Avaliação de teratógenos
na população brasileira
Evaluation of potential teratogens
in Brazilian population
1 Serviço de Genética Médica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2.350 90035-003 Porto Alegre RS. 2 Departamento de Genética, Instituto de Biociências, UFRGS. Caixa Postal 15.053 91501-970 Porto Alegre RS. [email protected] Lavínia Schüler-Faccini 1,2 Júlio César Loguercio Leite 1 Maria Teresa Vieira Sanseverino 1 Rossana Mizunski Peres 1,2
Abstract The fact that environmental agents, namely drugs, maternal infections, other chem-ical or physchem-ical agents could harm the devel-oping em bryo or fetus is a problem recognized specially since the XXthcentury. In developing countries there are some special characteristics that can make this problem more severe. These include low educational and econom ical level of the population, high incidence of infectious and carential diseases, habits of self-m edica-tion associated to easy ways to obtain pre-scription drugs and, finally no legal perm is-sion for pregnancy term ination. M ore than that, som etim es there are also bad environ-m ental conditions or unhealthy working con-ditions during pregnancy. In this article we present the main methodologies to detect and to m onitorize potential teratogens, with special em phasis in present program s going on in Brazil and Latin Am erica.
Key wo rds Teratogens, Pregnancy, Birth de-fects, Epidem iological surveillance
Resu m o O fato de agentes am bientais, no-m eadano-m ente fárno-m acos, infecções no-m aternas, e agentes químicos ou físicos poderem causar da-nos ao em brião ou feto em desenvolvim ento é um problem a reconhecido principalm ente a partir do século 20. N os países em desenvolvi-mento, existem características especiais que po-dem tornar esse problem a m ais agudo. Essas características incluem níveis educacionais e econômicos baixos da população, alta incidên-cia de doenças infecciosas e carenincidên-ciais, escas-sos recurescas-sos para saúde e pesquisa, prática fre-qüente e sem controle de autom edicação, faci-lidade de obtenção de m edicações que deve-riam estar subm etidas à prescrição m édica e, finalm ente, proibição legal de interrupção da gestação. Além disso, pode somar-se uma qua-lidade ambiental precária ou mesmo condições de trabalho insalubres durante a gravidez. N o presente trabalho apresentam os as principais m etodologias para detecção e m onitorização de potenciais teratógenos, com ênfase especial nos programas desenvolvidos no Brasil e Amé-rica Latina.
O problema
Foi principalmente a partir da segunda metade do século 20 que se instalou uma preocupação crescente quanto ao possível efeito sobre o em brião ou feto em desenvolvimento de substân -cias ou organism os a que um a m ulher grávida pudesse estar exposta. A princípio, a identifica-ção da síndrome da rubéola congênita em 1941 derrubou a idéia de que a placenta era uma bar-reira eficaz de proteção con tra organ ism os exógen os (Webster, 1998). Mas o fato m ais marcante foi realmente a tragédia da talidomi-da no início talidomi-da décatalidomi-da de 1960, provocatalidomi-da pelo uso de fármacos durante a gravidez, trazen -do m e-do à popu lação e aos m édicos (Len z, 1992). O u so de m edicam en tos n a gestação é um even to freqüen te. O Estudo Colaborativo Perinatal, que avaliou 50.000 gestantes durante a década de 1950 em centros universitários dos Estados Unidos, registrou que 90% dessas mu-lheres fizeram uso de, pelo menos, um medica-mento durante a gravidez, sendo que 40% con-sumiram durante o primeiro trimestre de gra-videz (H ein on en et al., 1977). A questão da qualidade am biental é outro aspecto que vem despertando interesse e preocupação nas últi-m as décadas. Os efeitos das boúlti-m bas atôúlti-m icas, acidentes nucleares, pesticidas, contam inação in dustrial en tre outros, são tem as de debate e investigação com ênfase no que se refere a seu impacto na saúde reprodutiva da população.
Teratologia é um termo que se refere ao ra-mo da ciência médica preocupado com o estu-do da con tribu ição am bien tal ao desen volvi-m en to pré-n atal alterado (Svolvi-m ithells, 1980). Um agente teratogênico é definido como qual-qu er su bstân cia, organ ism o, agen te físico ou estado de deficiência que, estando presente du-rante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da descendên-cia (Dicke, 1989).
Este artigo tem como foco a detecção e mo-nitorização de possíveis agentes teratogênicos em hu m an os, com ên fase n as pecu liaridades das populações de países em desenvolvimento, particularmente o Brasil.
D anos reprodutivos e teratógenos
Os danos reprodutivos na espécie humana po-dem ser agru pados em classes prin cipais: (1) m orte do concepto, (2) m alform ações, (3) re-tardo de crescim ento intra-uterino, e (4)
defi-ciências funcionais, incluindo-se aqui o retar-do m en tal. Esses dan os podem tan to ter u m a causa genética como ambiental e, muitas vezes, um a com bin ação das duas (etiologia m ultifa-torial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas term inem em aborto e que de 3 a 5% de todos os recém -n ascidos vi-vos apresentem algum defeito congênito (Kal-ter & Warkany, 1983; Baird et al., 1984).
Nas perdas gestacion ais estim a-se u m a con tribu ição de cau sas crom ossôm icas em m ais de 50% dos abortam en tos espon tân eos (Winter et al., 1988). Com relação aos defeitos con gên itos, causas gen éticas parecem ser res-ponsáveis por 15-20%; fatores am bientais são recon hecidam en te respon sáveis por 7%; 20% são de etiologia m ultifatorial m as em m ais de 50% dos casos a causa permanece desconheci-da (Kalter & Warkany, 1983).
A ação de um agen te teratogên ico sobre o embrião ou feto em desenvolvimento depende de diversos fatores, destacando-se: (1) estágio de desen volvim en to do con cepto, (2) relação entre dose e efeito, (3) genótipo materno-fetal, e (4) mecanismo patogênico específico de cada agente (Wilson, 1977).
Alguns aspectos sobre as estratégias para detecção de teratógenos no ambiente
Estim a-se que um ser hum ano possa estar ex-posto a aproxim adam en te 5.000.000 de dife-rentes substâncias quím icas, m as apenas cerca de 1.500 foram testadas em an im ais e pou co m ais de 40 são com provadam ente teratogêni-cas no hom em (Shepard, 1992). Esse pequeno número se deve principalmente às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos huma-nos.
defini-tiva de que se uma droga é teratogênica ou não para hum anos deve ser procurada no próprio homem (Schardein, 1993).
A abordagem epidem iológica dos defeitos con gên itos é a colu n a dorsal da pesqu isa das su as cau sas. A observação experim en tal dos efeitos teratogênicos permite levantar algumas hipóteses a serem testadas. Algumas estratégias podem ser estabelecidas para propósitos m ais amplos como o registro de variáveis, tais como o u so de m edicações pelas gestan tes, a saú de dos pais, riscos ocupacionais, o nível socioeco-nômico e a história familiar. A maioria dos es-tudos de vigilância disponível cobre o período pré-n atal e pós-n atal im ediato (até a alta da crian ça), pou cos esten dem esse período do n eon atal tardio até o prim eiro an o de vida. Desde a catástrofe da talidom ida, vários siste-m as para registro e iden tificação de defeitos congênitos têm sido estabelecidos em diversos países. A maioria desses programas tem o pro-pósito de identificar, tão logo quanto possível, qu alqu er agen te con tam in an te do am bien te que possa oferecer risco teratogênico (Castilla
et al., 1985; Kallen, 1987; Robert, 1992)
Potenciais teratógenos em populações de países em desenvolvimento
As populações de países em desenvolvim ento, com o o Brasil, apresen tam características so-ciais, políticas e econômicas muito particulares para a com preensão de potenciais riscos tera-togênicos aos quais uma mulher grávida possa estar exposta. Essas características incluem ní-veis educacionais e econôm icos baixos da po-pulação, alta incidência de doenças infecciosas e carenciais, escassos recursos para saúde e pesquisa, prática freqüente e sem controle de au -tom edicação, facilidade de obtenção de m edi-cações que deveriam estar subm etidas à pres-crição médica e, finalmente, proibição legal de interrupção da gestação. Além disso, pode so-m ar-se uso-m a qualidade aso-m bien tal precária ou m esm o con dições de trabalho in salu bres du -rante a gravidez. Para ilustrar, este quadro leva a situações como a existência de casos freqüen-tes de em briopatia pelo víru s da ru béola ou mesmo a ocorrência de síndrome da talidomi-da fetal em regiões on de a han sen íase é en dê-mica (Castilla et al.,1996a). Um exemplo mais recente no Brasil, é o caso do misoprostol, uma prostaglan din a que tem sido freqüen tem en te usada pelas gestantes no Brasil como um
abor-tivo e que foi identificada com o um potencial teratógen o ao em brião em desen volvim en to (Pastu szak et al., 1998; Gon zaleset al., 1998; Schüler et al., 1999; Vargas et al.,2000).
Nos países desenvolvidos, a diminuição da taxa de m ortalidade in fan til n o prim eiro an o de vida, bem como da natimortalidade, devido ao con trole das doen ças in fectocon tagiosas e m elhor assistên cia pré-n atal, fez com qu e, as an orm alidades con gên itas assu m issem o pri-meiro lugar como causa de morte nesse perío-do da vida (Castilla et al.,1996b). O Brasil apresenta discrepância no que se refere às taxas de m ortalidade in fan til: em algu n s locais são similares aos países subdesenvolvidos e em ou-tros, com o algun s m un icípios do Rio Gran de do Sul e entre zonas urbanas, as taxas se asse-melham às dos países desenvolvidos em conse-qüência da melhoria dos programas básicos de saúde. Assim, a prevenção primária de anoma-lias con gên itas aparece com o u m problem a em ergen te em n osso m eio que deveria ser in -vestigado.
No Brasil, inclusive no Rio Grande do Sul, ain da são escassos os estudos visan do aos ris-cos teratogêniris-cos potenciais aos quais a nossa popu lação possa estar exposta. Esses estu dos seriam importantes para mostrar os focos para os quais as estratégias de prevenção deveriam se voltar. Por outro lado, a maioria da literatu-ra sobre teliteratu-ratogenicidade em humanos é publicada a partir de investigações nos países desen -volvidos. Dessa forma, carecemos de informação científica sobre a segurança de alguns agen -tes aos quais a população pode estar exposta.
Programas de vigilância epidemológica no Brasil e na América Latina
coorte: de sim ples execução, investiga e regis-tra as freqüências de diferentes anomalias con-gên itas. Não existe a presen ça de u m gru po-con trole e as variáveis registradas são sexo, nascidos vivos ou mortos, peso ao nascimento, partos gem elares, idade m atern a, ordem de n ascim en to e óbito an tes da alta, se houver (Castilla & Orioli, 1983). Há uma tendência no ECLAMC de abandonar esta modalidade devi-do a m aior aceitação e ao m aior poder estatís-tico do caso-con trole, a ou tra m odalidade. A segunda, caso-controle: tem as características clássicas de todo estudo caso-controle, para to-do recém-nascito-do examinato-do que seja malfor-m ado, examalfor-m ina-se umalfor-m controle que é o próxi-mo recém-nascido vivo sem malformação e do m esm o sexo. O núm ero de RN vivos avaliados até agora está em torno dos quatro milhões.
O Hospital de Clínicas de Porto Alegre, atra-vés do Programa de Monitorização de Defeitos Congênitos (PMDC), vinculado ao ECLAMC, m an tém u m registro in in terru pto dos n asci-m entos deste hospital (60.000 recéasci-m -nascidos avaliados desde 1983), dispon ibilizan do u m valioso banco de dados para o desenvolvimen-to de estudos sobre defeidesenvolvimen-tos congênidesenvolvimen-tos.
O Sistema Municipal de
Monitoramento de Malformações Congênitas – campo 34
A modificação da Declaração de Recém-Nasci-do Vivo (DN) – Recém-Nasci-documento oficial emitiRecém-Nasci-do pe-las m atern idades, sem o qu al os pais n ão po-dem realizar o registro civil –, a partir de janei-ro de 2000, com a in tjanei-rodu ção de u m n ovo cam po de registro obrigatório, o cam po 34 (defin e a presen ça ou n ão de m alform ações congênitas), permitiu que equipes de informa-ção da saúde locadas nas secretarias municipais de Saú de passassem a registrar as an om alias congênitas de forma sistemática.
A experiência de nosso grupo associada ao interesse da m unicipalidade contribuiu para a form ação do prim eiro grupo de vigilância po-pu lacion al em defeitos con gên itos do Brasil, com a proposta n ão só de m on itoram en to de anomalias congênitas (classificadas pela Classi-ficação In tern acion al de Doen ças – CID10), como também a da criação de um Sistema Mu-nicipal de Atendimento a Crianças Portadoras de Defeitos Congênitos (SMACDC). O progra-ma está sendo desenvolvido em parceria com o Sistema de Informação de Nascidos Vivos
(SI-NASC) e estará baseado n a captação, através do sistema de vigilância municipal – semelhan -te ao modelo utilizado em crianças portadoras de Aids – e seu acom pan ham en to, bem com o o de sua fam ília, em um centro especializado, no caso, o Serviço de Genética Médica do Hos-pital de Clínicas de Porto Alegre. A m onitora-ção dar-se-á por u m período de cin co an os a partir do nascimento.
Sistemas de informação sobre agentes teratogênicos no Brasil: informação e investigação
Considerando que a bibliografia sobre terato-gen icidade é m u ito am pla, en con tra-se espa-lhada em diversos tipos de revistas científicas e precisa con stan tem en te ser atualizada, surgi-ram em diversos países da Eu ropa e Am érica do Norte serviços especializados em forn ecer esse tipo de inform ação a m édicos e pacientes em geral. Esses serviços se difundiram especialm ente durante a década de 1980 e se apresen -tam -tam bém com o im portan tes fon tes de da-dos para investigação sobre potencial teratogê-nico de diversos agentes, através do exame dos recém -nascidos de m ães expostas. Seu caráter prospectivo evita o viés de m em ória m atern a além de reunir um grande núm ero de gestan -tes expostas a diversas su bstân cias (Koren , 1994; Eléfan t et al.,1992). O segu im en to dos recém nascidos, nestes casos, é de fundam en -tal importância.
(Argen tin a), Assun ção (Paraguai) e Bogotá (Colômbia).
O SIAT, no momento, conduz uma série de projetos específicos visan do à elu cidação de poten ciais riscos teratogên icos em situações particulares do nosso meio e que estão sumari-zados abaixo.
Alguns exemplos práticos:
investigações desenvolvidas pelo SIAT de Porto Alegre
Fato res de risco terato gênico
em gestantes de baixa renda e de classe m édia de Po rto Alegre (RS)
Trata-se de um estudo descritivo transver-sal, baseado em postos de saú de em vilas pobres do m un icípio de Porto Alegre, e em am -bulatório de acom panham ento pré-natal hos-pitalar do mesmo município. Os objetivos prin-cipais são: (1) caracterizar uma amostra de ges-tantes, atendidas em postos de saúde de regiões pobres em Porto Alegre e em dois hospitais ge-rais dessa cidade, quan to à freqüên cia do uso de m edicação durante a gravidez, tipo do m e-dicamento, automedicação e período gestacio-nal; (2) caracterizar essa amostra quanto a ou-tros fatores de risco teratogênico: uso de álcool, fumo, drogas ilícitas, presença de doenças crô-nicas, infecções maternas, tentativas de aborta-mento; e (3) comparar o padrão de uso de me-dicam en tos en tre m u lheres classificadas em dois grupos: de baixo statussocioeconôm ico e de statussocioecon ôm ico m édio/alto. Foram realizadas entrevistas, utilizando-se um ques-tionário estruturado, com 412 gestantes de vi-las pobres da cidade de Porto Alegre e no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Essas gestan -tes foram divididas de acordo com o nível so-cioecon ôm ico: de baixa ren da (n = 275) ou de classe média (n=137). Quanto ao uso de medi-camentos, 77% das mulheres usaram, pelo me-nos, um m edicam ento durante a gravidez. Os prin cipais fatores de risco sign ificativam en te aumentados nas gestantes de baixa renda, quan-do comparaquan-dos com as de classe média, foram: (a) freqüên cia de gestações em adolescen tes (28,4% vs 12,4%); freqüência de autom edica-ção (21,8% vs 13,1%); hábito de fumar (21,5% vs 5,1%); gestações n ão-plan ejadas (69,5% vs 51,8%); gestações n ão-desejadas (31,3% vs 10,9%) e tentativas de abortam ento (13,1% vs 5,8%). Este estudo aponta a existência de
fato-res de risco específicos na nossa população, em especial n a cam ada de m en or n ível socioeco-n ôm ico, socioeco-n a qu al particu larm esocioeco-n te u m grasocioeco-n de núm ero de gestações indesejadas e de tentati-vas frustradas de aborto são observadas.
Risco s repro dutivo s relacio nado s ao uso de m iso pro sto l durante a gravidez
O misoprostol é uma prostaglandina. É co-m ercializada para o trataco-m en to de úlceras ou de gastrites, mas promove também a contratili-dade uterina. Por essa razão, em países onde o aborto voluntário é proibido, com o no Brasil, existe um grande número de mulheres que usa essa su bstân cia com o m eio de in terrom per a gravidez. Muitas dessas gestações, entretanto, n ão são perdidas e existe u m a preocu pação quanto ao potencial risco teratogênico decor-rente.
Em animais a droga não se mostrou terato-gên ica. Acum ulam -se relatos de casos retros-pectivos em hum anos, de crianças com defei-tos de redução de m em bros e/ou seqüência de Moebius (Gonzalez et al., 1993), associados ao uso dessa substância pelas m ães durante o pe-ríodo de em briogên ese. Desde en tão, vários outros casos têm sido relatados em congressos, incluindo seqüência de Moebius e lesões varia-das do sistema nervoso central (Gonzalez et al.,
1998). Na n ossa experiên cia (Schüler et al.,
1999), o seguimento de 64 gestantes que deram à luz a recém-nascidos vivos, não foi observado aumento na taxa de defeitos maiores. Também n en hum caso de Moebius, defeitos cran ian os ou redução de m em bros foi registrado n esta amostra. Por outro lado, um estudo casocon -trole tam bém organizado pelo grupo do SIAT com 94 crian ças com seqüên cia de Moebius detectou u m a freqü ên cia sign ificativam en te m ais alta de uso de m isoprostol n o prim eiro trim estre (por tentativas de abortam ento) nas mães dessas crianças quando comparadas a um grupo-controle de 94 crianças com defeitos de fecham en to de tubo n eural (Pastuszak et al.,
1998). Finalmente, um terceiro estudo também realizado com a colaboração do SIAT (Vargas
membros e diversas anomalias do sistema ner-voso cen tral. Con sideran do a alta freqü ên cia de seu u so com o abortivo e u m estu do pros-pectivo negativo, estima-se grosseiramente que seja menor que 10% dos fetos expostos. Sendo assim, estamos fazendo o seguimento de gesta-ções de mulheres que contataram o SIAT devido ao uso de m isoprostol na gravidez, na ten -tativa de estabelecer um risco e um determina-do padrão de anomalias associadetermina-do.
Risco s à saúde em brio fetal relacio nado s a expo siçõ es ambientais e o cupacio nais durante a gravidez
Existem no Brasil m uito poucos trabalhos avaliando os riscos à saúde em briofetal decor-ren tes da con tam in ação proven ien te da ativi-dade industrial. Em países desenvolvidos, essa é uma preocupação fundamental, já que os de-feitos congênitos assum iram o prim eiro posto n a causa de m ortalidade in fan til. No Brasil, a crescente industrialização ainda não acom pa-nhada, muitas vezes, de protocolos de seguran-ça efetivos pode potencialm ente acarretar ris-cos reprodu tivos à popu lação exposta. Nesse sen tido, estam os, n o m om en to, con du zin do in vestigações específicas (a segu ir relacion a-das), no estado do Rio Grande do Sul, sobre es-te es-tem a e cu jos resu ltados são apresen tados
mais detalhadamente em um artigo em separa-do.
1. Freqüência de D efeitos Congênitos em Região Carbo nífera: um Estudo no Rio Grande do Sul
Visa estimar os prováveis efeitos deletérios sobre o em brião ou feto em desen volvim en to decorren tes de exposição m atern a du ran te a gravidez a contam inantes em um a região car-bonífera do estado do Rio Grande do Sul.
2.Malfo rmaçõ es Co ngênitas, Mo rtes Perinatais e Baixo Peso ao Nascimento na Região do Pó lo Petro quím ico do Rio Grande do Sul
Trata-se de um estudo tipo caso-controle, fazen do parte de u m projeto m ais am plo em colaboração com a Fundação Estadual de Am -paro ao Ambiente (FEPAM/RS) e que procura iden tificar se existe associação en tre os desfe-chos acima citados e uma possível contamina-ção gerada pelo pólo petroquím ico situado na região dos municípios de Montenegro e Triun -fo, no Rio Grande do Sul.
3. Asso ciação entre a Atividade Industrial e D efeito s Co ngênito s na Região Sul do Brasil
Trata-se de um estudo tipo ecológico em que, a partir de uma grande matriz comparan -do freqüências de defeitos congênitos específi-cos em m un icípios in dustrializados do n osso estado e atividades industriais, procura-se ge-rar hipóteses sobre possíveis associações entre exposições a polu en tes in du striais e defeitos
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