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O uso de medicamentos na gravidez
The use of drugs in pregnancy
1 Núcleo de Assistência Farmacêutica (NAF), DCB/ENSP/Fiocruz. Av. Brasil 4036, sl. 915/916, Manguinhos, 21040-361, Rio de Janeiro RJ. [email protected] 2 Laboratório de Toxicologia Ambiental, DCB/ENSP, Fiocruz. 3 Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília e Divisão de Saúde Internacional (IHCAR), Instituto Karolinska, Estocolmo, Suécia.
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro 1 Francisco José Rom a Paum gartten 2 Lynn Dee Silver 3
Abstract Drug utilization during pregnancy is an increasing trend; meanwhile, medical practice incorporates risk as a concept. The thalidom ide tragedy was a landmark example of the risks as-sociated with drug use during pregnancy. Never-theless, prescriber perceptions regarding pregnan-cy and drug use still oscillate between certainty of harm and belief that drugs are relatively safe (un-less the contrary is proven). There is need for sci-entific evidence to support clinical decisions. The randomized clinical trial is regarded as the basis for the evidence-based medicine paradigm. This paper discusses the circumstances in which differ-ent types of clinical studies are appropriate in pregnancy. Expanded use of pharmacoepidemiol-ogy, m ainly through analytical studies (such as cohort studies), can be a key complementary al-ternative to the construction of clinical evidence in this population. These studies, if submitted to rigorous m ethodological guidelines, m ay offer sound, hypothesis-generating information essen-tial to clinical practice.
Key words Pregnancy, Drug use, Clinical trial, Evidence-based medicine, Pharmacoepidemiology
Resum o O uso de medicamentos na gravidez é cada vez mais intenso, enquanto a prática médica volta-se para a incorporação do conceito de risco. Embora a tragédia da talidomida tenha marcado o início da reflexão sobre a ocorrência de efeitos adversos de medicamentos usados durante a ges-tação, as percepções dos prescritores, no âm bito da terapêutica medicamentosa na gravidez, ain-da oscilam entre a certeza de que tudo é nocivo e a relativa crença de que tudo é seguro até que se pro-ve o contrário. Faz-se necessária a produção de evidências que substanciem as condutas clínicas. O ensaio clínico randomizado é considerado a pe-dra angular do paradigma da medicina baseada em evidências. Sugerem-se os contextos nos quais a aplicação dos diversos tipos de pesquisa clínica seriam apropriados na gestação e ainda o empre-go am pliado da farm acoepidem iologia para a construção de evidências nessa população, por meio de estudos analíticos, em especial a coorte. Entende-se que estes estudos, desde que executa-dos com rigor m etodológico, possam oferecer inform ação balizada, geradora de hipóteses, es-senciais para a prática clínica.
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Terapêutica medicamentosa na gestação
A tragédia da talidom ida, no início da década de 1960, marca o início de um tempo de refle-xão e de especial atenção da prática médica so-bre o uso de medicamentos na gestação. Estu-dos clínicos têm, desde então, auxiliado a escla-recer m uitos pon tos obscuros relacion ados à terapêutica m edicam entosa na gravidez. Pou-cos, entretanto, têm sido conduzidos no âmbi-to da avaliação do uso de m edicam en âmbi-tos du-rante a gestação.
Nas questões relacionadas à saúde da mu-lher observa-se também a aplicação do modelo biomédico hegemônico – entendido por Puen-tes-Markides (1996) como aquele centrado em estruturas hierárquicas de poder entre médico e pacien te, privilegian do o en foque sobre a doença e abrigando-se sob o saber m édico e a tecnologia – e ao emprego do conceito de “co”. Segundo Skolbekken (1995), a palavra ris-co tem várias ris-conotações semânticas – perigo, probabilidade, incerteza, chance – e seu empre-go usualmente perpassa todas elas. Um sentido mais direcionado é oferecido por Paumgartten (1993), para quem risco seria a probabilidade de ocorrên cia de um efeito adverso em um a população, dadas con dições par ticulares de exposição. A ocorrência de eventos adversos a medicamentos relaciona-se tanto às caracterís-ticas da exposição quanto àquelas da popula-ção exposta.
Este construto, cada vez mais modelador da prática médica, vem ensejando a intensificação das in ter ven ções – en tre elas a prescrição de medicamentos – inclusive na gestação. A situa-ção é paradoxal porque o estado gestacion al pode ser caracterizado com o um a con dição n atural n ão patológica (Puen tes-Markides, 1996; Skolbekken , 1995; CGDUP, 1992). Os mesmos autores referem ainda que existe uma postura mais intervencionista durante o parto, em uma tentativa de diminuir a morbimortali-dade materna e fetal, principalmente em cená-rio hospitalar.
Digna de nota é a contradição apontada pe-lo Grupo Colaborador de Estudos de Uso de Medicam en tos n a Gestação em 1992. Em um estudo multicêntrico, os pesquisadores perce-beram práticas de m edicalização da gravidez com uma importante dose de empirismo. Esta-ria subjacente a estas práticas a idéia de que os m edicam en tos são en tidades perfeitam en te con hecidas? Esses estudiosos eviden ciaram
que, enquanto a gestação é por vezes percebida com o um estado de vulnerabilidade, o uso de fárm acos duran te a gravidez é con siderado relativamente seguro, até prova concreta de seu risco (CGDUP, 1992). Com relativa tranqüili-dade, estimar-se-ia a razão benefício/risco para algun s m edicam en tos, valorizan do-se m ais o benefício. O questionamento ético é assim des-locado: ao invés de ponderar-se a validade do uso de certo medicamento em pacientes espe-cíficos – m ãe e filho –, en foca-se prioritaria-m ente as perdas potenciais da não-utilização, como se isto constituísse falta de assistência.
Convive-se tam bém , por outro lado, com uma interpretação alternativa desta realidade: a idéia de que nenhum a exposição é totalm ente segura na gestação. Esse medo de um risco des-conhecido vem a partir do evento-m arco na com preensão da vulnerabilidade do em brião /feto às exposições ambientais: os efeitos terato-gênicos da talidomida. Quando foi lançada, na década de 1950, este fármaco sedativo-hipnóti-co, cuja principal vantagem seria a ausência dos efeitos indesejáveis dos barbitúricos, foi pronta-m ente registrada epronta-m inúpronta-m eros países. Este m edicam ento supostam ente “seguro” foi res-ponsável por um a “epidem ia iatrogênica” que vitimou os filhos de mães que o haviam utiliza-do na gestação (Lenz, 1961; McBride, 1961).
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dade reprodutiva. Como a extrapolação de da-dos obtida-dos em animais para o homem é cerca-da de incertezas e persiste a dificulcerca-dade ética de realizar ensaios clínicos, as dúvidas quanto aos riscos para o concepto convivem com a neces-sidade prática de tratar mulheres grávidas que apresentem doenças. Assim, na maioria dos ca-sos, as in form ações in iciais sobre seguran ça duran te a gravidez hum an a vêm do em piris-mo.
A história não terminou e a talidomida con-tinua sendo, ainda hoje, um dramático exemplo dos perigos do uso indiscriminado ou equivo-cado de medicamentos durante a gravidez. Os usos terapêuticos da talidomida se expandiram e ela é hoje empregada como imunomodulado-ra em doenças infecciosas, como a hanseníase e a Aids. Não obstante seu passado maculado pe-lo emprego em mulheres grávidas, convivemos com a chamada “segunda geração” das vítimas da talidom ida, form ada novam ente por filhos de mães que, durante a gravidez, fizeram uso do fárm aco prescrito para elas próprias ou para cônjuges/familiares. Esta exposição mais recen-te se deu por prescrição – orientada e não ori-entada – e por auto-medicação (Oliveira et al.,
1999). Em um estudo envolvendo 61 mulheres em tratam ento para hanseníase, detectou-se que 13 receberam talidomida, sendo que nove estavam em idade reprodutiva e, entre estas, quatro eram sexualm ente ativas sem uso de método anticoncepcional de alta eficácia. Uma destas pacientes engravidou durante o trata-m ento (Ianelli, 2000). De fortrata-m a setrata-m elhante, outros medicamentos sabidamente teratogêni-cos – como a isotretinoina para tratar a acne – também têm sido utilizados sem as devidas pre-cauções de prevenção na gravidez. No entanto, por ter sido uma experiência altamente trauma-tizante, o caso da talidomida permanece mode-lando a prática de melhor qualidade, exemplifi-cando, de forma inequívoca, as possíveis conse-qüências para o embrião do uso de medicamen-tos pela mãe.
A tom ada de decisão clínica, incluída aí a intervenção medicamentosa, até há pouco base-ada mormente em fatores fisiopatológicos, ob-servação e empirismo, tem evoluído para a apli-cação dos princípios da m edicina baseada em evidências (MBE), fundamentada nas análises sistem áticas de resultados de ensaios clínicos controlados e em estudos epidemiológicos cada vez mais exatos (Bero & Jadad, 1997;
Olatunbo-sunet al., 1998), e na observância da avaliação
de qualidade do cuidado (O’Malley, 1998).
A utilização de m edicam entos durante a gravidez deve ser vista com cautela e estar sujei-ta à criteriosa avaliação de benefício/risco, devi-do às im plicações sobre a higidez devi-do feto. Al-guns problemas abrigam-se na operacionaliza-ção do paradigma da MBE. O primeiro diz res-peito à sua adoção, pelos obstetras, em sua prá-tica diária. Muitos profissionais ainda recorrem com maior freqüência ao seu banco de experi-ências pessoais e à consulta com outros colegas especialistas. Estim a-se tam bém que o uso de ferram entas epidem iológicas e estatísticas na revisão crítica da literatura não seja habitual. Alguns profissionais sentir-se-iam ainda cercea-dos em sua autonomia como prescritores pela adesão a protocolos e evidências vindas de fon-tes externas (Olatunbosun et al., 1998).
A segunda questão que merece discussão é a de que o processo de acumulação de evidên-cias quase que certam ente não acom panha as necessidades de inform ação em áreas da tera-pêutica voltadas a grupos específicos de paci-en tes, aí in cluídas as gestan tes. Nos an ais da 22a Reun ião da Society for Matern al-Fetal Medicin e (SMFM, 2001), há apen as quatro resumos de trabalhos em obstetrícia clínica no âmbito da terapêutica medicamentosa.
A avaliação da segurança
de medicamentos: o papel dos ensaios não-clínicos e clínicos
Os fármacos passam hoje por amplo e rigoroso processo de avaliação de segurança ao longo de seu desenvolvim en to. Teoricam en te, após ca-racterização completa da molécula e avaliação da sua cinética, farmacodinâmica e toxicidade por meio de modelos animais, a chamada toxi-cologia não-clínica, iniciam -se os estudos em seres humanos. Na realidade, o termo “não-clí-nico” deve ser contraposto ao termo “pré-clíni-co”, empregado mais amiúde. Este último suge-re anterioridade em suge-relação aos testes clínicos, mas muitos estudos de segurança em animais – par ticularm en te os m ais lon gos e caros e n ão raro os testes de toxicidade reprodutiva – ocor-rem em paralelo aos ensaios clínicos. São pou-cos, portanto, os ensaios realmente “pré-clíni-cos” (Mathieu, 1990).
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como é, por exemplo, o caso de fármacos anti-neoplásicos. Nesta fase examinam-se cinética e toxicidade. A seguir vêm os estudos Fase II, envolvendo um pequeno número de pacientes. Nesta fase são examinados cinética, segurança e eficácia, e é estabelecido o regime de doses a ser em pregado n os estudos subseqüen tes de Fase III. Os estudos Fase III envolvem de cente-nas a milhares de pacientes, e são decisivos para a avaliação pré-registro de eficácia e segurança, sob a ótica teórica do valor terapêutico. O en-saio clínico de Fase III deve ser controlado com distribuição aleatória da amostra entre grupos
(randomized controlled clinical trial, ensaio
clí-n ico raclí-n dom izado – ECR), idealm eclí-n te com poder de estimar uma reação adversa em 1.000 pacientes. Na Fase III o fárm aco é com parado ao placebo ou ao padrão de tratamento vigen-te. Por último, há os estudos de Fase IV, chama-dos de pós-comercialização, em que o fármaco é teoricamente avaliado em condições reais de uso, visan do iden tificar efeitos adversos ou outras características não identificadas na fase pré-com ercial. A asser tiva, n o en tan to, n ão retrata com fidedignidade o cenário desses es-tudos. Neles, em bora o fárm aco seja utilizado por um maior número de pacientes, ele é pres-crito apenas por grupo restrito de médicos, em con dições específicas, sob os auspícios da in -dústria (Stephen s, 1993). São den om in ados também estudos Fase IV quaisquer outros en-saios clínicos que venham a ser desenvolvidos após a entrada do medicamento no mercado.
Embora inegável, a utilidade dos ensaios clí-nicos pode ser examinada sob ótica dupla. Co-mo se viu, antes da comercialização, os fárma-cos passam pela prova dos ensaios clínifárma-cos con-trolados e randomizados, considerado “padrão ouro”. No entanto, a aplicação concreta deste padrão também está sujeita a críticas, uma vez que as características do emprego mais comum do m étodo lim itam a extrapolação dos seus resultados às condições reais de uso dos medi-camentos pela população. Entre essas caracte-rísticas podem os resum idam ente relacionar o emprego de amostra homogênea, a monotera-pia, a condição patológica única, o tratamento curto, a dose fixa e a exclusão de subgrupos específicos, com o gestantes, crianças, idosos, uma vez que as questões éticas e legais envolvi-das adquirem magnitude expressiva (Graham-Sm ith & Aronson, 1992). Além disso, as doses geralmente usadas em estudos que medem efi-cácia com o, por exem plo, a cham ada dose máxima tolerada (DMT), determinada na Fase
I, testada na Fase II e possivelmente empregada na Fase III (correspondendo à dose m áxim a adm inistrada no decorrer de um estudo que não enseja m anifestação de toxicidade), nem sem pre retratam doses utilizadas na prática, com equivalência de efeitos (Cutler et al., 1997).
Outra questão é a pressão para a rápida en trada do m edicam en to n o m ercado. Ain da que as em presas iden tifiquem um regim e de tratamento seguro e eficaz, procuram reduzir o tem po para chegar ao m ercado, n em sem pre continuando a investir em pesquisas para ma-xim izar a relação de seguran ça e ben efício, especialmente nos subgrupos de idosos, crian-ças e mulheres grávidas (Mathieu, 1990).
A avaliação da segurança de medicamentos:
o papel da farmacoepidemiologia
Atenta ao crescente influxo de novos fármacos e novas tecnologias em saúde, tendência inicia-da n a décainicia-da de 1930 e con soliinicia-dainicia-da n os an os 50 e 60, a Organização Mundial de Saúde (OMS) vem, há mais de 25 anos, promovendo a políti-ca do uso racional de medipolíti-camentos, através de vários program as, com o o Drug Action Pro-gram m e on Essen tial Drugs an d Vaccin es (DAP). Este program a en fatiza a n ecessidade de con stan te avaliação de todos os aspectos ligados aos processos envolvendo medicamen-tos, a necessidade de incremento da qualidade da terapêutica m edicam en tosa por par te dos profissionais de saúde e a responsabilidade dos pacientes e da com unidade no processo. Seus objetivos incluem o estabelecimento de políti-cas e estratégias que promovam o uso racional, com o a adoção de listas de m edicam entos es-senciais e de protocolos clínicos, a regulamen-tação da propaganda, e o desenvolvim ento de sistemas efetivos de informação sobre medica-mentos. Deseja-se, para cada paciente, estabe-lecer a real necessidade do uso do medicamen-to, a escolha do m edicam en to apropriado de acordo com as características de eficácia e segu-ran ça, a prescrição apropriada em relação ao tipo, form a farm acêutica, dose e período, a garantia do acesso e da qualidade, a dispensação orien tada e respon sável e o correto cum -prim ento do regim e terapêutico m edido pela avaliação dos efeitos e pela informação ao paci-ente (WHO, 1987; 2004).
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sanitário, de avaliar os m edicam entos não só sob o ponto de vista da sua eficácia m as, tam -bém, da sua segurança, custo/benefício, eficiên-cia e efetividade nos m ais diversos cenários socioculturais, não somente antes de sua intro-dução no mercado mas também a longo prazo. O crescente volume de morbimortalidade iatro-gênica gera essa dem anda sanitária e novos métodos de avaliação surgem para cumprir esta função(Van der Geest & Hardon, 1988; Togno-ni & Laporte, 1989; Henderson, 1990).
O medicamento, antes estudado principal-m ente pela farprincipal-m acologia clínica coprincipal-m o ferra-menta terapêutica, passou a ter interesse para a epidemiologia, pela extensão de seu uso envol-vendo populações e pela percepção de risco associado à sua utilização. A farmacoepidemio-logia nasceu como disciplina a partir dessa con-jugação de interesses. Um a das vertentes dos estudos farm acoepidem iológicos diz respeito aos Estudos de Utilização de Medicam entos (EUM), definidos pela OMS como sendo o exa-me da comercialização, distribuição, prescrição e uso de m edicam entos em um a sociedade, com ênfase especial sobre as conseqüências m édicas, sociais e econômicas resultantes (Baksaas &
Lun-de, 1986). Estes estudos constituem arma valio-sa para a avaliação da qualidade da assistência sanitária prestada a uma comunidade (Laporte
et al., 1983). Os EUMs voltam-se para a
investi-gação e definição de perfis e padrões de utiliza-ção, abrangendo prescriutiliza-ção, dispensautiliza-ção, ven-das, consumo, adesão e fatores associados, pos-suindo interfaces com a sociologia, a antropo-logia, a economia, a farmacologia e a epidemio-logia. Se obser vados sob o ponto de vista da metodologia da pesquisa, os EUMs seriam em sua maioria classificados como estudos descri-tivos, de natureza qualitativa, quantitativa ou ambas.
Outra vertente da farmacoepidemiologia é a farmacovigilância. Tognoni & Laporte (1989) definiram farmacovigilância como a identifica-ção e a avaliaidentifica-ção dos efeitos de uso, agudo e crô-nico, dos tratamentos farmacológicos no conjun-to da população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos.
Alguns métodos tradicionais de farmacovi-gilância, com o a notificação espontânea e o seguimento intensivo (além de outros), exami-nam relatos e procedem à investigação de cau-salidade, tentando elaborar hipóteses sobre ca-sos individuais que, pela consistência, podem levar a sinais e recomendações para grupos ou populações. Em outras abordagens com o, por
exem plo, os estudos de inter venção – ensaios clínicos realizados pós-com ercialização – são examinados grupos específicos, expostos e não expostos, na tentativa de delimitar se os desfe-chos ocorreram mais freqüentemente entre os expostos (Ström, 2000). Tendo em vista a inten-sidade e variedade dos tratamentos farmacoló-gicos disponíveis, prescritos, dispensados e administrados, que ensejam avaliação e análise, ambos são esforços absolutamente necessários.
A Organ ização Mun dial da Saúde prefere adotar hoje um a definição m ais am pla de far-macovigilância: a ciência e o conjunto de ativi-dades relacion ados à detecção, à avaliação, à compreensão e à prevenção de efeitos adversos, ou de qualquer outro problem a relacionado a medicamentos (UMC, 2004). É muito vasta es-sa interface. Neses-sa perspectiva, os estudos so-bre reações adversas aos m edicam en tos são com plem entados pelos estudos sobre eventos adversos, definidos como qualquer ocorrência clínica desfavorável que pode se apresentar no decurso de um a terapia m edicam en tosa, sem que possua, n ecessariam en te, relação causal com o medicamento (UMC, 2004).
A exposição a medicamentos na gestação
H á situações em que a n ãorealização de en -saios clínicos, quer por em pecilhos operacio-nais quer por entraves importantes do ponto de vista ético, contribui para uma perigosa indefi-nição. O uso empírico de medicamentos na gra-videz pode ser visto com o um “experim ento” muito menos justificável, eticamente, que a rea-lização de um ECR, pois expõe o feto sem , no entanto, gerar inform ação generalizável para instruir uma prática clínica futura baseada em evidência. Essas práticas, quando pouco conser-vadoras, podem expor concepto e mãe a situa-ções que, muitas vezes, levam a desfechos des-conhecidos (Buitendijk & Bracken, 1991; Lacroix
et al., 2000).
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prematuro. Outro exemplo é a antibioticotera-pia para combate a infecções crônicas durante a gestação e intraparto (Goldenberg & Rouse, 1998; Lamont, 2000; Vause & Johnston, 2000).
No tocan te à exposição do bin ôm io m ãe/ concepto, de modo geral, deve-se lembrar que o risco para o feto não é apenas em função da ocorrência da exposição m as relaciona-se so-bremaneira ao tipo de exposição – dose, época e duração – e aos fatores preexisten tes e con -correntes, que modulam o risco (De Jong-Van den Berg et al., 1992). O argum en to é que o
conhecimento do risco pelo médico não leva o profissional necessariamente a moderar a dose total prescrita.
Volta-se então à questão do conhecido versus
o desconhecido. Na maioria dos casos o “risco” à saúde do concepto não é absolutamente conhe-cido. Resultados negativos dos testes em ani-mais, sem realização de ECR em seres humanos, não são vistos como suficientes para comprovar a segurança, em virtude das incertezas geradas pelas diferenças entre espécies. Na incerteza quanto à segurança, rege o principio hipocrático da medicina:primum non nocere. Em
contrapar-tida, há situações em que os resultados em ani-mais são claramente positivos e extrapoláveis para o homem, como é o caso dos antineoplási-cos. Há maior grau de certeza e o médico pode então ponderar melhor o risco para o feto versus
o benefício esperado para a mãe
Gestantes estão freqüentemente expostas a medicamentos. Estudo francês demonstrou que 99% das mulheres pesquisadas receberam pres-crição para pelo m enos um m edicam ento du-rante a gestação (Lacroix et al., 2000). Estudo
realizado no Brasil apontou a média de 4,2 me-dicam entos por gestante (Gom es et al., 1999).
Outros autores determ inaram (De Jong-Van den Berg et al., 1993) o consumo de 2,3 até 2,8
m edicam entos por gestação, a depender do m étodo de coleta de dados e investigação das exposições. Sabe-se que esta investigação, quanto a fármacos administrados cronicamente ou utili-zados pontualm ente durante a gestação, seja por prescrição seja por auto-medicação, é nor-malmente difícil (CGDUP, 1992; De Jong-Van den Berg et al., 1992). Sabe-se, ainda, que a
ex-posição a fármacos está ligada à exex-posição a dro-gas (inclusive álcool) e ao fumo, e que a gestante que recebe prescrições está também mais sujei-ta a auto-medicar-se usando medicamentos de venda livre (Buitendijk & Bracken, 1991).
Por esse motivo, muitas pesquisas que alme-jam estimar o uso de medicamentos na gestação
são conduzidas em hospitais (CGDUP, 1992; Osorio-de-Castro, 2002). Estim a-se que este tipo de viés de seleção, o viés “hospitalar”, ou se-ja, a concentração no grupo estudado de mu-lheres cuja gravidez solicita, ainda que apenas em algum m om ento, a internação ou o acom -panhamento intensivo em ambiente hospitalar, possa ser com pensado em algum grau pelo desenho do estudo e pela qualidade dos dados coletados. Em estudos descritivos é importante reconhecer e discutir esse viés, e em estudos analíticos, além desses requisitos, a correta de-signação dos grupos a serem comparados.
Dentre os desenhos epidem iológicos m ais em pregados n os estudos em que se preten de investigar riscos em populações ou em grupos específicos, estão os observacionais analíticos, os estudos caso-controle e de coorte. Os estu-dos caso-controle, mais adequaestu-dos à investiga-ção de desfechos raros e únicos, permitem um olhar abrangente quanto às m últiplas exposi-ções, m as seu desenho oferece dificuldades ao rastreamento das mesmas. Além disso a inves-tigação de desfechos m últiplos pode n ão ser possível do ponto de vista operacional, quando há várias exposições envolvidas diante da mul-tiplicidade de fatores de confusão relacionados. No caso de estudos que pretendam exami-nar múltiplos efeitos de medicamentos na ges-tação, a coorte se destaca. A aplicação desse tipo de estudo, no entanto, é dependente tanto da viabilidade do seguim ento quanto de núm ero suficiente de pacientes neste seguimento (Car-né & La Vecchia, 1989). Em relação à gestação, o seguim ento do período de exposição não é superior a 42 semanas. A exposição é acompa-nhada consistentemente durante o período ges-tacional e os desfechos se seguirão, sejam eles esperados no período perinatal, ou a m édio e longo prazo, controlando-se para os possíveis fatores de confundim ento envolvidos no pro-cesso. Mede-se diretamente o risco relativo, por interm édio da razão da incidência entre os expostos sobre a incidência entre os não-expos-tos (Carné & Laporte, 1989).
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risco para a m ãe ou para o feto. O desen ho prospectivo somente pode ser aceito do ponto de vista ético caso haja m otivo im perioso que justifique a exposição. A coorte retrospectiva, por outro lado, embora mais fácil do ponto de vista da operacionalidade, no que tange à pos-sibilidade paulatina de coleta, e menos sujeita a question am en tos éticos, pode n ão con seguir avaliar adequadam en te exposição, desfechos ou seqüência tem poral dos eventos, pela difi-culdade de resgate de inform ações, inerente à busca, no presente, de fatos ocorridos no pas-sado. Em ambos os tipos de coorte, no entanto, é essencial que o rigor da coleta seja absoluta-m en te o absoluta-m esabsoluta-m o en tre os expostos e en tre os não-expostos (Kelsey et al., 1996).
Duas questões são prepon deran tes. Um ponto crucial, que complica a realização da in-vestigação e prejudica sua validade, reside no fato de que poucos estudos são in equívocos quanto ao cumprimento do regime terapêutico por parte dos pacientes – a exposição. Freqüen-tem ente em ensaios clínicos random izados, o critério de exposição é a “in ten ção de tratar”, adm itin do-se a priori o n ão-seguim en to do
protocolo de tratamento em todos os casos. Em segundo lugar, qualquer estudo que pretenda se debruçar sobre efeitos de um a exposição deve con tem plar, duran te a con firm ação e a quantificação da exposição, a determinação da cham ada “jan ela de risco” conven ien te,i.e. o
período de incremento de risco que se segue a uma exposição (McMahon et al., 1998). A
esti-m ativa desse in ter valo deteresti-m in a o teesti-m po de seguim en to e, em decorrên cia, a m aior ou menor probabilidade que se tem de evidenciar possíveis efeitos ou a ausên cia dos m esm os. Para que uma janela de risco seja assim estima-da é necessário também o conhecimento abran-gente das peculiaridades da exposição à subs-tância, ou substâncias, em questão bem com o do fenômeno a estudar. No caso da gestação is-so envolve o seu curis-so n atural e um a série de fatores intervenientes como, por exemplo, mor-bidades presentes.
Há que se ter claro em todo momento a per-tin ên cia do tipo de estudo escolhido e o grau da evidên cia que dele resultará. Se há um a multiplicidade de estudos epidemiológicos so-bre um a in ter ven ção e, m esm o assim , após análise sistemática da coletânea desses estudos persistir dúvida quan to à eficácia daquela in ter ven ção, é im prescin dível pen sar-se em
realização de ECR, m oldado eviden tem en te
pelas exigên cias éticas (Am orim et al., 1999;
Gates, 2000; Guin n et al., 2000; NIH , 2000;
Aghajafari et al., 2001).
Ocorre que os estudos epidemiológicos de cunho analítico, na gestação, perm item coleta de grande número de dados que podem,per se,
m odelar a prática. Esses estudos ensejam evi-den ciar, desde que bem desen hados, efeitos relacion ados à efetividade e à seguran ça das intervenções, ou seja, remetem aos sucedâneos da eficácia pura e simples, para o emprego real das tecnologias, entre os quais o medicamento (Quadro 1).
Considerações finais
Uma das questões que cercam os estudos envol-vendo uso de m edicam entos é a relação entre quantificação da exposição com os desfechos de segurança e efetividade. Quanto a mais do me-dicamento é necessário e suficiente para resul-tar em efeitos desejáveis, com o mínimo de efei-tos indesejáveis, ou que benefícios incrementais podem ser associados a doses mais altas ou mais freqüentes? É neste sentido que deve ser favore-cida a investigação da quantificação dos efeitos farm acológicos, tanto quanto a da verificação de eficácia ou mesmo da vigilância sobre possí-veis riscos inerentes ao uso adequado como suge-rido por Tognoni & Laporte (1989).
Deve ser exatamente essa a preocupação do clínico ou do pesquisador que deseje abordar, conceitual ou praticamente, a temática do uso de medicamentos na gestação. Maior ainda deve ser a preocupação do profissional que presta assis-tência direta à gestante em conhecer e também formular questionamentos sobre o uso de dicamentos nessa população, aplicando as me-todologias de pesquisa clínica mais adequadas a cada situação.
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Quadro 1
Aplicabilidade de ensaios clínicos e estudos analíticos na gestação.
Métodos que não envolvem exposição intencional ou exposição aceita a priori (da investigação)
Estudo caso controle
Para situações em que se procura esclarecer a relação entre um desfecho conhecido e exposição prévia a fármacos. Por exemplo, estudo que esclareceu a relação entre defeitos congênitos e exposição prévia a elevadas doses de Vitamina A.
Coorte retrospectiva
Pode ser utilizado sempre que houver grupos de grávidas expostas a fármacos, buscando maximizar as informações advindas da experiência empírica. Não deve implicar complacência institucional diante do mau uso de fármacos na gravidez.
Esses métodos devem ser utilizados apenas quando existem estudos pré-clínicos adequados em
teratogênese e toxicidade reprodutiva com desfechos negativos, e sempre que possível, prova de segurança e eficácia em pacientes não-grávidas. Não devem ser realizados ECR em grávidas para medicamentos similares que não tenham vantagens terapêuticas significativas sobre produtos existentes.
Ensaios clínicos controlados
Para situações nas quais é necessário avaliar a segurança e eficácia de um tratamento visando ao bem-estar do feto em situação de risco significativo, nas quais os dados pré-clínicos disponíveis sugerem significativa probabilidade de eficácia e riscos compatíveis com a gravidade da morbidade a ser prevenida ou tratada. Por exemplo, os primeiros ensaios clínicos do uso de corticóides para prevenção de doença de membrana hialina entre prematuros.
Para situações nas quais é necessário comparar a segurança para o feto, em relação a efeitos adversos de elevada incidência,de alternativas de tratamento materno de comprovada eficácia em pacientes não-grávidas, quando a mãe corre sério risco na ausência de tratamento. Por exemplo, alternativas de tratamento de hipertensão materna ou diabetes materna graves.
Para situações nas quais é necessário comparar a segurança e eficácia para mãe e feto de tratamentos alternativos para patologias maternas específicas da gravidez, que representem riscos de mortalidade ou morbidade severa, e nas quais as informações pré-clinicas ou não-experimentais indicam significativa esperança de eficácia e riscos compatíveis com a gravidade da morbidade a ser prevenida ou tratada. Por exemplo, medicamentos que inibem o início de trabalho de parto prematuro ou que tratam eclâmpsia.
Para avaliar a segurança e eficácia de novos regimes ou posologias de medicamentos já considerados comprovadamente seguros e eficazes na gravidez. Por exemplo, estudos de doses múltiplas versus dose única de corticóides na profilaxia de doença de membrana hialina.
Coorte prospectiva
Para situações nas quais é preciso avaliar a eficácia e a segurança para o feto, em relação a efeitos adversos de elevada incidência, de um tratamento de comprovada eficácia em pacientes não-grávidas, em grávidas que correm risco de vida ou de morbidade significativa na ausência de tratamento, e para as quais não há alternativa de tratamento nem justificativa ética para a comparação com placebo. Por exemplo, os primeiros estudos de tratamento de grávidas com a primeira geração de antiretrovirais para Aids.
A coorte prospectiva não deve substituir o ECR nas situações anteriores, pois é possível chegar mais rapidamente e com menor exposição de grávidas a um nível confiável de conhecimento sobre eficácia e segurança utilizando-se o ECR.
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9
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,
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0
0
4
995
Do we choose less risky alternatives? Pharmaceutisch
Weekblad Scientific Edition 14(2):38-45.
Gates S 2000. Uncertainty about the risks and benefits of antenatal steroids for women at risk of preterm
deliv-er y.British Medical Journal 16 Februar y 2000.
Dis-ponível em <http://bmj.com/cgi/eletters/320/7231/ 325>. Acesso em 31 de março 2000.
Goldenberg RL & Rouse DJ 1998. Prevention of
prema-ture birth.New England Journal of Medicine 339(5):
313-320.
Gom es KRO, Moron AF, Silva RS & Siqueira AAF 1999. Prevalência do uso de m edicam entos na gravidez e
relações com as características m aternas.Revista de
Saúde Pública 33(3):246-254.
Graham-Smith DG & Aronson JK 1992.Oxford Textbook
of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. (2aed). Oxford University Press, Oxford.
Guinn DA & BMZ Study Group 2000. Multicenter ran-domized trial of single versus weekly courses of
ante-natal corticosteroids (ACS): interim analysis.
Ameri-can Journal of Obstetrics and Gynecology 182(1 part
2): S12.
Henderson TW 1990. Legal aspects of disease clusters. Toxic tort litigation: medical and scientific principles
in causation.American Journal of Epidemiology 132(1):
S69-S78.
Ianelli A 2000.Avaliação da repercussão da assistência à
hanseníase na vida das mulheres acometidas.
Disser-tação de mestrado. Instituto Fernandes Figueira, Fun-dação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 145pp. Kelsey JL, Whittem ore AS, Evans AS & Thom pson WD
1996.Methods in observational epidemiology. (2aed).
Oxford University Press, Nova York.
Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M & Mon-tastruc JL 2000. Prescription of drugs during
preg-nancy in France.Lancet 356:1735-1736.
Lam ont RF 2000. Antibiotics for the prevention of
preterm birth.New England Journal of Medicine
342(8):581-582. [letter]
Laporte JR, Porta M & Capellà D 1983. Drug utilization studies: a tool for determ ining the effectiveness of
drug use.British Journal of Clinical Pharm acology
16:301-304. Agradecimento
Os autores agradecem a Laura Krech pela revisão do
ab-stract.
Colaboradores
CGS Osorio-de-Castro trabalhou na pesquisa bibliográfi-ca, na sistematização dos estudos e na redação; FJR Paum-gartten e LD Silver, na concepção, na orientação da pes-quisa bibliográfica e na revisão do texto.
Referências bibliográficas
Aghajafari F et al. 2001. Multiple courses of antenatal
cor-ticosteroids: a system atic review and m eta-analysis.
Am erican Journal of Obstetrics and Gynecology
185(5):1073-1080.
Amorim MMR, Santos LC & Faúndes A 1999. Corticos-teroid therapy for prevention of respiratory distress
syndrome in severe preeclampsia.American Journal
of Obstetrics and Gynecology 180:1283-1288.
Baksaas I & Lunde PKM 1986. National drug policies: the
need for drug utilization studies.Trends in
Pharma-cological Sciences 7:331-334.
Bero LA & Jadad AR 1997. How consum ers and policy-makers can use systematic reviews for decision mak-ing.Annals of Internal Medicine 127(1):37-42.
Buitendijk S & Bracken MB 1991. Medication in early pregnancy: prevalence of use and relationship to
ma-ternal characteristics.American Journal of Obstetrics
and Gynecology 165:33-40.
CGDUP (Collaborative Group on Drug Use in Pregnan-cy) 1992. Medication during pregnancy: an
intercon-tinental cooperative study.International Journal of
Gynecology and Obstetrics 39:185-196.
Carné X & La Vecchia C 1989. O papel dos estudos de coorte na análise dos efeitos indesejáveis, pp. 195-206.
In JR Laporte, G Tognoni & S Rozenfeld (orgs.).
Epi-demiologia do medicamento. Princípios gerais.
Hucitec-Abrasco, São Paulo-Rio de Janeiro.
Carné X & La Vecchia C 1989. Metodologia epidemiológi-ca básiepidemiológi-ca em farm acovigilância, pp. 125-138. In JR
Laporte, G Tognoni & S Rozenfeld (orgs.).
Epidemio-logia do m edicam ento. Princípios gerais.
Hucitec-Abrasco, São Paulo-Rio de Janeiro.
Cutler NR et al. 1997. Defining the maximum tolerated dose:
investigator, academic, industry and regulatory
perspec-tives.Journal of Clinical Pharmacology 37:767-783.
De Jong-Van den Berg LTW, Waardenburg CM, Haaijer-Ruskam p FM, Dukes MNG & Wesseling H 1993. Drug use in pregnancy: a com parative appraisal of
data collecting methods.European Journal of Clinical
Pharmacology 45:9-14.
Skolbekken J-A 1995. The risk epidemic in medical
jour-nals.Social Science and Medicine 40(3):291-305.
SMFM Abstracts 2001. 22nd Annual Meeting of the Soci-ety for Maternal-Fetal Medicine, January 14-19, 2002.
New Orleans, LA.American Journal of Obstetrics and
Gynecology 185(6), Suppl.
Stephens MDB 1993. Detection of new adverse drug reac-tions (3ª ed.). Van Nostrand Reinhold, Nova York. Ström BL 2000. What is pharm acoepidem iology? pp.
3-15. In BL Strom (org.).Pharm acoepidem iology (3a
ed). John Wiley & Sons, Chichester.
Tognoni G & Laporte JR 1989. Estudo de utilização de medicamentos e de farmacovigilância, pp. 43-56. In
JR Laporte, G Tognoni & S Rozenfeld (orgs.).
Epide-miologia do medicamento. Princípios gerais.
Hucitec-Abrasco, São Paulo-Rio de Janeiro.
UMC (Uppsala Monitoring Centre) 2004.Definitions.
Disponível em <http://www.who-umc.org>. Acesso em 3 fevereiro 2004.
Van der Geest S & Hardon A 1988. Drugs use: m ethod-ological suggestions for field research in developing
countries.Health Policy and Planning 3(2):152-158.
Vause S & Johnston T 2000. Management of preterm la-bor.Archives of Diseases in Childhood Fetal and Neona-tal Edition 83:F79-F85.
WH O ( World Health Organization) 1987.The rational
use of drugs. Report of the Conference of Experts.
Nairobi, 25-29 Nov. 1985. WHO, Geneva, 329pp.
WH O ( World Health Organization) 2004.Policy, Access
and Rational Use (PAR). Disponível em < http://
www.who.int/medicines/organization/par/orgpar.sht ml>. Acesso em 30 janeiro 2004.
Wilson J 1977. Current status of teratology. General prin-ciples and mechanisms derived from animal studies,
pp. 47-74. In JG Wilson & FC Fraser (orgs.).
Hand-book of teratology. General principles and etiology.
Plenum Press, Nova York.
Artigo apresentado em 3/3/2004 Aprovado em 27/5/2004
Versão final apresentada em 27/10/2004
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ro
,
C
.
Lenz W 1961. Kindliche Missbildungen nach Medikament
während der Gravidität.Deutsche Medizinische
Wo-chenschrift 86:2555-2556.
Mathieu M 1990.New drug developm ent: a regulatory
overview. Parexel International Corp, Cambridge.
McBride WG 1961. Thalidom ide and congenital
abnor-malities.Lancet 2:1358.
McMahon AD, Evans JMM, McGilchrist MM, McDevitt DG & MacDonald TM 1998. Drug exposure risk win-dows and unexposed comparator groups for cohort
studies in pharm acoepidem iology. Pharm
acoepi-demiology and Drug Safety 7:275-280.
NIH (National Institute of Health) 2000. Antenatal
corti-costeroids revisited: repeat courses.Consensus
Devel-opm ent Conference Statement. Revised draft. Aug 18
2000. NIH, Bethesda.
Olatunbosun OA, Edouard L & Pierson RA 1998. Physi-cians’ attitudes toward evidence based obstetric
prac-tice: a questionnaire survey.British Medical Journal
316:365-366.
Oliveira MA, Bermudez JAZ & Souza ACM 1999. Talido-mida no Brasil: vigilância com responsabilidade
com-partilhada? Cadernos de Saúde Pública 15(1):99-112.
O’Malley CH 1998. The quest for quality measurement.
Am erican Journal of Health-System s Pharm acy 55:
1669. [editorial]
Osorio-de-Castro CGS 2002.Doses múltiplas de
glicocorti-cóide antenatal: segurança e efetividade em unidade terciária. Tese de doutorado. Instituto Fernandes
Fi-gueira, Fiocruz, Rio de Janeiro, 197pp.
Paumgartten FJR 1993. Risk assessment for chemical sub-stances: the link between toxicology and public
health.Cadernos de Saúde Pública 9(4):439-447.
Prevost RR 1995. Treatment of pregnancy-related illness-es.American Pharmacy NS35(10):25-32.
Puentes-Markides C 1996. Wom en & health policies in
developing countries.Social Science and Medicine
