles AV, Dondoni RS, Boguszewski MC, Nesi-Franc¸a S, Marques-PereiraR,SandriniNetoR,etal.Finalheight(FH)in Turnersyndrome(TS):experienceof76casesfollowedatthe PediatricEndocrinologyUnit,HospitaldeClinicas.Federal Uni-versityofParaná.ArqBrasEndocrinolMetabol.2011;55:318---25.
13.NegreirosLP,BolinaER,GuimarãesMM.Pubertaldevelopment profileinpatientswithTurnersyndrome.JPediatrEndocrinol Metab.2014;27:845---9.
14.StrachanT,ReadA.Genéticamolecularhumana.4thedPorto
Alegre:Artmed;2012.
15.Binder G, Baur F, Schweizer R, Ranke MB. The d3-growth hormone(GH)receptorpolymorphismisassociatedwith incre-ased responsiveness to GH in Turner syndrome and short small-for-gestational-age children. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:659---64.
16.BinderG, TrebarB,BaurF,SchweizerR,RankeMB. Homozy-gosity of the d3-growth hormone receptor polymorphism is associated with a high total effect of GH on growth and a lowBMIingirls withTurner syndrome.ClinEndocrinol (Oxf). 2008;68:567---72.
17.KoJM,KimJM,CheonCK,KimDH,LeeDY,CheongWY,etal.The commonexon3polymorphismofthegrowthhormonereceptor geneandtheeffectofgrowthhormonetherapyongrowthin KoreanpatientswithTurnersyndrome.ClinEndocrinol (Oxf). 2010;72:196---202.
18.Alvarez-Nava F, Marcano H, Pardo T, Paoli M, Gunczler P, Soto M,et al. GHRand VDR genesdo notcontribute tothe growth hormone (GH) response in GH deficient and Turner syndromepatients.JPediatrEndocrinolMetab. 2010;23:773---82.
19.Bas¸F,DarendelilerF,AycanZ,C¸etinkayaE,Berbero˘gluM,Sıklar Z,etal.Theexon3-deleted/full-lengthgrowthhormone recep-torpolymorphismandresponsetogrowthhormonetherapyin growthhormonedeficiencyandTurnersyndrome:amulticenter study.HormResPaediatr.2012;77:85---93.
20.BrazAF,CostalongaEF,MontenegroLR,TrarbachEB,Antonini SR, MalaquiasAC,et al. TheinteractiveeffectofGHR-exon 3 and -202 A/C IGFBP3 polymorphisms on rhGH responsive-nessandtreatmentoutcomesinpatientswithTurnersyndrome. JClinEndocrinolMetab.2012;97:E671---7.
21.BrazAF,CostalongaEF,TrarbachEB,ScalcoRC,MalaquiasAC, Guerra-Junior G, et al. Geneticpredictors oflong-term res-ponse to growth hormone(GH) therapy inchildren withGH deficiencyandTurnersyndrome:theinfluenceofaSOCS2 poly-morphism.JClinEndocrinolMetab.2014;99:E1808---13.
22.PeraltaLópezM,MirasM,SilvanoL,PérezA,Mu˜nozL,Centeno V,etal.VitaminDreceptorgenotypesareassociatedwithbone massin patientswithTurner syndrome.JPediatr Endocrinol Metab.2011;24:307---12.
24.Sowi´nska-PrzepieraE,Andrysiak-MamosE,ChełstowskiK,Adler G, Friebe Z, Syrenicz A. Association between ER-␣ poly-morphisms and bonemineraldensityin patientswithTurner syndrome subjectedtoestroprogestagen treatment---apilot study.JBoneMinerMetab.2011;29:484---92.
25.BiancoB,VerreschiIT,OliveiraKC,GuedesAD,BarbosaCP,Lipay MV.AnalysisofvitaminDreceptorgene(VDR)polymorphisms in Turner syndrome patients. Gynecol Endocrinol. 2012;28: 326---9.
26.Bianco B, Verreschi IT, Oliveira KC, Guedes AD, Galera BB, GaleraMF,etal. PTPN22polymorphismisrelatedto autoim-mune diseaseriskinpatientswithTurnersyndrome.Scand J Immunol.2010;72:256---9.
27.StruweE,KrammerK,DötschJ,MetzlerM,DörrHG,Cesnjevar R,etal.Noevidenceforangiotensintype2receptorgene poly-morphisminintron1inpatientswithcoarctationoftheaorta andUllrich-Turnersyndrome.PediatrCardiol.2006;27:636---9.
28.Santos K, Lemos-Marini SH, Baptista MT, Bonadia LC, Pinto JúniorW,BertuzzoCS.Frequencyof677C→Tand1298A→ Cpolymorphismsinthe5,10-methylenetetrahydrofolate reduc-tase(MTHFR)geneinTurnersyndromeindividuals.GenetMol Biol.2006;29:41---4.
29.Oliveira KC, Bianco B, Verreschi IT, Guedes AD, Galera BB, GaleraMF,etal.PrevalenceofthepolymorphismMTHFRA1298C andnotMTHFRC677Tisrelatedtochromosomalaneuploidyin BrazilianTurnerSyndromepatients.ArqBrasEndocrinol Meta-bol.2008;52:1374---81.
30.OliveiraKC, Verreschi IT,Sugawara EK,SilvaVC,Galera BB, GaleraMF,etal.C677TandA1298CpolymorphismsofMTHFR geneand theirrelationtohomocysteinelevelsinTurner syn-drome.GenetTestMolBiomarkers.2012;16:396---400.
31.ZinnAR,KushnerH,RossJL.EFHC2SNPrs7055196isnot associ-atedwithfearrecognitionin45,XTurnersyndrome.AmJMed GenetBNeuropsychiatrGenet.2008;147B:507---9.
32.Andrade RM, Rozza RE, Geller M, Cunha KS. Polimorfismo GHRd3 e suas implicac¸ões na prática clínica. J Bras Med. 2012;100:41---5.
33.ClaytonP,ChatelainP,TatòL,YooHW,AmblerGR,Belgorosky A, et al. A pharmacogenomic approach tothe treatmentof childrenwithGHdeficiency orTurnersyndrome.EurJ Endo-crinol.2013;169:277---89.
34.StevensA,ClaytonP,TatòL,YooHW,Rodriguez-ArnaoMD, Sko-rodokJ,etal.Pharmacogenomicsofinsulin-likegrowthfactor-I generationduringGHtreatmentinchildrenwithGHdeficiency orTurnersyndrome.PharmacogenomicsJ.2014;14:54---62.
35.Wassenaar MJ, Dekkers OM, Pereira AM, Wit JM, Smit JW, BiermaszNR,etal.Impactoftheexon3-deletedgrowth hor-mone(GH)receptorpolymorphismonbaselineheightandthe growth response to recombinant human GH therapy in GH--deficient (GHD) and non-GHD children with short stature: asystematicreviewandmeta-analysis.JClinEndocrinolMetab. 2009;94:3721---30.
36.Renehan AG, Solomon M, Zwahlen M, Morjaria R, What-more A, Audí L, et al. Growth hormone receptor poly-morphismandgrowth hormonetherapyresponseinchildren: a Bayesian meta-analysis. Am J Epidemiol. 2012;175:867---77.
37.CleemannL,HjerrildBE,LauridsenAL,HeickendorffL, Christi-ansenJS,MosekildeL,etal.Long-termhormonereplacement therapypreservesbonemineraldensityinTurnersyndrome.Eur JEndocrinol.2009;161:251---7.
38.BasitS.VitaminDinhealthanddisease:aliteraturereview.Br JBiomedSci.2013;70:161---72.
39.GallicchioCT,AlvesST,GuimarãesMM.Induc¸ãodapuberdadee terapiadereposic¸ãohormonalnasíndromedeTurner.Femina. 2008;36:677---81.
40.MortensenKH,AndersenNH,GravholtCH.Cardiovascular phe-notypeinTurnersyndrome–integratingcardiology,genetics,and endocrinology.EndocrRev.2012;33:677---714.
41.Donadille B, Rousseau A, Zenaty D, Cabrol S, Courtillot C, Samara-BoustaniD,etal.Cardiovascularfindingsand manage-mentinTurnersyndrome:insightsfromaFrenchcohort.EurJ Endocrinol.2012;167:517---22.
42.WongSC, Burgess T, Cheung M, Zacharin M.The prevalence ofturnersyndromeingirlspresentingwithcoarctationofthe aorta.JPediatr.2014;164:259---63.
43.Czeizel AE, Dudás I, Vereczkey A, Bánhidy F. Folate defi-ciency and folic acid supplementation: the prevention of neural-tubedefectsand congenitalheartdefects. Nutrients. 2013;5:4760---75.
44.LockeAE,DooleyKJ,TinkerSW,CheongSY,FeingoldE,Allen EG,etal.Variationinfolatepathwaygenescontributestorisk ofcongenitalheartdefectsamongindividualswithDown syn-drome.GenetEpidemiol.2010;34:613---23.
45.WuX,WangX,Chan Y,JiaS,LuoY, TangW.Folate metabo-lismgenepolymorphismsMTHFRC677TandA1298Candriskfor Downsyndromeoffspring:ameta-analysis.EurJObstetGynecol ReprodBiol.2013;167:154---9.
46.YangM,GongT,LinX,QiL,GuoY,CaoZ,etal.Maternalgene polymorphismsinvolvedinfolatemetabolismand theriskof havingaDownsyndromeoffspring:ameta-analysis. Mutagene-sis.2013;28:661---71.
47.Victorino DB, Godoy MF, Goloni-Bertollo EM, Pavarino EC. Meta-analysisofMethylenetetrahydrofolatereductase mater-nalgeneinDownsyndrome:increasedsusceptibilityinwomen carriersoftheMTHFR677Tallele.MolBiolRep. 2014;41:5491---504.
