CÂMPUS JABOTICABAL
AVALIAÇÃO COMPARATIVA DO USO DA FUROSEMIDA
EM BOLUS OU INFUSÃO CONTÍNUA NO TRATAMENTO DE
CÃES COM DOENÇA DEGENERATIVA VALVAR.
Edna Mireya Gomez Ortiz
Médica veterináriaFACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS
CAMPUS
JABOTICABAL
AVALIAÇÃO COMPARATIVA DO USO DA FUROSEMIDA
EM BOLUS OU INFUSÃO CONTÍNUA NO TRATAMENTO DE
CÃES COM DOENÇA DEGENERATIVA VALVAR.
MV. MSc. Edna Mireya Gomez Ortiz
Orientador: Prof. Dr. Aparecido Antonio Camacho
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias – Unesp, Câmpus de Jaboticabal, como parte das exigências para a obtenção do título de Doutor em Medicina Veterinária, área: Clínica Médica Veterinária).
Gomez Ortiz, Edna Mireya
G 633a Avaliação comparativa do uso da furosemida em bolus ou infusão contínua no tratamento de cães com doença degenerativa valvar / Edna Mireya Gomez Ortiz. –– Jaboticabal, 2015
xv, 79 p. : il ; 28 cm
Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, 2015
Orientador: Aparecido Antonio Camacho
Banca examinadora: Fabio Nelson Gava, Tatiana Champion, Marlos Gonçalves Souza, Mirela Tinucci Costa
Bibliografia
1. Endocardiose. 2. Furosemida. 3. Infusão Contínua. 4. Tratamento. I. Título. II. Jaboticabal-Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias.
CDU 619:612.17:636.7
Ficha catalográfica elaborada pela Seção Técnica de Aquisição e Tratamento da Informação –
DADOS CURRICULARES DO AUTOR
EDNA MIREYA GÓMEZ ORTIZ – filha de Luis Jesús Gómez Afanador e Mary del Carmen Ortiz Ortiz, nascida em 04 de abril de 1984 na cidade de Bogotá, Colômbia. Graduou-se em Medicina Veterinária no ano 2007, pela Universidad Cooperativa de Colômbia. Estagiou no setor de Cardiologia de Pequenos animais do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias – UNEP Jaboticabal. Em março de 2009 ingressou no curso de Mestrado em Medicina Veterinária, área de concentração em Clínica Médica Veterinária, junto à Faculdade de ciências agrarias e Veterinárias da Universidade Estadual Paulista “Julho de Mesquita Filho”, sob a orientação do Prof. Dr. Aparecido Antonio Camacho, e concluiu em fevereiro de 2011. Durante o período de Mestrado foi bolsista do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico –
A educação tem raízes amargas, mas os seus frutos são doces.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pela minha vida e pela paz nos momentos em que me encontrei incapaz de prosseguir.
A minha mãe, por todo o amor e por todas as horas de conselhos que me propicia, mesmo longe parece que sempre está do meu lado. Obrigada mãe pela base e princípios, pelo exemplo de vida, por me apoiar e incentivar todas as vezes que achava que não ia conseguir. Não existem palavras para agradecer tudo, mas sempre tentarei ser motivo de orgulho para você.
A minha família linda por todos os estímulos nas diferentes etapas da minha vida e pelo apoio nos momentos difíceis.
Aos meus “filhos de quatro patas ”Myke e Eusébio, por sempre estar junto, por me escutar todos os dias, por me acompanhar em cada alegria e tristeza. Vocês são bençãos de Deus na minha vida.
Ao meu namorado Éder por todo o amor e a paciência nos momentos de desespero. Com você a minha vida é mais feliz.
Ao meu orientador, Professor Aparecido Antonio Camacho, por ter acreditado em mim e me conceder tão valiosa oportunidade junto à equipe da Cardiologia. Agradeço também por todos os anos de aprendizado e pelo apoio principalmente nos momentos em que todo parecia dar errado.
Aos queridos cardiolegas Evandro, Fabio, Fernando, Felipe, Ana Paula, Jorge, Roberto e Rafael. Obrigada por todo o auxílio, pela paciência e sobre todo pela amizade.
Aos colegas que passaram e ingressaram no Setor de Cardiologia Veterinária.
Ao Prof. Áureo, Leandro e Nathan e sua equipe do laboratório clínico, pelo auxílio durante a realização dos exames neste estudo.
Aos meus amigos colombianos, Astrid, Diana, Yury, Ricardo, Alejandro, por toda sua ajuda durante o trabalho. Vocês são minha família aqui em Jaboticabal, obrigada por todos os momentos compartilhados.
A todos meus amigos que estão na Colômbia, Viviana, Albeiro, Laurita, Paola, Shirley, obrigada por sempre lembrar de mim, mesmo que esteja tão longe de vocês e por serem meus amigos de todas as horas.
Aos funcionários que contribuíram para a realização deste projeto de pesquisa, em especial, ao Mateus, Paulo, João e a todos do Hospital Veterinário, aos quais sempre lembrarei com imenso carinho.
Agradeço à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pelo auxílio concedido através da bolsa de estudos.
SUMÁRIO
Página
RESUMO ... vii
ABSTRACT ... viii
LISTA DE ABREVIATURAS ... ix
LISTA DE TABELAS ... x
LISTA DE FIGURAS ... xi
LISTA DE APÊNDICES ... xii
1. INTRODUÇÃO ...1
2. REVISÃO DE LITERATURA ...2
3. OBJETIVO ...9
3.1. OBJETIVO GERAL ...9
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...9
4. MATERIAL E MÉTODOS ... 10
4.1. Local de realização da pesquisa ... 10
4.2. Animais ... 10
4.3. Preparo dos pacientes ... 11
4.4. Protocolo de tratamento ... 11
4.5. Coleta de amostras ... 12
4.6. Análise laboratorial ... 12
4.7. Avaliação ecocardiográfica ... 13
4.8. Análise dos dados ... 14
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 14
6. CONCLUSÕES ... 36
7. REFERÊNCIAS ... 37
AVALIAÇÃO COMPARATIVA DO USO DA FUROSEMIDA EM BOLUS OU INFUSÃO CONTÍNUA NO TRATAMENTO DE CÃES COM DOENÇA
DEGENERATIVA VALVAR.
RESUMO - A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome que leva ao inadequado suprimento sanguíneo tecidual por disfunção do coração, e é tratada com a administração de furosemida em bolus intermitentes (BI). Entretanto, estudos em seres humanos com ICC demonstraram que a furosemida em taxa infusão contínua (TIC) apresenta maior eficácia e segurança em relação à administração em BI. Portanto, o objetivo deste estudo foi comparar a eficácia do diurético furosemida em TIC e BI em cães com degeneração mixomatosa valvar mitral. Para este fim, o estudo incluiu 20 cães, entre 8 e 12 anos, com peso entre 8 e 15 kg, e ICC classes Ia, Ib e II – ISACHC, e o grupo controle. Para o tratamento TIC, os cães receberam 0.66mg/kg IV furosemida como uma dose de carga seguida de 0.66mg/kg/h durante 8 horas. No tratamento BI os cães receberam 3 mg/kg IV furosemida na 0 e 4 horas. Os cães foram submetidos a tratamento por TIC e 15 dias mais tarde, os mesmos cães foram submetidos a tratamento por BI. Para ambos os tratamentos, foi administrado o mesmo volume de fluido e a produção de urina foi quantificada a cada hora. A ingestão hídrica, densidade urinária, pH urinário foram avaliados por hora. As variáveis sanguíneas, hematócrito (Ht), hemoglobina (Hb), creatinina (creat), ureia, proteína total (PT), albumina (alb) e os eletrólitos sódio (Na), potássio (K), magnésio (Mg), cálcio (Ca) e fosforo (P) foram avaliados a cada 2 horas. O peso e as variáveis ecocardiográficas foram avaliados antes e depois do tratamento. A produção urinaria por hora (mL/kg/h) e total (mL/kg/8h) foi superior no tratamento TIC em todos os animais (p<0,05). Os parâmetros ingestão hídrica, densidade urinária, diferença de pH urinário, diferença de peso, Ht, Hb, ureia, creat e fósforo junto com as diferenças das variáveis ecocardiográficas não apresentaram diferenças significativas entre os tratamentos (p>0,05). A furosemida administrada em TIC apresenta maior produção urinária em cães portadores de DMVM nas classes funcionais Ia, Ib, II e nos saudáveis e é uma melhor alternativa de tratamento para aqueles pacientes que tem depleção volumétrica como meta terapêutica.
BENCHMARKING OF FUROSEMIDE USE IN BOLUS OR CONTINUOUS INFUSION IN DOGS TREATMENT DEGENERATIVE DISEASE VALVE
ABSTRACT - Congestive heart failure (CHF) is a syndrome that leads to inadequate blood supply to the tissue due to heart dysfunction and is treated with furosemide in intermittent bolus (BI). However, studies in humans with CHF showed that furosemide continuous rate infusion (CRI) showed better efficacy and safety for the administration in BI. Therefore, the aim of this study was to compare the effectiveness of the diuretic furosemide in CRI and BI in dogs with mitral valve myxomatous degeneration. To this end, the study included 20 dogs between 8 and 12 years old, weighing between 8 and 15 kg, and ICC classes Ia, Ib and II - ISACHC, and the control group. CRI for the treatment, the dogs received 0.66mg/kg IV furosemide as a loading dose followed by 0.66mg/kg/h for 8 hours. BI treatment the dogs received 3 mg / kg IV furosemide at 0 and 4 hours. The dogs were treated by CRI and 15 days later, the same dogs were treated by BI. For both treatments, the same volume of fluid and urine production was quantitated was administered hourly. The water intake, urine specific gravity, urine pH were evaluated per hour. The variable blood, hematocrit (Hct), hemoglobin (Hb), creatinine (creat), urea, total protein (TP), albumin (ALB) and electrolytes sodium (Na), potassium (K), magnesium (Mg), calcium (Ca) and phosphorus (P) were evaluated every two hours. The weight and Doppler echocardiographic variables were evaluated before and after treatment. The urinary output per hour (mL/kg/h) and total (mL/kg/8h) was higher in the treatment CRI in the control group and CHF class II (p <0.05). The water intake, urine specific gravity, urinary pH difference, weight loss, Ht, Hb, urea, creat and phosphorus parameters along with the differences in Doppler echocardiographic variables were not significantly different between treatments (p> 0.05). The furosemide continuous infusion rate has increased urine output in dogs with MMVD functional classes Ia, Ib, II and healthy. The CRI administration of furosemide is a better alternative treatment for those patients who have volume depletion as a therapeutic target.
LISTA DE ABREVIATURAS
AE Átrio Esquerdo
AE/Ao Relação átrio esquerdo aorta AI Angiotensina I
AII Angiotensina II ALB Albumina Ao Artéria Aorta
BI Bolus intermitentes
CREAT Creatinina
DIVD Diâmetro Interno do Ventrículo Direito
DIVEd Diâmetro Interno do Ventrículo Esquerdo na diástole DIVEs Diâmetro Interno do Ventrículo Esquerdo na sístole DMVM Degeneração mixomatosa valvar mitral
ECA Enzima Conversora da Angiotensina ECO Ecocardiograma
FEC Fração de Encurtamento FEJ Fração de Ejeção
He Hemácias Hb Hemoglobina Ht Hematócrito
ICC Insuficiência Cardíaca Congestiva
ISACHC International Small Animal Cardiac Hearth Council K Potássio
LE Leucócitos Na Sódio
PPT Proteína Plasmática Total UR. Uréia
TIC Taxa de infusão continua
LISTA DE TABELAS
Página Tabela 1 Características dos animais do estudo; Unesp-FCAV 2015. 11 Tabela 2 Valores médios ± desvios padrão das médias totais dos
parâmetros de produção urinária, ingestão hídrica, densidade, gradiente de pH urinário e gradiente de peso de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
16
Tabela 3 Valores médios ± desvios padrão dos parâmetros de produção urinária de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV 2014...
18
Tabela 4 Valores médios ± desvios padrão das médias totais das variáveis sanguíneas de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
26
Tabela 5 Gradiente das variáveis ecocardiográficas ± desvios padrão e teste t de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
LISTA DE FIGURAS
Página Figura 1 Produção urinária total de cães acometidos por DMVM com
ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (média de todos os períodos, exceto o basal); Unesp-FCAV 2015. ...
17
Figura 2 Valores médios ± desvios padrão do parâmetro clínico produção urinária de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), Unesp-FCAV 2015...
19
Figura 3 Valores médios ± desvios padrão do parâmetro clínico densidade urinária de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
23
Figura 4 Valores médios ± desvios padrão da hemoglobina de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
27
Figura 5 Valores médios ± desvios padrão do hematócrito de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
28
Figura 6 Valores médios ± desvios padrão da creatinina sérica de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
30
Figura 7 Valores médios ± desvios padrão do sódio sérico de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
32
Figura 8 Valores médios ± desvios padrão do potássio sérico de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015...
LISTA DE APÊNDICES
Página Apêndice 1 Classificação para insuficiencia cardíaca congestiva sugerida
pelo International Small Animal Cardiac Hearth Council,1995...
46
Apêndice 2 Valores de referência do pH urinário, para animais da
espécie canina... 46 Apêndice 3 Valores médios ± desvios padrão dos parâmetros urinários
(pH, e densidade) de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ia (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV 2015...
47
Apêndice 4 Valores médios ± desvios padrão dos parâmetros urinários (pH, e densidade) de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ib (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV 2015...
47
Apêndice 5 Valores médios ± desvios padrão dos parâmetros urinários (pH, e densidade) de cães acometidos por DMVM com ICC classe II (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV 2015...
48
Apêndice 6 Valores médios ± desvios padrão dos parâmetros urinários (pH, e densidade) de cães hígidos (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV
2015...
48
Apêndice 7 Valores de referência dos exames laboratoriais – Hematologia, Série Bioquímica, para animais da espécie canina...
49
Apêndice 8 Valores médios ± desvios padrão do hemograma de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ia (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6, e M8); Unesp-FCAV 2015... ...
50
Apêndice 9 Valores médios ± desvios padrão do hemograma de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ib (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6, e M8); Unesp-FCAV
2015... Apêndice 10 Valores médios ± desvios padrão do hemograma de cães
acometidos por DMVM com ICC classe II (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6, e M8); Unesp-FCAV 2015...
52
Apêndice 11 Valores médios ± desvios padrão do hemograma de cães hígidos (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6, e M8); Unesp-FCAV 2015...
53
Apêndice 12 Valores médios ± desvios padrão da bioquímica sérica de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ia (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6 e M8); Unesp-FCAV 2015...
54
Apêndice 13 Valores médios ± desvios padrão da bioquímica sérica de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ib (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6 e M8); Unesp-FCAV 2015...
55
Apêndice 14 Valores médios ± desvios padrão da bioquímica sérica de cães acometidos por DMVM com ICC classe II (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6 e M8); Unesp-FCAV 2015...
56
Apêndice 15 Valores médios ± desvios padrão da bioquímica sérica de cães hígidos (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M2, M4, M6 e M8); Unesp-FCAV 2015...
57
Apêndice 16 Valores de referência dos parâmetros ecocardiográficos para
animais da espécie canina pesando entre 8 a 15 kg... 58 Apêndice 17 Valores médios ± desvios padrão das variáveis
ecocardiográficas de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ia (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), antes (M0) e após 8 horas de avaliação (M8); Unesp-FCAV 2015...
59
Apêndice 18 Valores médios ± desvios padrão das variáveis ecocardiográficas de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ib (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), antes (M0) e após 8 horas de avaliação (M8); Unesp-FCAV 2015...
Apêndice 19 Valores médios ± desvios padrão das variáveis ecocardiográficas de cães acometidos por DMVM com ICC classe II (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), antes (M0) e após 8 horas de avaliação (M8); Unesp-FCAV 2015...
61
Apêndice 20 Valores médios ± desvios padrão das variáveis ecocardiográficas de cães hígidos (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), antes (M0) e após 8 horas de avaliação (M8); Unesp-FCAV 2015...
1. INTRODUÇÃO
Por definição, a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome que leva ao inadequado suprimento sanguíneo tecidual por disfunção do coração. Essa síndrome apresenta alta prevalência e incide predominantemente nos indivíduos mais idosos e está associada a altas taxas de mortalidade, relacionadas, em grande número, ao edema pulmonar cardiogênico. No ano de 2001, constatou-se que os Estados unidos apresentavam 4.700.000 portadores de ICC, e estimou-se que 550.000 novos casos surgiram anualmente, causando 280.000 mortes/ano. Estatísticas nacionais mostram que, no ano 2000, houve cerca de 398.000 internações por insuficiência cardíaca, levando a 26 mil mortes (TAVARES, 2004).
Embora não se tenha estatísticas tão precisas sobre o tema em animais da espécie canina, sabe-se que essa desordem clinica é de grande importância já que as estimativas indicam que 10% de todos os cães atendidos em clínicas veterinárias apresentam doenças cardíacas (ATKINS et al., 2009) e em cães idosos, a prevalência de doença cardíaca atinge mais de 60% (RUSH et al., 2002).
Apesar dos avanços no desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC), o tratamento padrão indicado, tanto para cães como para seres humanos ainda é a administração de altas doses de furosemida em bolus intermitentes. Entretanto, estudos em seres humanos com ICC
2. REVISÃO DE LITERATURA
A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome clínica complexa com fisiopatologia abrangente, envolvendo alterações estruturais e funcionais no coração, na vasculatura e também em outros órgãos (NELSON & COUTO, 2009). É caracterizada como o estado patofisiológico em que o coração é prejudicado na sua capacidade de ejetar ou receber sangue, resultando em incapacidade física e manifestação de uma série de sinais clínicos. Pode acontecer como resultado da progressão de diversas doenças cardíacas que envolvam disfunção miocárdica, das válvulas cardíacas, e do pericárdio, ou como consequência do aumento da resistência à ejecção. Além dos seres humanos pode acometer todas as espécies de animais domésticos (SERFASS et al., 2006; MARR & BOWEN, 2010; GUTIERREZ, 2012).
Em pacientes caninos não existem estatísticas tão precisas quanto para os humanos, no entanto estima-se que em torno de 10% de todos os cães atendidos em clínicas veterinárias apresentam doenças cardíacas (ATKINS et al., 2009) e em cães idosos, a prevalência de doença cardíaca pode atingir mais de 60% (RUSH et al., 2002). Nessa espécie, a principal cauda de ICC é a degeneração mixomatosa valvar mitral (DMVM), sendo que 75% destes pacientes levados à consulta cardiológica são diagnosticados com esta enfermidade (ATKINS et al., 2009; FOX, 2012).
A etiologia da DMVM não é completamente desconhecida, porem há indicação de componente genético em determinadas raças (ATKINS, 2009). A doença inicia-se com degeneração mixomatosa progressiva das válvulas atrioventriculares, sem reação inflamatória apreciável e substituição do tecido fibroso por tecido mixomatoso (JERESATY, 1974; MUCHA, 2007).
aquelas de pequeno e médio porte (THRUSFIELD et al., 1985; DARKE, 1987; HÄGGSTRÖM et al., 1992; BEARDOW et al: 1993).
As consequências dessa enfermidade incluem alongamento das cordoalhas tendíneas, prolapso da valva no sentido ao átrio e espessamento dos folhetos, ocasionando falha na coaptação dos mesmos (WHITNEY, 1974; BUCHANAN, 1977). Essa falha produz regurgitação mitral na qual parte do volume ventricular ejetado retorna para o átrio (MUZZI et al., 1999). Na fase inicial da doença esse volume regurgitado é pequeno (MUZZI et al., 2000; PEDERSEN, 2000; KVART, 2002; HÄGGSTRÖM, 2009), porém com a progressão, parte importante do débito cardíaco pode ser ejetado para o átrio esquerdo, aumentando a pressão no mesmo (BRAUNWALD, 1963; ABADAL; 1986) e, consequentemente, levando à dilatação da câmara atrial (BRAUNWALD, 1969). Após, ocorre diminuição do rendimento cardíaco, que produz queda da pressão arterial e ativação de barorreceptores e quimioreceptores (RODRIGUEZ; 1980; MOHRMAN; 1987) que, por sua vez, levam à retenção de líquidos por ação do hormônio antidiurético (vasopressina) e, ativação do sistema renina angiotensina aldosterona –SRAA- (GUYTON, 1986). Esses mecanismos compensatórios, na fase inicial, ajudarão a manter o débito cardíaco, aumentando o trabalho cardíaco, o volume cardiovascular e a fração de regurgitação, resultando em insuficiência cardíaca congestiva - ICC (MASON, 1984). Outros sinais indicam a perfusão insuficiente dos tecidos, tais como: intolerância ao exercício, síncopes, congestão venosa pulmonar e edema pulmonar intersticial e alveolar (LEWIS, 1937; CHAI, 1999).
da drenagem linfática. Nesta fase o paciente apresenta apenas dispneia de esforço (BRAUNWALD et al., 2003; CASTRO, 2003; GIVERTZ et al., 2005; MARTELES et al., 2014).
No estágio 2, o volume que é filtrado pelos capilares ultrapassa a capacidade de drenagem linfática máxima e inicia-se o acúmulo de líquido no interstício que compromete as vias aéreas de pequeno diâmetro, particularmente nas bases pulmonares, e piora dos sinais. Passa a ser observada a taquipnéia, bem como os sibilos expiratórios. Nas imagens radiográficas, visualiza-se o espessamento dos septos interlobulares (BRAUNWALD et al., 2003; CASTRO, 2003; INGRAM et al., 2003; MARTELES et al., 2014).
O estágio 3 aparece quando a situação se prolonga e a pressão maior produz distensão dos septos interalveolares e, consequentemente, inundação dos alvéolos com saída de líquidos e, às vezes, de sangue para o espaço alveolar. Há sério comprometimento da hematose, levando à dispneia intensa, assumindo posição ortopnéica e o paciente utiliza a musculatura respiratória acessória; apresenta cianose, redução de temperatura das extremidades, bem como respiração ruidosa e sensação de afogamento; o esforço respiratório leva à sobrecarga adicional sobre o ventrículo esquerdo que, associado à piora da hipóxia, pode desencadear um círculo vicioso letal. O diagnóstico do edema pulmonar agudo é essencialmente clínico, sendo que a auscultação pulmonar revela a presença de crepitações grosseiras, roncos e sibilos. O exame complementar como radiografia do tórax auxilia na conduta terapêutica. As radiografias revelam padrão pulmonar inicialmente intersticial que, depois, progride para um padrão alveolar, em intensidades variadas (BRAUNWALD et al., 2003; CASTRO, 2003; KING, 2004; MARTELES et al., 2014). Em cães geralmente é mais grave na região hilar. As radiografias devem ser avaliadas quanto há sinais de cardiomegalia e congestão venosa (CASTRO, 2003; ETTINGER, 2009; NELSON & COUTO, 2009).
medicamentos. Já nos animais assintomáticos e com alterações ecocardiográficas é recomendado o uso de vasodilatadores por alguns cardiologistas que em geral, diminuem a vasoconstrição periférica causada pela angiotesina II (AII) e também inibem a reabsorção de sódio e água ativada pela produção e liberação da aldosterona (KITAGAWA et al. 1997; KEENE & RUSH, 1997; ETTINGER et al. 2009), mas no guia de diagnóstico da DMVM de 2009, não houve consenso sobre este requisito, já que não há evidencias de que o uso de vasodilatações altera a progressão da enfermidade. Nos animais sintomáticos recomenda-se o uso de vasodilatadores, e diuréticos com a finalidade de melhorar os sinais clínicos como a tosse e o cansaço fácil (PEREIRA et al., 2005; FRANCO et al., 2011).
Nos animais com edema pulmonar, o tratamento é direcionado à regulação do estado hemodinâmico do paciente e farmacologicamente otimiza a pré-carga, pós-carga, frequência cardíaca e contratilidade cardíaca para melhorar o débito cardíaco, diminuir o grau de regurgitação mitral e aliviar os sinais clínicos associados com um baixo débito cardíaco ou aumento excessivo na pressão venosa (pré-carga) (ATKINS et al., 2009). Os diuréticos de alça constituem a base do tratamento farmacológico do edema pulmonar já que são considerados os mais potentes (TERESA, 2007; ETTINGER, 2009), sendo a furosemida o fármaco mais utilizado nesse grupo e empregada em todas as espécies (PLUMB, 2011). A furosemida deve ser administrada por via intravenosa na forma de bolus numa dosagem de 2-8
mg/kg, a cada 1-4 horas até a angustia respiratória diminuir (ATKINS et al, 2009; NELSON & COUTO, 2009; ETTINGER, 2009).
As aplicações terapêuticas mais frequentes da furosemida estão orientadas àquelas condições em que a depleção do volume, intravascular ou intersticial, está indicada. Tais condições incluem: insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, edema agudo de pulmão e enfermidades renais (Síndrome nefrótica e insuficiência renal) (BRATER, 1998; CARRERO & HERNANDEZ, 2003). É um fármaco que precisa de determinado limiar de concentração para exercer sua ação e, alcançado o teor de ação, não produzem mais diurese mesmo que a dose aumente. Entre esses dois valores, limiar e teor máximo, a natriurese e diurese são dose dependente (PLUMB, 2011).
Os efeitos adversos incluem lesão renal aguda, distúrbios eletrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia, hiperglicemia e hiperuricemia. A administração de diuréticos de alça em pacientes com insuficiência cardíaca pode resultar na diminuição significativa da taxa de filtração glomerular, presumivelmente devido à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso simpático em pacientes com ICC (FRANCIS et al., 1985; BAYLISS et al., 1987; FRANCIS et al., 1990; GOTTLIEB et al., 2002) e em modelos animais de insuficiência cardíaca (AKASHI et al., 2009; VEERAVEEDU et al., 2012).
A farmacocinética de furosemida foi estudada de forma limitada em animais domésticos. Em cães, a biodisponibilidade oral é de aproximadamente 77% e a meia-vida de eliminação cerca de 1-1,5 horas. Nos seres humanos, a furosemida é absorvida de 60-75% após a administração oral. O efeito diurético ocorre dentro de 5 minutos após a administração IV e dentro de uma hora após a administração oral. Os efeitos máximos ocorrem cerca de 30 minutos após a administração IV, e 1-2 horas após a dosagem oral. O fármaco é ligado aproximadamente 95% às proteínas plasmáticas em pacientes hígidos e azotêmicos. A meia-vida no soro é cerca de 2 horas, e é mais prolongada em pacientes com insuficiência renal, uremia, ICC, e em recém-nascidos (ETTINGER, 2009; PLUMB, 2011, TRULLÀS et al., 2015).
Aproximadamente 90% dos pacientes que estão hospitalizados com insuficiência cardíaca descompensada recebem terapia diurética intravenosa (PEACOCK, 2009). Em todos os pacientes hospitalizados com edema pulmonar grave, bolus
intravenosos intermitentes de furosemida são indicados em doses altas. A dose de furosemida necessária para reverter o quadro clínico do edema e fazer com que o animal seja minimamente sintomático (a dose desejada), muitas vezes, é próxima para causar desequilíbrios eletrolíticos, desidratação e o desenvolvimento de azotemia pré-renal (KEENE & BONAGURA, 2009). Azotemia e desequilíbrio eletrolítico podem resultar do uso combinado a inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) e outros diuréticos; assim nestes casos é indicada a monitorização em série desses pacientes (ATKINS, 2009; KEENE & BONAGURA, 2009).
A furosemida pode ser empregada com amplo espectro de dose e vias de administração, permitindo ajustar o tratamento à condição clínica do paciente. Na ICC o uso da furosemida não deve ser em monoterapia, já que estimula a secreção de renina, sendo necessária a combinação com iECA (KEENE & BONAGURA, 1997). Em pacientes com edema pulmonar agudo, empregam-se doses altas (2-8 mg/kg) via parenteral, que diminuem, quando o animal se estabiliza, até manter a dose mínima efetiva (KEENE & BONAGURA, 1997; WARE & KEENE, 2000; TALAVERA & FERNANDEZ, 2005, NELSON & COUTO, 2009).
Em seres humanos existem numerosas incertezas quanto a sua dosagem e perfil de segurança, tanto que em até 40% dos pacientes que receberam alta depois do edema pulmonar persiste a congestão (GHEORGHIADE & FILIPPATOS, 2005), enquanto em pacientes com insuficiência renal são necessárias doses maiores para conseguir o efeito desejado (HEYWOOD et al., 2007). Com relação à segurança, estudos tem demostrado incremento na mortalidade associada com altas doses de furosemida, sendo este fato controverso pois são justo os pacientes com insuficiência mais avançada os que mais precisam deste medicamento (ESHAGHIAN et al., 2005).
mais segura em relação a efeitos colaterais em tratamentos crônicos de ICC (DORMANS et al., 1996; BOCCHI et al, 2005). Licata et al. (2003) relataram que a combinação de solução salina hipertônica e uma alta dose de furosemida em TIC foi terapia útil na insuficiência cardíaca, sendo o tratamento bem tolerado e eficaz, melhorando a qualidade de vida por meio do alivio dos sinais de congestão, junto com redução da taxa de mortalidade em 55%. De igual maneira Tom et al., (1996) e Dormans et al., (1996) demostraram que, em seres humanos com insuficiência cardíaca grave, a TIC de alta dose de furosemida provoca maior excreção do volume urinário e de eletrólitos do que uma dose igual administrada como BI, e a concentração plasmática máxima da furosemida é significativamente inferior.
Outros estudos sugerem que a aplicação de furosemida em TIC em doses convencionais produzem maior volume total urinário após 8 e 24 horas, quando comparada à administração por BI (VAN MEYEL et al., 1994). Já Daisuke at al. (2014), sugerem o uso da TIC em doses baixas (40 mg) em combinação com solução salina hipertônica como tratamento eficaz em pacientes com insuficiência cardíaca refratária, não sendo necessária a utilização de altas doses de furosemida.
De igual maneira, Luciani et al (1997) verificaram que a furosemida em TIC resultou na diurese superior à administração em bolus em crianças após a cirurgia
cardíaca e que as flutuações de débito urinário foram menores com infusão contínua. Salvador et al., (2005), também sugeriram que a TIC de diuréticos resultou em maior volume de urina e um melhor perfil de segurança em comparação com injeções em bolus intermitentes.
Dentro das escassas referências sobre o uso de furosemida em TIC em cães, Lee et al. (1986) compararam diferentes durações da TIC com igual dose na administração porBI, e concluiram que a resposta diurética foi maior com a TIC. Em cães hígidos, a TIC demonstrou também aumentar a produção urinária em relação à administração em BI, com maior excreção de sódio e cálcio e menor perda de potássio. A dose recomendada para infusão contínua é 0,66 mg/Kg/h, sendo que esta dose deve ser mantida até que a frequência e o padrão respiratório melhorem (ADIN et al., 2003).
normalmente após a administração em BI, a concentração reduz aquém do limiar para a natriurese. Além disso, a infusão contínua deve permitir a diurese mais consistente, evitando grandes oscilações no volume intravascular e a possível ativação neuro-hormonal. As concentrações séricas máximas reduzidas oferecidas pela dosagem contínua poderiam atenuar alguns dos seus efeitos adversos, especialmente em doses mais elevadas.
O valor da furosemida em TIC em pacientes humanos com ICC grave pode ser resumido em maior eficiência quando comparado à aplicação em BI ou do que a pós terapia oral, resultando em uma resposta diurética melhorada.
Assim, levando em consideração as semelhanças em relação à farmacocinética e farmacodinâmica da furosemida em seres humanos e cães, levanta-se a hipótese que pacientes caninos com ICC tratados com furosemida administrada em taxa de infusão continua apresentam maior produção urinaria com menos lesão renal aguda e mais natriurese em relação à administração em bolus
intermitentes.
3. OBJETIVO
3.1. OBJETIVO GERAL
Comparar duas diferentes formas de administração intravenosa de furosemida em cães portadores de DMVM nas classes funcionais Ia, Ib e II da ICC.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Avaliar comparativamente os efeitos da administração de furosemida em infusão contínua ou em bolus intermitentes sobre os parâmetros produção urinária, ingestão hídrica, pH, densidade urinária, creatinina sérica, ureia, sódio, potássio, fosforo, magnésio, cálcio, albumina e proteína total.
4. MATERIAL E MÉTODOS
4.1. Local de realização da pesquisa
O trabalho foi realizado no Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV) da Universidade Estadual Paulista –Unesp - Câmpus de Jaboticabal-SP e, foi conduzido de acordo com os princípios éticos da experimentação animal, adotado pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV) da Unesp, Câmpus de Jaboticabal, registrado sob o protocolo de número 012311/14.
4.2. Animais
Foram utilizados um total de 20 animais da raça Beagle sendo, 15 cães com DMVM e 5 cães hígidos para o grupo controle, provenientes do Laboratório de Pesquisa em Nutrição e Doenças Nutricionais de Cães e Gatos Prof. Dr. Flávio Prada, do Hospital Veterinário desta instituição.
O diagnóstico da DMVM foi fundamentado em exame físico, e ecocardiográfico. Após o diagnóstico, os cães foram classificados Ia, Ib e II, de acordo com a classificação funcional proposto pela ISACHC, 1995 (Apêndice 1) e distribuídos nos diferentes grupos, como descrito na Tabela 1.
Tabela 1. Distribuição e características dos cães da raça Beagle; Unesp-FCAV 2015 ..Grupos Número Machos Fêmeas Peso
(kg)
Idade (anos)
Controle 5 4 1 10-15 ± 6
Ia 5 3 2 9-14 ± 8 -10
Ib 5 2 3 8-13 ± 8 -12
II 5 2 3 8-14 ± 8 -14
*Ia, Ib, II classificação ISACHC.
4.3. Preparo dos pacientes
Regularmente os animais eram alimentados duas vezes ao dia, às 08:00h e às 17:00h. No dia do protocolo experimental os animais não receberam a alimentação da manhã, sendo alimentados somente após a última coleta de dados. Durante a monitoração dos animais não houve restrição hídrica.
Antes de cada tratamento, os animais eram pesados, passavam por avaliação ecocardiográfica, e então submetidos à canulação bilateral da veia cefálica mediante utilização de cateter calibre 20G. Um dos acessos venosos era utilizado para a infusão de fluido e o outro para a coleta das amostras sanguíneas. Os cães foram também submetidos ao cateterismo vesical mediante a utilização de sonda uretral número 6 ou 8, acoplada a circuito fechado de coleta de urina. Antes do início de cada protocolo os animais tiveram a vesícula urinária esvaziada.
4.4. Protocolo de tratamento
O protocolo terapêutico seguiu o desenho experimental proposto por Adin et al., (2003). Os protocolos experimentais tiveram sempre início às 08:00h. Para ambos os tratamentos, os animais receberam glicose 5% numa dose de 25mL/kg/8h.
Na primeira etapa do experimento, os animais foram submetidos ao protocolo de taxa de infusão contínua. Nesse, os cães receberam um bolus de furosemida na
dose de 3 mg/kg na hora 0 e na hora 4. Todos os animais receberam aproximadamente a mesma dose de furosemida (6 mg / kg ao longo de 8 horas) em cada tratamento.
Durante o protocolo experimental os cães foram mantidos sob observação em ambulatório e tiveram acesso livre à água.
4.5. Coleta de amostras
O sistema de coleta de urina foi esvaziado cada hora, e o volume adquirido foi registrado em mililitros com uma proveta graduada. Em caso de problemas com o sistema de coleta urinário (extravasamento, obstrução do circuito), o animal era excluído imediatamente do estudo.
As amostras sanguíneas foram coletadas imediatamente antes da administração do fármaco e então a cada duas horas. Para evitar a coagulação do cateter destinado à obtenção da amostra de sangue, no momento da coleta foi retirado 0,5 mL que foi descartado e então retirados 2,5 mL, utilizados para análises laboratoriais. Após, o cateter foi lavado com 2,5 mL de solução de NaCl 0,9% com heparina sódica (1000:1).
A água destilada foi pesada a cada hora do tratamento e a diferença foi registrada como a ingestão de água (1g = 1mL)
4.6. Análise laboratorial
Para as análises das amostras de urina foram utilizadas fitas reagentes1. A densidade urinária foi mensurada em refratômetro digital2.
As amostras de sangue foram submetidas à análise da taxa de hemoglobina e hematócrito e obtidas com o auxílio de um contador automático3 de células. Nas amostras de soro foram dosadas ureia (Método da Urease), creatinina (Método Jaffé modificado), albumina (Método verde de Bromocresol), proteína total (método do biureto), cálcio (método colorimétrico-CPC), magnésio (método
1 Combur 10 Test UX® - Boehringer Mannhein S.A. –Buenos Aires –Argentina. 2 Refratômetro Digital –UGI (1,000-1,050) –Atago –Tókio –Japão.
Labtest), fósforo (método de Daly e Ertingshausen modificado), sódio e potássio (método de íons seletivos). As análises bioquímicas foram feitas com os conjuntos de reagentes do sistema Labtest4 para diagnóstico e para as leituras empregou-se espectrofotômetro5 semi-automático. As dosagens das concentrações séricas de sódio e potássio foram feitas em aparelho automático pelo método eletrodo íon-seletivo6.
4.7. Avaliação ecocardiográfica
O exame foi realizado em um ecocardiográfo, com transdutor multifrequencial de 5,0-7,5 MHz7, e o exame foi realizado antes e depois de cada protocolo terapêutico. Os animais foram mantidos em decúbito lateral para a realização do estudo ecodopplercardiográfico.
A avaliação compreendeu os modos bidimensional, modo-M, Doppler pulsado, contínuo e de fluxo em cores. O acesso à janela paraesternal direita foi realizado com o animal posicionado em decúbito lateral direito. A partir da visualização do eixo transversal do ventrículo esquerdo em modo bidimensional, foi obtida a imagem em modo-M, no plano cordal, posicionando o cursor perpendicularmente ao septo interventricular e equidistante dos músculos papilares. A partir dessa imagem foram obtidos os seguintes parâmetros: diâmetro interno do ventrículo esquerdo em diástole (DIVEd) e em sístole (DIVEs), fração de ejeção (FEJ), fração de encurtamento (FEC); no mesmo eixo transversal no plano mitral foi obtida a separação septal do ponto E (SSPE) e no plano aórtico foi obtido o diâmetro aórtico (Ao), diâmetro atrial esquerdo (AE), e calculada a relação átrio esquerdo/Aorta (AE/Ao), já no plano pulmonar foi mensurado o pico de velocidade do fluxo pulmonar (Pul m/s).
Em seguida, os animais foram posicionados em decúbito lateral esquerdo. A partir da visualização do eixo apical do ventrículo esquerdo em modo bidimensional, foi posicionado o cursor do doppler continuo na abertura dos folhetos da válvula mitral para a mensuração do pico de velocidade da
4 LABTEST –Labtest Diagnóstica S.A., Lagoa Santa –MG. 5 LABQUEST-Labtest Diagnóstica S.A. –Lagoa Santa –MG.
regurgitação mitral (REG m/s), pico de velocidade do fluxo aórtico (Ao m/s) (BOON, 2011).
4.8. Análise dos dados
Os dados de produção urinária, ingestão hídrica, densidade, pH, hemograma e bioquímica sérica após a comprovação dos supostos os dados foram submetidos a análise de variância (ANOVA) no modelo de medidas repetidas no tempo casualizado em blocos (animal) e pos-teste de Tukey (p < 0,05). Utilizaram-se modelos mistos com efeitos fixos de fator grupo, tempo de avaliação e suas interações e o erro aleatório utilizando o procedimento MIXED software do SAS (versão 9.2). Consideraram-se significativos os valores de P<0,05.
As médias de todas as variáveis foram submetidas à análise de variância (ANOVA) e teste T. Considerou-se como significativos valores de P<0,05.
A percentagem de aumento da creatinina sérica foi analisada pelo teste do Qui quadrado. Considerou-se como significativos valores de P<0,05.
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
TIC apresentaram maior diurese (VAN MEYEL, 1992; LUCIANI, 1997; PALAZZUOLI, 2014).
Em uma meta-análise relativamente recente (SALVADOR et al., 2005) foi sugerido que diuréticos em TIC resultam, de fato, em maior diurese em comparação com injeções em BI. De uma forma geral, os estudos relatados no parágrafo anterior permitem observar maior eficácia de furosemida em TIC, mostrando produção urinária 16% superior que a produção obtida pela aplicação em BI, valor semelhante ao obtido no presente estudo, que foi em média 18%.
Tabela 2. Valores médios ± desvios padrão das médias totais dos parâmetros de produção urinária, ingestão hídrica, densidade urinária, e gradiente de pH urinário e gradiente de peso de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015.
O valor P representa a diferença entre os métodos de administração quanto as médias de todos os períodos de tempo (com exceção do momento basal). GRUPOS
Parâmetros Controle Ia Ib II
TIC BI p TIC BI p TIC BI p TIC BI p
Produção urinária por hora (ml/Kg/h)
9,71 ± 1.10 7,41 ± 1.64 0,03* 8.34 ± 1.02 7.27 ± 1.44 0.21 7.97 ± 0.77 5.81 ± 7.17 0.22 9.12 ± 1.43 6.72 ± 1.30 0.02*
Produção urinária total (mL/Kg/8h)
77,73 ± 8.89 59,34 ± 13.09 0,03* 66.73 ± 8.22 58.15 ± 11.53 0.21 63.79 ± 6.20 57.39 ± 10.40 0.22 72.96 ± 11.53 53.79 ± 10.43 0.02*
Ingestão hídrica por hora (mL/Kg/h)
18.76 ± 22.20 13.92 ± 11.45 0.67 6.96 ± 7.87 12.52 ± 9.55 0.33 11.13 ± 9.25 13.55 ± 20.83 0.80 9.87 ± 15..11 8.36 ± 9.95 0.85
Ingestão hídrica
total (mL/Kg/8h) 150.12 ± 177.64 111.14 ± 91.63 0.67 55,52 ± 62.81 100.92 ± 76.45 0.33 89.07 ± 73.99 122.42 ± 182.32 0.68 78.96 ± 120.93 66.88 ± 79.61 0.85 Densidade
urinária 1007 ± 0,002 1007 ± 0,003 0.87 1,005 ± 0,0007 1008 ± 0,005 0.14 1006 ± 0,002 1009 ± 0,002 0.38 1003 ± 0,0008 1010 ± 0,0003 0.001* Gradiente de
pH urinário -0,33 ± 0,57 -0,75 ± 2,5 0,79 0 ± 0.84 1 ± 0 0.15 0.25 ± 1.70 0.60 ± 0.53 0.70 0.6 ± 1.38 -0.5 ± 2.23 0.37 Gradiente de
Figura 1. Valores médios da produção urinária total (mL/kg/8h) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (média de todos os períodos, exceto o basal); Unesp-FCAV 2015. * Diferença estatística entre grupos.
Em contraposição, a esses resultados, Allen et al. (2010) relataram que a furosemida administrada em BI ou em TIC em seres humanos com ICC não promoveu diferenças significativas na produção urinária, no entanto, em tal estudo os pacientes já eram tratados para ICC com outros medicamentos e inclusive outro diurético de alça (torasemida), o que pode conduzir à resistência diurética.
Em relação à avaliação da produção urinária por hora (Oito horas de avaliação), o comportamento entre os grupos foi semelhante. De forma geral, no tratamento TIC, a diurese foi maior na primeira hora, depois diminuiu gradativamente até a 3ª e 4ª horas, para assim permanecer em constante até o final da avaliação. No tratamento em BI, a diurese maior ocorreu nas 1ª e 5ª horas, portanto uma hora
depois da administração da dose de furosemida, sendo explicado porque os efeitos máximos da furosemida ocorrem cerca de 30 minutos após a administração IV (PLUMB, 2011). Posteriormente, a diurese reduziu chegando próximo de 1mL/kg/hora, três horas depois de cada aplicação. A tabela 3 e a figura 2 ilustram o comportamento da produção urinária em relação ao tempo de avaliação.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
TIC BI TIC BI TIC BI TIC BI
Controle Ia Ib II
m
L/
kg
/8
h
Produção urinária total
*
* *
Tabela 3. Valores médios e desvios padrão dos parâmetros de produção urinária (mL/kg/h) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação (M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 e M8); Unesp-FCAV 2015.
Variável Produção urinária
Grupo
Tempo
M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
Cães com ICC classe Ia
IC 0 21,78 ± 1,49 11,72 ± 1,49 A 10,22 ± 1,49 A 6,47 ± 1,49 A 4,41 ± 1,49 A 3,16 ± 1,49 3,40 ± 1,49 A 5,55 ± 1,49 A Bolus 0 25,08 ± 1,49 7,61 ± 1,49 B 3,22 ± 1,49 B 1,65 ± 1,49 B 11,99 ± 1,49 B 4,01 ± 1,49 1,51 ± 1,49 B 2,49 ± 1,49 B Cães com ICC
classe Ib
IC 0 16,42 ± 1,19 A 11,78 ± 1,19 A 7,17 ± 1,19 A 7,76 ± 1,19 A 5,31 ± 1,19 A 4,91 ± 1,19 4,61 ± 1,19 4,14 ± 1,19 Bolus 0 24,01 ± 1,19 B 6,13 ± 1,19 B 2,83 ± 1,19 B 1,89 ± 1,19 B 11,73 ± 1,19 B 5,54 ± 1,19 2,73 ± 1,19 2,49 ± 1,19 Cães com ICC
classe II
IC 0 23,35 ± 1,10 12,50 ± 1,01 A 8,31 ± 1,01 A 7,68 ± 1,01 A 5,64 ± 1,01 A 5,05 ± 1,01 4,82 ± 1,01 A 5,41 ± 1,01 A Bolus 0 24,43 ± 1,01 7,32 ± 1,01 B 1,95 ± 1,01 B 1,38 ± 1,01 B 11,42 ± 1,01 B 4,69 ± 1,01 1,20 ± 1,01 B 1,38 ± 1,01 B Cães grupo
controle
IC 0 27,96±1,44 14,44±1,44 A 7,99±1,44 A 5,93±1,44 A 10,44±1,44 A 3,81±1,44 3,15±1,44 3,98±1,44 A Bolus 0 24,44±1,44 6,44±1,44 B 2,27±1,44 B 2,15±1,44 B 17,81±1,44 B 3,20±1,44 2,04±1,44 0,95±1,44 B
Figura 2. Valores médios ± desvios padrão da produção urinária (mL/kg/h) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), Unesp-FCAV 2015. * Diferença estatística entre grupos.
A comparação entre os tipos de tratamentos revelou que na primeira hora foi observada uma produção urinária similar para os dois tratamentos (BI= 24 mL/kg/h, TIC= 22 mL/kg/h) sendo que os animais do grupo BI receberam 3 mg/kg de furosemida e os do tratamento TIC receberam 1,32 mg/kg, indicando que um bolus
de 0,66 mg/kg seguido da infusão continua de 0,66 mg/kg/h são suficientes para produzir diurese semelhante à do bolus de 3 mg/kg na primeira hora de tratamento.
Esses resultados são explicados porque a furosemida é um fármaco que precisa de determinado limiar de concentração para exercer sua ação e, alcançado o teor máximo de ação, não produz mais diurese mesmo que a dose aumente. Entre esses dois valores, limiar e teor máximo, a natriurese e diurese são dose dependentes (PLUMB, 2011). Similarmente, Lahav et al. (1992) demonstraram que a furosemida em TIC produz diurese e natriurese significativamente maiores do que a
0 10 20 30
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m L/ kg /h
Ia
* * * * * 0 10 20 300 1 2 3 4 5 6 7 8
m L/ kg /h
Ib
* * * * * 0 10 20 300 1 2 3 4 5 6 7 8
m L/ kg /h Tempo (horas)
II
TIC BI * * * * * * 0 10 20 300 1 2 3 4 5 6 7 8
administração por BI durante 48 horas de avaliação usando doses semelhantes nos dois tratamentos em pacientes com ICC. Também relataram um pico inicial de diurese e natriurese com redução gradual.
Tanto em seres humanos quanto em animais, as diretrizes do tratamento de ICC descompensada sugerem o uso de furosemida em bolus em altas doses. As
diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia indicam bolus de furosemida de
50% superior à dose atual do paciente (BOCCHI et al., 2005). O guia para o diagnóstico da DMVM e livros textos recomendam a administração de furosemida por via intravenosa na forma de bolus em dosagens de 2-8 mg/kg, a cada 1-4 horas
até a diminuição de angústia respiratória (ATKINS et al, 2009; NELSON & COUTO, 2009; ETTINGER, 2010). Os resultados do estudo em questão sugerem não haver a necessidade de doses tao elevadas de furosemida, uma vez que pode ser observado que aplicações de 1,32 mg/Kg e 3 mg/Kg provocam efeito semelhante em relação à produção urinária na primeira hora da administração.
A produção urinária no presente estudo, embora inicialmente acentuada com a administração de furosemida em TIC, diminuiu ao longo do tempo até a 4ª hora e permaneceu constante até o final da avaliação, mostrando estabilidade da diurese no método de administração. No estudo realizado por Adin et al. (2006), observaram a diminuição da produção de urina ao longo do tempo com a administração de furosemida em TIC em cães da raça Greyhound, durante 8 horas de avaliação, divergindo do relatado por Lee et al. (1986) que descreveram o aumento gradativo da produção urinária ao longo do tempo quando administraram furosemida em TIC em humanos, no entanto todas as perdas urinárias foram substituídas com a administração IV de solução de Ringer lactato, portanto, supostamente acredita-se que não houve nenhuma alteração no volume intravascular (Miyazaki et al. 1990).
Quanto às médias do parâmetro ingestão hídrica, não houve diferenças significativas (P>0,05) quando comparados os tratamentos e os tempos nas diferentes classes da ICC estudadas (Ia, Ib e II) e no grupo controle (Tabela 2).
foi aumentando em relação ao tempo de avaliação sendo justificado pelo padrão de ritmo circadiano do pH urinário descrito por Eliot et al., (1959), que descreveram variações cíclicas, sendo que o pH é menor pela manhã, eleva-se durante o transcorrer do dia e se mantém novamente baixo na última hora do dia. Outra explicação para as variações do pH, foi exposta posteriormente por Murayama et al., em (1993), que descrevem três padrões de variações rítmicas do pH urinário ao longo de 24 horas, cada uma dividida em vários subtipos, sendo que os pacientes que possuem o subtipo 1 mantêm o pH menor do que 6, o subtipo 2 apresenta flutuações em torno de 6 ao longo de 24 horas, e o subtipo 3 mantém o pH sempre superior a 6.
As médias totais do parâmetro densidade urinária não apresentaram diferenças significativas entre os tratamentos avaliados nos animais com ICC classes Ia e Ib e no grupo controle (Tabela 2). Já nos animais com ICC classe II as médias foram significativas sendo superiores no tratamento BI. Quando comparados os momentos, incluindo o momento basal, nos animais com ICC classe Ia, a densidade urinária apresentou interação significativa entre os tratamentos e em relação ao tempo (P<0,05), sendo os tratamentos diferentes nos momentos 0, 3 e 4. No momento 0 apresentou valores de concentração normais (Apêndice 2), os quais diminuíram nos dois tratamentos ao longo do tempo, permanecendo em hipostenúria em todos os momentos do tratamento TIC. Por sua vez, o tratamento BI, na primeira hora, diminuiu até valores de hispostenúria e aumentou gradativamente até a quarta hora, para depois diminuir novamente e, na 8ª. hora, retornar a valores de isostenúria (Figura 3).
A densidade urinária nos animais com ICC classe Ib, apresentou diferença significativa em relação ao tempo de avaliação (P<0,05), não sendo significativa entre os tratamentos. O momento 0 apresentou valores de concentração normais, que diminuíram nos dois tratamentos ao longo do tempo, permanecendo isostenúrica em todos os momentos da aplicação, sendo o momento 0 diferente dos outros momentos de avaliação.
momento 0, apresentou valores de concentração normais, os quais diminuíram nos dois tratamentos ao longo do tempo de avaliação, permanecendo com valores de isostenúria em todos os momentos da aplicação para o tratamento TIC. No tratamento BI permaneceu isostenúrica até a 3ª. hora, depois aumentou para valores próximos aos de referência na 4ª. hora, para posteriormente ir reduzindo gradativamente até a 8ª. hora da avaliação. Nota-se diferença significativa na hora 4 para os dois tratamentos.
A densidade urinária do grupo controle apresentou diferença significativa em relação ao tempo de avaliação, sendo que o momento 0 foi diferente dos outros momentos avaliados. No momento 0 apresentou valores de concentração normais, que diminuíram nos dois tratamentos ao longo do tempo, permanecendo isostenúrica até o momento 6 e aumentado gradativamente até o momento 8.
As diferenças estatísticas da densidade urinária em relação ao tempo de avaliação entre os tratamentos TIC e BI encontradas no momento 4 nos cães com ICC classes Ia e II podem ser justificadas já que no tratamento BI o fármaco já havia atingido a meia-vida de eliminação em cerca de 1-1,5 horas, à semelhança do que aconteceu no grupo controle (PLUMB, 2011).
Figura 3. Valores médios ± desvios padrão da densidade urinária de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015. * Diferença entre grupos, # diferença entre momentos.
Em relação à diferença de peso dos animais, não houve diferença significativa entre os tratamentos avaliados. Estes achados concordam com os relatados por Adin et al. (2006), que não observaram diferenças significativas em cães hígidos tratados com furosemida em IC e bolus. Igualmente Thompson et al. (2010)
avaliaram a relação entre a dose de furosemida e a perda de peso em humanos hospitalizados por ICC descompensada e descobriram que doses mais elevadas de diuréticos de alça intravenosos não foram associadas com maior perda de peso durante a internação. No entanto, tal parâmetro diminuiu nos dois tratamentos, pela presença de desidratação associada ao uso de diuréticos, sendo vantajosa no
1,000 1,010 1,020 1,030 1,040
0 1 2 3 4 5 6 7 8
D e n si d a d e Ia * * * 1,000 1,010 1,020 1,030 1,040
0 1 2 3 4 5 6 7 8
D e n si d a d e Ib # 1,000 1,010 1,020 1,030 1,040
0 1 2 3 4 5 6 7 8
D e n si d a d e Tempo (horas) II TIC BI * 1,000 1,010 1,020 1,030 1,040
0 1 2 3 4 5 6 7 8
tratamento de um paciente com ICC, já que o intuito do uso de diuréticos é diminuir o volume circulante e a pré-carga (TRULLÀS, 2014)
Por sua vez, Mei Yi et al. (2014), relataram que a infusão contínua de diuréticos foi associada à perda de peso significativamente maior em comparação com a injeção de bolus em pacientes humanos hospitalizados com lCC
descompensada explicada pela alta resistência diurética causada pela administração de diuréticos em bolus.
Em relação às variáveis hematológicas (Tabela 4), as médias da hemoglobina e do hematócrito não apresentaram diferenças significativas entre os tratamentos (P>0,05). Não entanto em relação ao tempo de avaliação estas variáveis aumentaram dentro dos parâmetros de normalidade nos dois grupos (Apêndice 7), justificado pela desidratação causada pelo uso de diuréticos (Figuras 4 e 5). Adin et al. (2006) relataram que a administração de furosemida em TIC parece causar mais desidratação, evidenciada por um aumento significativo do Ht, PT e creatinina sérica, quando comparado com a administração em BI. Por sua vez, Pereira (1996) realizou um estudo sobre as variações dos parâmetros clínico-laboratoriais de cães tratados com furosemida e sua associação ao cloreto de potássio durante 35 dias, demonstrando a presença da hemoconcentração sanguínea, com o aumento das taxas de hemoglobina e hematócrito, com a diminuição na contagem total dos leucócitos. Os valores médios e o desvio padrão das variáveis hematológicas dos animais estudados encontram-se nos apêndices 8, 9, 10 e 11.
As médias do fosforo sérico não apresentaram alterações com o uso da furosemida, corroborando Lindy & Tarssanen (2009), que avaliaram concentrações séricas de cálcio e fósforo em 36 pacientes humanos com ICC tratados com furosemida ou outros diuréticos por pelo menos 3 meses e não encontraram diferenças entre os pacientes tratados com furosemida.
Tabela 4. Valores médios ± desvios padrão das médias totais das variáveis sanguíneas de cães acometidos por DMVM com ICC classe Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015.
O valor P representa a diferença entre os métodos de administração quanto as médias de todos os períodos de tempo (com exceção do momento basal) GRUPOS
Parâmetros Controle Ia Ib II
TIC BI p TIC BI p TIC BI p TIC BI p
Ht % 49,32 ± 5,35 42,96 ± 4,14 0,06 47,14 ± 3,55 43,88 ± 4,83 0,25 45,31 ± 7,27 38,73 ± 6,92 0,13 41,04 ± 9,39 35,38 ± 7,08 0,31
Hb mg/dL 16,16 ± 2,08 13,84 ± 1,39 0,07 16,08 ± 1,41 14,78 ± 1,77 0,23 15,26 ± 1,79 11,77 ± 1,67 0,11 13,62 ± 2,25 12,62 ± 1,32 0,41
Ureia (mg/dL) 45,9 ± 10.64 35,05 ± 6.42 0,08 36.64 ± 12.94 38.72 ± 11.13 0.87 54.48 ± 36.66 60.81 ± 50.22 0.80 36.72 ± 14.95 33.68 ± 5.93 0.68
Creat (mg/dL) 0,29 ± 0,25 0,48 ± 0,01 0,14 0.71 ± 0.20 0.95 ± 0.42 0.47 0.78 ± 0.27 0.83 ± 0.37 0.79 0.75 ± 0.24 0.70 ± 0.23 0.77
Pt (m/dL) 7.73 ± 0.63 9.34 ± 0.57 0.003* 8.38 ± 1.57 8.2 ± 1.01 0.83 5.06 ± 0.62 5.81 ± 1.74 0.34 7.70 ± 0.30 7.58 ± 0.34 0.57
Alb (g/dL) 2.98 ± 0.35 4.40 ± 0.33 0.002* 4.50 ± 0.94 3.5 ± 0.14 0.04* 3.70 ± 0.47 3.27 ± 0.21 0.07 3.49 ± 0.40 3.36 ± 0.43 0.63
Ca (mg/dL) 7.90 ± 0.42 6.68 ± 0.4 0.003* 9.3 ± 1.32 8.12 ± 0.74 0.12 7.39 ± 1.50 7.46 ± 2.66 0.95 6.94 ± 2.91 9.1 ± 2.50 0.24
P (mg/dL) 4.79 ± 0.90 4.86 ± 0.68 0.89 5.47 ± 2.09 6.01 ± 0.78 0.60 8.10 ± 1.04 7.73 ± 0.50 0.54 5.30 ± 0.26 5.22 ± 1.42 0.89
Mg (mg/dL) 1.18 ± 0.13 2.10 ± 1.17 0.11 1.82 ± 0.46 1.8 ± 0.27 0.93 1.92 ± 0.28 1.27 ± 0.59 0.03* 1.55 ± 0.84 1.04 ± 0.90 0.39
Na (mg/dL) 136.96 ± 2.74 143.98 ± 3.10 0.005* 137.15 ± 2.25 142.83 ± 4.49 0.06 144.98 ± 7.22 133.72 ± 10.43 0.054 136.02 ± 10.38 149.62 ± 15.20 0.13
Figura 4. Valores médios ± desvios padrão da hemoglobina (g/dL) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015. 10 12 14 16 18
0 2 4 6 8
g/ d L
Ia
10 12 14 16 180 2 4 6 8
g/ d L
Ib
10 12 14 16 180 2 4 6 8
g/ d L Tempo (horas)
II
TIC BI 10 12 14 16 180 2 4 6 8
Figura 5. Valores médios ± desvios padrão do hematócrito (%) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015.
Quanto às medias do parâmetro creatinina sérica, estas não apresentaram diferenças significativas entre os tratamentos nos animais com ICC classes Ia, Ib e II como no grupo controle, em consonância ao relatado por Dormans et al., (1996), e Mojtahedzadeh et al., (2004), que não encontraram diferenças nas concentrações de creatinina em seres humanos tratados com furosemida em qualquer modalidade, seja TIC ou BI. De maneira similar, Felker et al., (2011) não encontraram diferenças significativas na avaliação global da função renal quando comparadas a administração de furosemida em forma de BI contra a TIC em pacientes com ICC.
Em todos os grupos, tanto nos animais doentes como nos hígidos, as concentrações séricas de creatinina, embora tenham se mantido nos intervalos de
0 20 40 60
0 2 4 6 8
%
Ia
0 20 40 600 2 4 6 8
%
Ib
0 20 40 600 2 4 6 8
% Tempo (horas)
II
TIC BI 0 20 40 600 2 4 6 8
%
Tempo (horas)
Controle
referência, apresentaram aumento gradativo não significativo (Figura 6), que junto com a perda de peso e o aumento gradativo da PT, mostram a desidratação causada pelo uso de diuréticos. Adin et al. (2006) também descreveram a desidratação causada pela furosemida, no entanto, sugerem que a administração de furosemida em TIC em cães saudáveis parece causar mais desidratação, como evidenciado por aumento PT e creatinina sérica, quando comparado com a administração em BI.
Outras pesquisas apresentam resultados contrários em relação à creatinina sérica. Schuller et al. (1996) encontraram aumento nas concentrações de creatinina em seres humanos tratados com bolus de diuréticos, enquanto Lalhav et al. (1992)
relataram que a infusão de furosemida aumenta a diurese, assim como os valores de creatinina, mais do que a terapia em bolus. Cotter et al. (1997) e Aziz et al. (2011)
descobriram que, em seres humanos, o tratamento com infusão contínua de furosemida provoca maior nefrotoxicidade, que pode manifestar-se por elevadas concentrações séricas de creatinina.
Figura 6. Valores médios ± desvios padrão da creatinina sérica (mg/dL) de cães acometidos por DMVM com ICC classes Ia (n=5), Ib (n=5), II (n=5) e grupo controle (n=5) tratados com furosemida (tratamentos TIC e BI), durante 8 horas de avaliação; Unesp-FCAV 2015.
Os valores médios do magnésio sérico dos animais com ICC classe Ib apresentaram diferença significativa entre os tratamentos, sendo superior na TIC. Nos animais com ICC classes Ia, II e grupo controle este parâmetro não apresentou diferença significativa. Em todos os grupos, as concentrações séricas de magnésio se mantiveram dentro dos parâmetros de normalidade e não apresentaram diminuição ao longo do tempo como acontece no uso de diuréticos de alça, já que a reabsorção renal de magnésio ocorre principalmente na alça de Henle, possivelmente pela dosagem da furosemida não ser tão alta e pelo curto período de avaliação. Cohen et al. (2003) descreveram que 38% dos pacientes com ICC
0,00 0,50 1,00 1,50
0 2 4 6 8
m g/ d L
Ia
0,00 0,50 1,00 1,500 2 4 6 8
m g/ d L
Ib
0,00 0,50 1,00 1,500 2 4 6 8
m g/ d L Tempo (horas)
II
TIC BI 0,00 0,50 1,00 1,500 2 4 6 8
