Ocitocina em cesarianas. O que há de novo?.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

ARTIGO

DE

REVISÃO

Ocitocina

em

cesarianas.

O

que

há

de

novo?

Eduardo

Tsuyoshi

Yamaguchi

,

Mônica

Maria

Siaulys

e

Marcelo

Luis

Abramides

Torres

a_{HospitalUniversitáriodaUniversidadedeSãoPaulo(HU-USP),SãoPaulo,SP,Brasil}

b_{HospitaleMaternidadeSantaJoana,SãoPaulo,SP,Brasil}

c_{DepartamentodeCirurgia,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil}

Recebidoem9deoutubrode2014;aceitoem28denovembrode2014 DisponívelnaInternetem26denovembrode2015

PALAVRAS-CHAVE

Ocitocina; Cesariana; Dessensibilizac¸ão; Dose

Resumo Aocitocinaéouterotônicodeprimeiraescolhanaprevenc¸ãoenotratamentoda atoniauterinaapósoparto.Apesardisso,nãoexisteconsensosobrequaladoseevelocidade ideaisdeseuusoemcesarianas.Ousodealtasdoses(porexemplo,10UIdeocitocina)embolus podedeterminaralterac¸õescardiocirculatóriasdeletériasparaapaciente,especialmenteem situac¸õesdehipovolemiaoubaixareservacardíaca.Alémdisso, altasdosesdeocitocinapor períodosprolongadospodemlevaràdessensibilizac¸ãodosreceptoresdeocitocinalocalizados nomiométrioeresultaremineficáciaclínica.

© 2015 SociedadeBrasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier EditoraLtda. Este é umartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Oxytocin; Cesareansection; Desensitization; Dose

Oxytocinincesarean-sections.What’snew?

Abstract Oxytocinistheuterotonicagentofchoiceinthepreventionandtreatmentof post-partumuterine atony.Nevertheless,thereisnoconsensusontheoptimaldoseandratefor useincesareansections.Theuseofhighbolusdoses(e.g.,10IUofoxytocin)candetermine deleteriouscardiovascularchangesforthepatient,especiallyinsituationsofhypovolemiaor lowcardiacreserve.Furthermore,highdosesofoxytocinforprolongedperiodsmay leadto desensitizationofoxytocinreceptorsinmyometrium,resultinginclinicalinefficiency. ©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:eduardo@hu.usp.br(E.T.Yamaguchi).

Introduc

¸ão

Primeiro hormônio polipeptídeo a ser sintetizado, em 1953, por Vincent Du Vigneau, a ocitocina é o medica-mento deprimeira escolha tantona prevenc¸ão quantono

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2014.11.005

tratamento da atonia uterina após o parto.1 _{A ocitocina} liga-se aseu receptor na superfície dacélula miometrial, interage coma fosfolipase Ce dáorigemao diacilglicerol

e ao inositol-trifosfato. O diacilglicerol leva à síntese de prostaglandinas,importantesnomecanismodecontrac¸ão, enquantoqueoinositol-trifosfatoaumentaaconcentrac¸ão docálcionoretículosarcoplasmáticodacélulaedetermina, então,acontrac¸ãodomiométrio.

A atonia uterina é a principal causade hemorragia no período pós-parto, o que confere à ocitocina importante papelemreduziragravidadedosangramentouterinoe, con-sequentemente, amortalidadematerna. Segundooportal doMinistério daSaúde,ocorreu uma diminuic¸ão evidente (69,3%) no risco de morte materna por hemorragia entre 1990e2010noBrasil.2_{Amelhorcapacitac¸ãodos} profissio-naisenvolvidosnoatendimentodessasgestantes,bemcomo ousoracionaldosfármacosdisponíveisparaprevenirou tra-taraatoniauterina(comoaocitocina,porexemplo),pode serumdosfatoresresponsáveisporessareduc¸ão.

O objetivo desta revisão foi fazer uma atualizac¸ão do artigo sobre o uso de ocitocina em cesarianas publicado porestesautoresháseteanos.3_{Foifeitoumlevantamento} bibliográficonobancodedadosdoPubMedcomas palavras--chave ‘‘ocitocina’’ e ‘‘cesariana’’ até abril de 2013 e deu-sepreferênciaaosartigospublicadosapartir de2007 (ano depublicac¸ão da revisão anterior). Os autores sele-cionaramosartigosporeles consideradosmaisrelevantes paraapráticadoanestesiologista,alémdeobterpossíveis referênciasbibliográficas a partirdos artigos inicialmente selecionados.

Uso

em

cesarianas

Apesardeserpráticabastantecomum,aocitocinaéusada emcesarianas demaneiraempírica.Surpreendentemente, atéhojenãoexisteconsensosobrequaloregimeidealde sua administrac¸ão, mesmo após 60 anos de sua síntese e uso diário em centros obstétricos. Um exemplo disso é o estudodeWedisingheetal.,4_{querelataramaexistênciade} pelomenos38 regimesdiferentesde infusãodeocitocina noReinoUnido.Apesar denãohaveressa documentac¸ão, talfatoparecenãosermuitodiferentedoqueocorrenas instituic¸õesmédicasbrasileiras.

A variabilidade de doses e velocidades de infusão de ocitocina dificulta uma metanálise que contribua para o estabelecimentodeumconsensosobreomelhorusoda oci-tocina na profilaxia dahemorragia noperíodo pós-parto.5 Dequalquermaneira,deveserlembradoqueaocitocinaé usadaprofilaticamentenagrandemaioriadaspacientes obs-tétricas,comosuplementac¸ãodaocitocinaendógena.Dessa forma,ousodedoseselevadas(sejapormeiodebolusou infusão contínua) seriadesnecessário e atémesmo preju-dicialàspacientespelapossibilidadedeefeitoscolaterais (especialmentecardiovasculares).

Butwicketal.6_{tentaramencontraradoseefetivamínima} (DE) daocitocinaque determinasse contratilidadeuterina satisfatóriaem cesarianas eletivas. Para tal, 75gestantes primigestasesemfatoresderiscoparadesenvolveratonia uterinaforamestudadascomométododaregressão logís-tica. Osautores concluíram que a contratilidade uterina, considerada satisfatória,poderiaser obtida como uso de

bolusembaixasdoses(0,5 UIa3 UI) deocitocina.O cál-culodaDEparapromovercontrac¸ãouterinaem50%(DE50)

e90% (DE90) daspacientes nãofoipossível, pois,

curiosa-mente, o tônusuterino foi avaliado como satisfatório em 73%doscasospelaequipeobstétricanogrupoplacebo(sem ocitocina). Tal fato ocorreu, provavelmente, pela massa-gemuterinafeitapeloobstetraduranteaexteriorizac¸ãodo útero.Noentanto,amassagemuterinaisoladanãodispensa ousodaocitocina,poisogrupoplacebonecessitoude oci-tocinaderesgate.Issoconfirmaqueoidealéacombinac¸ão deocitocinaprofiláticaemassagemuterina.

Aadministrac¸ãodeocitocinapormeiodeinfusão contí-nuaem cesarianadiminui anecessidadede usodeoutros agentesuterotônicos.Sheehanetal.7_{fizeramestudo} pros-pectivo,randomizado, multicêntricona Irlandacom2.069 mulheresquesesubmeteramàcesarianaeletiva.Todasas pacientesreceberam5UIdeocitocinaemumminuto, segui-dasde40 UI deocitocinadiluídas em 500 mLdesoluc¸ão fisiológica(SF) porquatro horas ouapenasSF(grupo pla-cebo).Apesar deainfusãodeocitocina nãoterafetado a ocorrênciageraldehemorragia obstétrica,houvereduc¸ão significativadanecessidadedeoutrosagentesuterotônicos comousodobolusseguidodainfusãodeocitocina,quando comparadacomousosomentedebolusdeocitocina(12,2% vs.18,4%;p < 0,001).

Dessaforma,ousodebolusembaixasdosesdeocitocina nãodispensa ousodeinfusãocontínuadeocitocina. Ape-sardenãohaveresseregistro,provavelmente,ousoisolado deinfusãocontínuadeocitocina(diluídaemsoroe contro-ladapormeiodegotejamento),ouseja,sembolusinicial, sejaapráticamaisexecutadapelosanestesiologistas brasi-leiros.Georgeetal.8_{estudaram50 pacientesemcesariana} eletivasemfatoresderiscoparaatoniauterina.Esses auto-resdemonstraramqueaDE90daocitocinanessaspacientes

seria0,29 UI/min, o que seria equivalentea diluir 15 UI deocitocina em1LdeSFe infundiressa soluc¸ãoem uma hora.Essesresultados correspondema 50% menosdoque ainfusão previamenteusada na instituic¸ão ondeo estudo foifeito. No entanto, devido à grande variac¸ão do inter-valodeconfianc¸a(IC95%,0,15-0,43UI/min),essaestimativa daDE90 podeserimprecisa.Dessamaneira,outrosestudos

devemserdesenvolvidosparaconfirmaressesresultados. Kingetal.,9 _{diferentementedosautoresanteriormente} citados, estudaram pacientes que apresentassem pelo menosumfator de risco para o desenvolvimento de ato-niauterina(hiperdistensãodoútero,exposic¸ãoprolongada àocitocinapreviamenteàcesariana,corioamnoniteetc.).O usodebolusinicialde5 UIdeocitocina,seguidodeinfusão (40 UIdeocitocina diluídasem 500mLdeSFeinfundidas em30 minutos,seguidade20UI diluídas em1Lpor oito horas),não alterou anecessidade deuso deoutros agen-tesuterotônicos nasprimeiras 24horas após a cesariana, quandocomparadacomainfusãoisolada.

Ac

¸ões

extrauterinas

Muitomaiscomplexasdoqueantesseimaginava,asac¸ões extrauterinasdaocitocina vãoalémdo sistema cardiocir-culatório. Por exemplo, a ocitocina poderia aumentar a temperaturamaternacomconsequênciasdeletériasparaa mãeeofetoporestimularoaumentodasecrec¸ãode medi-adoresinflamatórios(PGEePGF2␣).Noentanto,emestudo retrospectivocomgestantesqueapresentavam óbitofetal intrauterinonosegundotrimestredagestac¸ão,ousodealtas doses de ocitocina (0,267-1,667 UI/min) não determinou elevac¸ãodatemperaturamaterna.11

As alterac¸ões hemodinâmicas que ocorrem durante a cesariana têm causas multifatoriais, como bloqueio do sistema nervoso autônomo simpático secundário à raquianestesia;descompressãoaorto-cava eautotranfusão maternaapósadequitac¸ão;sangramento;usode vasopres-soretc.O usodaocitocinaé apenasumadessas causase édiretamentedependentedamaneiracomoelaé adminis-trada(doseevelocidadedeinfusão).

Acélulaendotelialvascularhumanaapresenta recepto-res para ocitocina que são estruturalmente idênticos aos receptorespresentesnomiométrioenaglândulamamária.12 Ainterac¸ãodaocitocinacomseureceptorendotelial deter-minarespostacálcio-dependenteviaóxidonítrico, resulta em relaxamento da musculatura lisa dos vasos de resis-tênciae de capacitância. Dessaforma, a vasodilatac¸ão é o evento cardiocirculatório primário após o uso da ocito-cina.Taquicardia,aumentodovolumesistólicoedodébito cardíaco(DC)ocorremcomomecanismoscompensatóriosà vasodilatac¸ão.Essesefeitossãomaispronunciadosquando aadministrac¸ãodaocitocinaéfeitaembolusepodemser prejudiciaisempacientescomreservacardiovascular com-prometida.

O uso de bolus em altas doses (p. ex., 5 UI a 10 UI de ocitocina) vem sendo frequentemente desencorajado, principalmente após o relato de casos de óbito materno após o uso de 10 UI de ocitocina em bolus em paciente hipovolêmicadevido àatonia uterina, segundo o levanta-mentotrienaldoscasosdeóbitomaternoocorridosnoReino Unido.13

Em cesarianaseletivas,usa-seamonitorac¸ão não inva-siva padrão (eletrocardioscópio, aparelho de pressão não invasivaeoxímetrodepulso),quepodenãodetectaras pos-síveis alterac¸õeshemodinâmicas determinadasapós o uso daocitocina, especialmenteporque elassãomais pronun-ciadasemtorno doprimeiro minutoapós a administrac¸ão da ocitocina. Embora não seja a rotina durante cesari-ana, métodos invasivos de monitorizac¸ão têm permitido um melhor entendimento do perfil hemodinâmico dessas pacientesapós a administrac¸ão daocitocina. Langesaeter et al.,14 _{com monitorac¸ão invasiva (LiDCOPlus}® _monitor)

em gestantes saudáveis, observaram aumento do índice cardíaco(IC),diminuic¸ãodaresistênciavascularsistêmica (RVS) e da pressão arterial (PA) sistólica (variac¸ão de 36 mmHga 62 mmHg) 45 segundos apósa injec¸ão da ocito-cina.Esse mesmo grupo de autores estudou18 pacientes comdiagnósticodepré-eclâmpsiaqueforamsubmetidasà cesariana.15_{Comamesmamonitorac¸ãodoestudoanterior} (LiDCOPlus®_{) conectado à artéria radialdas pacientes, os}

autores observaramaumento da frequênciacardíaca (FC) e diminuic¸ão da RVS e da PA em todas as pacientes que

receberam5 UI de ocitocinaapós o nascimentodobebê. A instabilidade hemodinâmica que pode ocorrer durante hemorragiaapósopartopodenãoserexclusivamente decor-rentedehipovolemia,masdaassociac¸ãodessacomousode ocitocinaembolus.16

As alterac¸ões hemodinâmicasdeterminadas pela ocito-cinasãodiretamentedependentesdadoseedavelocidade de sua infusão. Thomas et al.17 _{observaram que a} administrac¸ãode5 UIdeocitocinaembolus(cinco segun-dos)promoveumamaiordiminuic¸ãodaPAmédia,alémde umaumentomaiordaFC,doqueaadministrac¸ãode5 UI deocitocinaem cinco minutosempacientessubmetidasà cesarianaeletiva.Osautoresrecomendamqueaocitocina deveseradministradademaneiralentaparaminimizaros efeitoscardiovasculares,quepodemnãoserbemtolerados pelapacientehipovolêmicaoucombaixareservacardíaca. A administrac¸ão de 5 UI de ocitocina em três minu-tos como dose de ataque, seguida de infusão de 30 UI deocitocina porquatrohoras, nãodeterminoualterac¸ões hemodinâmicas significativas quando comparada com a administrac¸ãodamesma dosedeataque,seguidada infu-sãodeplacebo(soluc¸ãodecristaloide).18_{Comométodode} bioimpedânciatorácica,osparâmetrosestudados(IC, traba-lhodoventrículoesquerdoeRVS)foramprogressivamente retornando aos valores pré-operatórios dessas pacientes duranteasquatro horasdeinfusãodeocitocina, provavel-mentepelaregressãodobloqueioespinhal.

Alterac¸ões eletrocardiográficas sugestivas de isquemia miocárdicaforamdescritasapósaadministrac¸ãode10UIde ocitocinaembolus(30segundos)apósoclampeamentodo cordãoumbilicalemcesarianaseletivas.19_{Essasalterac¸ões} foramacompanhadasdehipotensão,taquicardiae descon-fortomaterno,masforamreversíveis e decurtadurac¸ão. No entanto, a combinac¸ão de hipotensão, taquicardia e vasoconstric¸ão coronariana pode provocar um desbalanc¸o entreaofertaeoconsumodeoxigênionomiocárdioe pos-sívelisquemiamiocárdica,mesmoempacientesemdoenc¸a coronarianaprévia.

Com a monitorac¸ão padrão, alterac¸ões na FC correlacionam-semelhorcomalterac¸õesdoDCdapaciente quando comparadas com as variac¸ões nos valores de PA. Sartainetal.20_{demonstraramumaumentomaiordaFCcom} ousode5 UIdeocitocinaquandocomparadocomousode 2 UIdeocitocina(32 bpm±17 bpmvs.24 bpm±13 bpm, respectivamente, p = 0,015). Essas doses foram diluídas paraumvolumefinalde5 mLeinfundidasemcincoadez segundos.Todasaspacientesreceberaminfusãode10 UI/h deocitocinaporquatrohorasapósadosedeataque.

secundáriaaobloqueiodosistemanervosoautônomo sim-páticodaraquianestesia.

Como se pode observar, as alterac¸ões hemodinâmicas queaocitocinadetermina(oucontribui)têmsidoumadas principais preocupac¸ões dos pesquisadores na atualidade. A importância clínica desses achados aindaparece pouco clara, pois os efeitos foram transitórios e reversíveis na maioriadoscasos.Provavelmente,aocitocinadeterminaria alterac¸õeshemodinâmicasmaissignificativasnaspacientes queapresentassembaixareservacardíacaouhipovolemia; porisso,ousodebolusdeocitocinanessegrupodepacientes emespecialdeveserevitado.22

DeacordocomaAgênciaNacionaldeVigilância Sanitá-ria(Anvisa),23_{aocitocinapodeserencontradaatualmente} no Brasil para uso hospitalar com os seguintes nomes: Syntocinon®_{, Oxiton}®_{, Naox}®_{, Obstecina}®_{, Ocitoc}®_{. Todos}

apresentamopreservativoclorobutanolemsuacomposic¸ão. Estudo in vitro com miócitosatriais humanosdemonstrou queoclorobutanolapresentaac¸ãoinotrópicanegativa.24

Dessensibilizac

¸ão

dos

receptores

da

ocitocina

Em 2004, Carvalho et al.25 _{demonstraram que a DE}

90 da

ocitocina, ou seja, a dose efetiva mínima para promover contratilidade uterina satisfatória em 90% das pacientes, seriaemtornode0,35 UI.Oestudofoifeitocompacientes queseapresentaramparacesarianaeletiva,semfatoresde riscoparaatoniauterina,comométododaregressão logís-tica.Baseadoemtrabalhosexperimentaiscommiométriode ratas,omesmogrupofezumprojetocomdesenhodeestudo semelhante, mas agora envolvendo gestantes que foram submetidasàcesarianadevidoàdistóciaequereceberam ocitocina durante o trabalho de parto. Nesses casos, foi observadoumaumentodaDE90daocitocinaemquasenove

vezes(2,9 UI).26 _{Aprovávelexplicac¸ãoparaesses} resulta-dosseriaaocorrênciadedessensibilizac¸ão dosreceptores de ocitocina localizados no miométrio, após a exposic¸ão prolongadaàocitocinaduranteotrabalhodeparto.

Dando continuidadeaessasinvestigac¸ões,Balkietal.27 estudaram fragmentos de miométrio de ratas grávidas e observaram haver uma diminuic¸ão da amplitude das contrac¸ões miometriais quando se expunha previamente essesfragmentosàocitocinaemcomparac¸ãocomo grupo controle (soluc¸ão salina).Embora a contratilidade promo-vida pela ocitocina tenha sido superior à contratilidade provocadapelaergonovinaouPGF2␣,oefeitouterotônico dessasdrogasnãofoiafetado pelaexposic¸ãopréviaà oci-tocina.Esseestudoreforc¸aoconceitodedessensibilizac¸ão dosreceptoresmiometriaisapósexposic¸ãoprolongadaà oci-tocina.Clinicamente,essesresultadostraduzemqueouso dealtasdosesdeocitocinaporperíodosprolongadospode levaraumamenoreficáciadeac¸ãouterotônica,oumesmo atoniauterina.

Dosagens

sanguíneas

de

ocitocina

Existempoucos trabalhosquedescrevemdosagens sanguí-neas de ocitocina. Geralmente esses trabalhos envolvem gestantesemtrabalhodeparto,ousãoestudos experimen-taiscomanimais,comatécnicaderadioimunoensaio(RIA) paraadosagemdaocitocina.

Dosagensséricasdeocitocinapelatécnicade enzimoimu-noensaio(Elisa)foramestudadasemgestantessubmetidas à cesarianaeletiva.28 _{Apesar de esse estudo nãoter sido} desenhado para se correlacionarem doses séricas de oci-tocinacom eficácia clínica, osautoresdemonstraram que o uso de 80 UI (2,67 UI/min) de ocitocina determi-navaconcentrac¸õesséricasdeocitocinamaioresaoscinco e 30 minutos, quando comparado com o uso de 10 UI (0,33UI/minou2,67 UI/min).Atécnicausada(Elisa) apre-sentouavantagemdesemanipularmaterialnãoradiativo, quando comparada com a técnica de RIA. Além disso, o manuseiodepeptídeos,comoaocitocina,requercuidados especiais,pois oarmazenamento dasamostras devesera -70◦_{Cpara evitara degradac¸ão daocitocina pelas}

amino-peptidasesmaternas.

Outrosestudosdevemserdesenvolvidosnatentativade secorrelacionardosagemsanguíneadeocitocinacom con-tratilidadeuterinasatisfatóriaemenorincidênciadeefeitos colaterais.Aparentemente,aeficáciaclínicadaocitocinaé maisdependentedesuainterac¸ãocomseureceptordoque propriamentedesuaconcentrac¸ãosanguínea.

Carbetocina

Análogosintético daocitocina,a carbetocina apresentaa mesma afinidade que a ocitocina pelos receptores mio-metriais, mas diferencia-se por ter meia-vida plasmática maior do que a ocitocina (40min vs. 15min, respec-tivamente), o que tem despertado especial interesse como opc¸ão ao uso da ocitocina na profilaxia da atonia uterina.29

Cordovanietal.30_{usaramdosesdecarbetocinade80} ␮g a120 ␮g em pacientes combaixo risco paradesenvolver hemorragia noperíodo pós-parto e que se submeteram à cesarianaeletiva.Nessaspacientes,otonouterinofoi con-sideradosatisfatórioem87%doscasos,nãohouvediferenc¸a significativaentreasdosesusadas.Osautoresobservaram umaaltaincidência(55%)dehipotensãoarterialcomessas doses, já que a carbetocina apresenta perfil hemodinâ-mico semelhante à ocitocina. Moertl et al.,31 _{em estudo} prospectivo randomizado com 56 gestantes submetidas à cesariana eletiva, compararam 100 ␮g de carbetocina com5 UI deocitocina administradosem bolus(10 segun-dos).Houve aumentodaFC (14,20 ± 2,45 bpmvs.17,98

± 2,53 bpm, respectivamente) e diminuic¸ão da PA nos grupos estudados, especialmente após 30 a 40 segundos da administrac¸ão de cada um desses uterotônicos. Esses resultadossãocomparáveisaosencontradosporRosseland etal.,32 _{que usaram as mesmas doses (5 UI de ocitocina} e 100␮g de carbetocina, alémde um grupo placebo) em umgrupo semelhantedepacientes,masque foram moni-toradasdemaneira invasivapelacateterizac¸ão daartéria radial.NoBrasil, a carbetocina encontra-se registrada na Anvisa com o nome comercial de Duratocin® _{em ampolas}

de1 mL(100 ␮g/mL).23Noentanto,outrosestudos deve-rãoserdesenvolvidosparaseestabeleceradoseefetivada carbetocinaeseo seuusodiminuiaincidênciade hemor-ragianoperíodopós-partoouanecessidadedetransfusão sanguínea.

Tabela1 Oquedevosabercomestarevisão

Ocitocinaéouterotônicodeprimeiraescolhanaprofilaxiaenotratamentodaatoniauterina Nãoexisteconsensosobrequaladoseeavelocidadeideaisdesuaadministrac¸ãoemcesarianas

Ainfusãopormeiodegotejamento,deocitocina(5a20 UI)diluídaemsoluc¸ãodecristaloidepareceseramaneirahabitual deusodaocitocinaemcesarianasnoBrasil

Ousodebolusdeocitocina(p.ex.,10 UI)deveserevitado,especialmenteempacienteshipovolêmicasoucombaixareserva cardiovascular

Altasdosesouexposic¸ãoprolongadaàocitocinapodemlevaràdessensibilizac¸ãodosseusreceptoresetraduzir-se clinicamenteporineficáciaterapêutica

Emcasodefalhanarespostaterapêuticaapósousodaocitocina,consideraroutrosagentesuterotônicos(derivadosdoergot, prostaglandinas)

Carbetocinaéumanálogosintéticodaocitocina,mascommeia-vidaquatrovezesmaior,massemdoseterapêutica estabelecidaatéomomento

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse

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