Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o diagnóstico, manejo e tratamento da nefrite lúpica.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

Consenso

da

Sociedade

Brasileira

de

Reumatologia

para

o

diagnóstico,

manejo

e

tratamento

da

nefrite

lúpica

Evandro

Mendes

Klumb

a,∗

,

Clovis

Artur

Almeida

Silva

b

,

Cristina

Costa

Duarte

Lanna

c

,

Emilia

Inoue

Sato

d

_,

_Eduardo

_Ferreira

_Borba

e

_,

_João

_Carlos

_Tavares

_Brenol

f

_,

Elisa

Martins

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Neves

de

Albuquerque

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_,

_Odirlei

_Andre

_Monticielo

g

_,

Lilian

Tereza

Lavras

Costallat

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_,

_Luiz

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_,

Maria

de

Fátima

Lobato

da

Cunha

Sauma

j

_,

_Eloisa

_Silva

_Dutra

_de

_Oliveira

_Bonfá

e

Francinne

Machado

Ribeiro

a

a_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Ciências_Médicas,_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro,_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil

b_Departamento_de_Pediatria,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Departamento_do_Aparelho_Locomotor,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

d_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

e_Disciplina_de_Reumatologia_da_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_SP,_Brasil

f_Departamento_de_Medicina_Interna,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

g_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

h_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Estadual_de_Campinas,_Campinas,_SP,_Brasil

i_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_de_Heliópolis,_São_Paulo,_SP,_Brasil

j_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Pará,_Belém,_PA,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem26deagostode2014 Aceitoem14desetembrode2014 On-lineem1denovembrode2014

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico Nefritelúpica

Terapêutica Brasil Consenso

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Elaborarrecomendac¸õesparaodiagnóstico,manejoetratamentodanefritelúpica noBrasil.

Método:Revisãoextensadaliteraturacomselec¸ãodosartigoscombasenaforc¸adeevidência científicaeopiniãodosmembrosdaComissãodeLúpusEritematosoSistêmicodaSociedade BrasileiradeReumatologia.

Resultados e conclusões:1) A biópsia renal deve ser feita sempre que possível e hou-ver indicaçãoe quandonãoforpossível,otratamentodeveserorientado combasena inferência da clasehistológica. 2)Devem serimplementados medidas ecuidados ide-almente antes do início do tratamento, com ênfase na atenção ao risco de infecção. 3)Devem-secompartilharriscosebenefíciosdotratamentocompacientesefamiliares. 4)Ousodahidroxicloroquina(preferencialmente)oudifosfatodecloroquinaé recomen-dado paratodos os pacientes (exceto contraindicação) durante as fases de indução e manutenção.5)Aavaliaçãodaeficáciadotratamentodeveserfeitacomcritérios objeti-vosderesposta(remissãocompleta/remissãoparcial/refratariedade).6)OsIECAe/ouBRA sãorecomendadoscomoantiproteinúricosparatodosospacientes(excetocontraindicação).

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:klumb@uol.com.br(E.M.Klumb).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.09.008

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7)Aidentificaçãodesinaisclínicose/oulaboratoriaissugestivosdeGNlaboratoriais sugesti-vosdeglomerulonefriteproliferativaoumembranosadeveindicarinícioimediatodeterapia específicaincluindocorticosteroideseagenteimunossupressor,mesmoquenãoseja possí-velcomprovaçãohistológica.8)Otempodeusodosimunossupressoresdevesernomínimo de36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmaislongos.Asuasuspensão só deve serfeitaquandoopacienteatingir e mantiverremissãocompleta sustentada. 9)Deve-seconsiderarnefritelúpicarefratáriaquandoaremissãocompletaouparcialnãofor alcançadaapós12mesesdetratamentoadequado,quandoumanovabiópsiarenaldeveser consideradaparaauxiliarnaidentificaçãodacausadarefratariedadeedecisãoterapêutica. ©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Consensus

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

the

diagnosis,

management

and

treatment

of

lupus

nephritis

Keywords:

Systemiclupuserythematous Lupusnephritis

Therapeutics Brazil Consensus

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Todeveloprecommendationsforthediagnosis,managementandtreatmentof lupusnephritisinBrazil.

Method:Extensiveliteraturereviewwithaselectionofpapersbasedonthestrengthof scien-tificevidenceandopinionoftheCommissiononSystemicLupusErythematosusmembers, BrazilianSocietyofRheumatology.

Results and conclusions: 1) Renal biopsy should be performed whenever possible and ifthis procedureis indicated;and,when theprocedureis not possible,the treatment shouldbeguidedwiththeinferenceofhistologicclass.2)Ideally,measuresand precau-tionsshouldbeimplementedbeforestartingtreatment,withemphasisonattentiontothe riskofinfection.3)Risksandbenefitsoftreatmentshouldbesharedwiththepatientand his/herfamily.4)Theuseofhydroxychloroquine(preferably)orchloroquinediphosphateis recommendedforallpatients(unlesscontraindicated)duringinductionandmaintenance phases.5)Theevaluationoftheeffectivenessoftreatmentshouldbemadewithobjective criteriaofresponse(completeremission/partialremission/refractoriness).6)ACEinhibitors and/orARBsarerecommendedasantiproteinuricagentsforallpatients(unless contraindi-cated).7)Theidentificationofclinicaland/orlaboratorysignssuggestiveofproliferativeor membranousglomerulonephritisshouldindicateanimmediateimplementationofspecific therapy,includingsteroidsandanimmunosuppressiveagent,eventhoughhistological con-firmationisnotpossible.8)Immunosuppressivesmustbeusedduringatleast36months, butthesemedicationscanbekeptforlongerperiods.Itsdiscontinuationshouldonlybe donewhenthepatientachieveandmaintainasustainedandcompleteremission.9)Lupus nephritisshouldbeconsideredasrefractorywhenafullorpartialremissionisnotachieved after12monthsofanappropriatetreatment,whenanewrenalbiopsyshouldbeconsidered toassistinidentifyingthecauseofrefractorinessandinthetherapeuticdecision.

Introduc¸ão

Olúpuseritematososistêmico(LES)éumadoença inflama-tóriacrônicaautoimunecujaetiopatogeniaenvolvemúltiplos genes,fatoreshormonaiseambientais.Éumadoença pleo-mórficacomamplavariabilidadefenotípicadeapresentação, gravidadeecursoclínicoeevoluihabitualmentecom perío-dosdeatividadeederemissão.Amaioriadospacientestem umcursorelativamentebenigno,porémasobrevidaglobalé menorquandocomparadaàdapopulaçãogeral,comrazãode mortalidadepadronizadade2,4a6,4.1_As_principais_causas

demortesão:infecção,atividadedadoença,doença cardio-vascular,lesãorenalecâncer(A).1–3_A_{morbimortalidade}_é

par-ticularmenteelevadanospacientescomacometimentorenal

(C).2–9_A_{glomerulonefrite}_(GN)_é_a_causa_mais_frequente_do_uso

dedoseselevadasdecorticosteroides(CE)e imunossupresso-res,acondiçãoquemaisrequerinternaçãohospitalareo prin-cipalfatorrelacionadoaoaumentodamortalidade.A progres-sãoparainsuficiênciarenalcrônicaterminalou,mais moder-namente,doençarenalcrônicaestabelecida(DRCe),definida portaxa defiltraçãoglomerular(TFG)≤15mL/minuto,com necessidadede terapia renalsubstitutiva,ocorre em10%a 30%dospacientes,principalmentenosqueapresentam glo-merulonefriteproliferativa(GNP).10,11_Ao_mesmo_tempo,_nos

pacientescom LESemdiálise,asobrevidaemcinco anosé menordoqueadosindivíduosemdiálisesemLES.9

(3)

tubulares,intersticiais,vasculareseglomerulares.Noentanto, éoenvolvimentodesseúltimocompartimentoquedetermina amaiorpartedossinaisesintomasdanefritelúpica(NL)(B).12

Àsemelhanc¸adas manifestac¸õesemoutrossistemas,aNL tambémapresentagrausdistintosdegravidade,com perío-dosdeatividadeeremissão,quedeterminamaescolhados agentesterapêuticosaseremempregados(B).13_Na_prática

clí-nica,nemsempreépossívelfazerabiópsiarenal,emboraesse seja umprocedimento relativamente simplesquando feito porprofissionaisexperientes.14_A_biópsia_permite_o

reconheci-mentodemarcadoresdiagnósticoseprognósticosquepodem influenciaraescolhaterapêutica.Paraospacientesnão sub-metidosàbiópsiarenal,eparatodosaolongoda evoluc¸ão, usam-semarcadoresclínicoselaboratoriaisqueauxiliama caracterizaragravidadeeatividadedaGN(B)15_e_orientam_o

usodosagentesimunomoduladorese/ouimunossupressores. Oobjetivoprincipaldotratamentoéalcanc¸araremissão completa(RC),queestáassociadaabomprognósticoemlongo prazo.11,16_No_entanto,_apesar_dos_esquemas_{terapêuticos}

atu-ais,menosdoque50%dospacientescomNLobtémRCapós osprimeirosseismesesdetratamento(B).17–19

O presente consenso tem como objetivo apresentar as principais recomendaçõesparaaabordagem clínicada NL, queenvolvemdiagnóstico,prognóstico,tratamento(indução emanutenção),cuidadosduranteousodosmedicamentos, terapiaadjuvanteàimunossupressão,abordagemdoscasos refratárioseidentificaçãodecomorbidadesassociadas,todos contextualizadosàrealidadedonossopaís.

Material

e

métodos

Este consenso foi elaborado após uma revisão sistemática daliteraturaassociadaàopiniãode13reumatologistascom experiênciaclínicaemNL,11dosquaiscompõemaComissão deLESdaSBR,alémdedoisconvidados(CAASeEMNA).A revi-sãosistemáticadaliteratura,queincluiuaseleçãopréviade umasériedequestõespreviamenteidentificadaspelogrupo detrabalho,easvotaçõesdasrecomendaçõesforamfeitasde acordocomométodoDelphimodificado.Asbasesdedados incluíramoMedline,Scielo,PubmedeEmbaseaténovembro de2013.Osparticipantes,apósteremanalisadoosdados obti-dosnaliteratura,expressaramsuaopiniãosobrecadatema emdiscussõesviainternetevotaramsobreasrecomendações deforma confidencial.As votaçõesocorreram emreuniões presenciaisemmaioejulhode2014deformahierarquizada deacordocom asseguintesopções:a)concordo completa-mente; b) concordo com alguma reserva; c) concordo com muitasreservas; d)rejeitocom reservas; e)rejeito comple-tamente. Quando não havia concordância de pelo menos 70%dosparticipantes(paraasopçõesa,bouc),foramfeitas novasdiscussõesseguidasdeajustesparaarecomendação e novas votações até o alcance desse percentual mínimo. Ospercentuaisdeconcordânciaentreosparticipantesforam informados para cada recomendação. Quando possível, os níveis de evidência foram expressos de acordo com a classificaçãodeOxford:

A–Estudosexperimentaisouobservacionaisdemelhor con-sistência

B–Estudosexperimentaisouobservacionaisdemenor con-sistência

C–Relatosdecasos(estudosnãocontrolados).

D–Opiniãodesprovidadeavaliac¸ãocrítica,baseadaem con-sensos,estudosfisiológicosoumodelosanimais.

Biópsiarenal

Recentemente,oACR(AmericanCollegeofRheumatology)20

e a Eular (European League Against Rheumatism), em associac¸ão com dois grupos europeus de nefrologia (Euro-pean Renal Association/European Dialysis and Transplant Association),21_publicaram_{recomendac¸ões}_para_o_manejo_de

pacientescomLEScomacometimentorenalfundamentadas nosachadoshistológicos.

Abiópsiarenaldeveserfeitasemprequepossível,20,21_uma

vezqueosparâmetrosclínicos,imunológicoselaboratoriais nãopredizemosachadoshistológicos.20–22_Esse_procedimento

poderáorientarmelhorotratamentoeprognósticoedeverá sersemprefeitoporprofissionaisexperientesehabilitados.23

AEularrecomendaqueabiópsiarenalsejafeitasempre quehouverqualquersinaldeenvolvimentorenal, especial-menteproteinúria≥0,5g/24horascomhematúriadismórfica glomerulare/oucilindroscelulares(C).21_O_ACR_recomenda_a

feituradabiópsia(excetosefortementecontraindicada) sem-pre quehouversinaisde envolvimentorenalcomelevac¸ão da creatinina sérica sem causa aparente (não relacionada ao LES), proteinúria ≥1,0g/24horas isolada ou proteinú-ria ≥0,5g/24horas associada a hematúria e/ou cilindros celulares(C).20_Quando_a_TFG_for_menor_do_que₃₀_mL/minuto,

adecisãodebiópsiadevelevaremconsiderac¸ãootamanho renalnormal(>9cm)e/ouevidênciadedoenc¸arenalativa.21

OpadrãohistológicodaNLdeveseguirasnovasdefinic¸ões revisadas pelas sociedades internacionais de nefrologia e patologia,24,25 _conhecida _como _a _{classificac¸ão} _de _nefrite

lúpica da International Society ofNephrology/Renal Patho-logySociety2003(ISN/RPS2003)(C)(tabela1).Segundoessas normatizac¸ões,devemseravaliadoso gloméruloearegião túbulo-intersticial, com descric¸ões de atividade e cronici-dade,alémdocomponentevascularquehabitualmenteestá associado à síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF)

(C).20,21,24,25 _Uma _amostra _é _considerada _adequada_quando

tiver mais de oito glomérulos e recomenda-se imunoflu-orescência ou imuno-histoquímica para a identificac¸ão de depósitos de imunoglobulinase complemento.Sepossível, amicroscopiaeletrônicatambémdeveserfeita,poisfacilitaa avaliac¸ãodelesõesproliferativasemembranosas(C).21,24,25

A repetic¸ão da biópsia frente a novos surtos de ativi-daderenalhabitualmentenãoénecessária26,27_e_não_oferece

informac¸õesadicionaisquantoadesfechosrenaisemlongo prazo.28_No_entanto,_em_pacientes_sem_resposta_adequada_ao

tratamento, arepetic¸ão da biópsia podeauxiliarna identi-ficac¸ãodacausadarefratariedade20,21,29_e_auxiliar_na_decisão

terapêutica.21,29

Neste consenso recomendamos a biópsia renal sempre que houver elevac¸ão da creatinina sérica sem causa apa-renteepotencialmenteassociadaaoLES,proteinúriaisolada ≥1,0g/24horas(ourelac¸ãoproteinúria/ceratininúria≥1,0)

(4)

Tabela1–Classificac¸ãodanefritelúpicadaInternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety2003

ClasseI–NLmesangialmínima

Glomérulosnormaisàmicroscopiaótica(MO),mascomdepósitosimunesàimunofluorescência(IF). ClasseII–NLmesangialproliferativa

HipercelularidademesangialpuraemqualquergrauouexpansãodamatrizmesangialpelaMOcomdepósitosimunesnomasângio.Pode haverpoucoseisoladosdepósitossubepiteliaisousubendoteliaisvisíveisàIFouàmicroscopiaeletrônica(ME),masnãoàMO. ClasseIII–NLfocal

Glomerulonefrite(GN)focalativaouinativa,segmentarouglobal,endoouextracapilarenvolvendo<50%detodososglomérulos,

tipicamentecomdepósitosimunessubendoteliaiscomousemalterac¸õesmesangiais.Éaindaclassificadaem:A,ativa;A/C,ativa/crônica; C,crônicainativa.

ClasseIV–NLdifusa

GNdifusaativaouinativa,segmentarouglobal,endoouextracapilarenvolvendo≥50%detodososglomérulos,tipicamentecomdepósitos imunessubendoteliaiscomousemalterac¸õesmesangiais.Édivididaemdifusasegmentar(IV-S)naqual≥50%dosglomérulos

envolvidosapresentamlesõessegmentares(queenvolvemmenosdametadetotufo)edifusaglobal(IV-G)naqual≥50%dosglomérulos envolvidosapresentamlesõesglobais(queenvolvemaisqueametadetotufo).Essaclasseincluicasoscomdepósitosdifusosemalc¸a dearamecompoucaounenhumaproliferac¸ãoglomerular.Éaindaclassificadaem:A,ativa;A/C,ativa/crônica;C,crônicainativa. ClasseV–NLmembranosa

DepósitosimunessubepiteliaisglobaisousegmentaresousuassequelasmorfológicasàMOeIFouME,comousemalterac¸õesmesangiais. Podeocorreremcombinac¸ãocomasclassesIIIouIV.

ClasseVI–escleroseavanc¸ada

Escleroseglomerularglobalem≥90%sematividaderesidual.

AC,anticorpo;GN,glomerulonefrite;IF,imunofluorescência;ME,microscopiaeletrônica;MO,microscopiaótica;NL,nefritelúpica. AdaptadodeWeeningetal.,2004[24,25].

celulares. Essas alterac¸õesdevem ser confirmadas em um segundoexame(tabela2).

Avaliac¸ãodanefritelúpicasembiópsiarenal:inferência daclassehistológicaparaadecisãoterapêuticae avaliac¸ãoevolutiva

Namaioria doscasosdeNL, aclínica,asorologia eos tes-teslaboratoriaisnãoconseguempredizer,deformaprecisa, os achadoshistológicos enem diferenciaroutras possíveis causasdedoenc¸arenal.20–22_Por_outro_lado,_esse_conjunto_de

dados podeser muito útilno acompanhamento clínicoda nefritee,emespecial,podeauxiliarnodiagnósticode ativi-daderenal.30

O sedimento urinário ativo, definido pela presença de hematúria(dismórficadepadrãoglomerular),leucocitúriae cilindrúriacelular,éreconhecidamenteumdosparâmetros mais importantes para caracterização de glomerulonefrite ematividade. Aproteinúria, medida em24 horas ou infe-rida pela relação proteinúria/creatininúria (RP/C) em uma amostra isolada de urina, também pode indicar atividade inflamatória.30,31_A_positividade_ou_o_aumento_dos_títulos_dos

anticorpos anti-dsDNAe ahipocomplementemia, especial-mentebaixosníveisdeC3,sãotambémconsideradosindícios deatividaderenal,masnãodevemserusadosdeformaisolada paradefiniressacondição.30_A_redução_da_filtração_glomerular,

aproteinúrianefróticaeapresenc¸adehipertensãoarterial sis-têmica(HAS)sugeremmaiorgravidadeepiorprognóstico.32,33

Em pacientes com SAF associada ao LES, a HAS e/ou disfunc¸ãorenal,devemserconsideradoscomosinaisdealerta paraapossibilidade de vasculopatiaassociadaaos anticor-posantifosfolipídeos(AAF),principalmentequandonãosão detectadossinaisdeGNnosedimentourinário.34

Nosúltimosanosdiversosnovosbiomarcadoresurinários nãoinvasivosforamdescritos,comoaprostaglandinaD sin-tetasetipolicocalina(L-PGDS),␣(1)-glicoproteínaácida(AAG), transferrina (TF), ceruloplasmina (CP), gelatinase-associada

lipocalinadeneutrófilo(NGAL)eproteína1quimiotáticade monócito(MCP-1).35_A_{combinac¸ão}_dos_mesmos_com

parâme-troslaboratoriaisdefunc¸ãorenalépromissoraparainferência daclassehistológicaeparaquantificaratividadeecronicidade

(B).35_O_anticorpo_anti-P_ribossomal_na_ausência_do_anticorpo

anti-dsDNAtambémfoidescritocomopossivelmente associ-ado ànefritemembranosanoLESecomvalorpreditivo de melhorprognósticorenal(B).36,37

Adeterminaçãodaclassehistológicacombaseapenasem parâmetrosclínicoselaboratoriaisélimitada.Noentanto,a somadealgunselementospodesugerirumaououtra deter-minadaclasse,inferêncianecessárianapráticaclínicadiária. Pacientesqueapresentamelevaçãodacreatinina(semoutra causaaparente),associadaàproteinúria>0,5g/24horasouR P/C>0,5eHASrecentee/ousedimentourinárioativo (hematú-riadismórficae/oucilindroscelulares)eHAS,principalmente seacompanhadadehipocomplementemiaeACanti-dsDNA, apresentam, provavelmente,GNP(classesIIIouIV).Osque apresentamproteinúria>2g/24horasouRP/C>2,sem ativi-dadenosedimentourinárioouHAS,eprincipalmentesemAC anti-dsDNAeníveisdecomplementonormais,apresentam maisprovavelmenteGNmembranosa(classeV).Noentanto, não épossível excluirlesão proliferativaemfaseinicialou mesmo associada nesses pacientes. Nas lesões exclusiva-mentemesangiais(classesIeII),aproteinúriaégeralmente <1g/24horasouRP/C<1,acreatininaséricaénormaleos pacientesnãoapresentam,habitualmente,HAS.Noentanto, empacientescomessasalterações,nãoépossívelexcluirfase inicialdeumaGNproliferativaoumembranosa.Exceto nes-sasformastípicas,asinferênciasdeclassetêmprecisãomuito pequenaeomesmoéverdadeiro,quantoàpossibilidadede superposiçãodeclasses(tabela2).

Parafinsdeanálisederespostaaotratamento, estabelece-moscritériosquesãosemelhantesaospropostospelaEular21

eACR38_A_remissão_completa_(RC)_foi_definida_como:

(5)

Tabela2–Recomendac¸õesdaSBRparaomanejodanefritelúpica

Recomendac¸ões Concordância

Indicac¸õesdebiópsiarenal

Fazerabiópsiarenalsemprequepossívelehouverindicac¸ão. a)1,0

Elevac¸ãodacreatininaséricasemcausaaparenteepotencialmenteassociadaaoLES. a)1,0

Proteinúriaisolada>1g/24(ouRP/C>1). a)1,0

Proteinúria≥0,5g/24horasassociadaahematúriadismórficaglomerulare/oucilindroscelulares. a)1,0

OBS:Asalterac¸õesdevemserconfirmadascomumsegundoexame. a)1,0

Inferênciadaclassehistológica

Épossívelfazeralgumainferênciacombaseemcritériosclínicoselaboratoriais. a)0,54b)0,46

Elevac¸ãodacreatinina(semoutracausa)associadaaproteinúria>0,5g/24horasouRP/C>0,5eHASrecentee/ou sedimentourinárioativo:considerarcomoGNproliferativa(classesIIIouIV),principalmenteseacompanhadade hipocomplementemiaeACanti-dsDNA.

a)0,9b)0,1

Proteinúria>2g/24horasouRP/C>2,sematividadenosedimentourinárioouHAS,eprincipalmentesemACanti-dsDNAe níveisdecomplementonormaissugereGNmembranosa(classeV).Noentanto,nãoépossívelexcluirlesãoproliferativa.

a)0,9b)0,1

Proteinúria<1g/24horasouRP/C<1,creatininanormalesemHASsugereGNmesangial(classeII).Noentanto,nãoé possívelexcluirfaseinicialdeGNproliferativaoumembranosa.

a)1,0

Considerartambémapossibilidadedeoutrascausasdelesãorenalemtodasasfasesdeevoluc¸ãodaNL(NSAF,trombose deveiarenal,NTI,NTA,nefropatiadiabética,nefropatiahipertensivae/ousecundáriaainfecc¸ões).

Cuidadosparapacientesimunossuprimidos

Atualizac¸ãovacinal. a)1,0

Evitarvacinasdevírusvivos. a)1,0

Rastreamentoparatuberculose(latenteoudoenc¸a). a)1,0

Avaliac¸ãocontínuaparainfecc¸õesdurantetodooperíododeimunossupressão. a)1,0

Compartilharriscosebenefíciosdotratamentocomopacienteeparentes. a)1,0

Orientac¸ãosobreanticoncepc¸ão(evitandoosestrógenos)eriscosdegravidezduranteotratamento. a)1,0

Tratamentoempíricoantiparasitário. a)1,0

ConsiderarprofilaxiaparaPneumocistisjiroveciinoscasosdeinfecc¸õespréviasounospacientescomlinfopenia<500mm3_. _a)_1,0 Prescreverhidroxicloroquinaparaospacientes,excetosehouvercontraindicac¸ão. a)1,0 Assinaturadetermodeconsentimentolivreeesclarecido(TCLE). a)1,0

Critériosderesposta

Aavaliac¸ãodaeficáciadotratamentodeveserfeitacomcritériosobjetivosdereposta. a)1,0 Remissãocompleta:proteinúria<0,5g/24houRP/C<0,5eTFGnormaloureduc¸ão≤10%dovalorpréviodopacienteou

LSNdométodo(seoprimeironãofordisponível)eurinálisenormal.

a)1,0

Remissãoparcial:reduc¸ão>50%daproteinúriainicialcomvalor<3g/24houRP/C<3eTFGnormaloureduc¸ão≤10%do valorpréviodopacienteouLSNdométodo(seoprimeironãofordisponível)eurinálisenormal.

a)0,9b)0,1

AC,anticorpo;GN,glomerulonefrite;HAS,hipertensãoarterialsistêmica;LSN,limitesuperiordanormalidade;NSAF,nefropatiadasíndrome antifosfolipídeo;NTA,necrosetubularaguda;NTI,nefritetúbulo-intersticial;RP/C,relac¸ãoproteinúria/creatininúriaemamostraisoladade urina;TFG-taxadefiltrac¸ãoglomerular.

Concordância:osnúmerosemcadarecomendac¸ãoexpressamospercentuaisdeconcordânciaentreosmembrosdeacordocomaclassificac¸ão usada.

normalidade)dométodo(seoprimeironãofordisponível)e urinálisenormal.Aremissãoparcial(RP)foidefinidacomo: reduc¸ão>50%daproteinúriainicialcomvalor<3,0g/24horas ouRP/C<3,0eTFGnormaloureduc¸ão<10%dovalorpréviodo pacienteouLSNdométodo,seoprimeironãofordisponível eaurinálisenormal(tabela2).

Cuidadosparapacientesimunossuprimidos

Aimunossupressãocausadapeladoenc¸ae/ouseutratamento aumentaoriscodeinfecc¸ões,incluindoasoportunistas,39_e

odiagnósticodiferencialcomatividadededoenc¸aémuitas vezesumdesafionapráticaclínica.40_As_infecc¸ões_estão

asso-ciadasaaumentodamorbimortalidadenoLES2,3_e,_por_isso,

devem ser implementadas estratégias de prevenc¸ão como vacinac¸ão,usodeantimicrobianoseantiparasitários, prefe-rencialmente antesdo iníciode terapia imunossupressora.

A tuberculose, por sua vez, também pode ser fator de ativaçãoda doença.41 _Os_fatores_de_risco _para_as_infecções

mais importantes são: leuco/linfopenia, hipocomplemente-mia,hipogamaglobulinemia,esplenectomia,alémdousode CEeimunossupressores,42_condic¸ões_habituais_durante_todo

o tratamentoda NL, de forma quedeveser feitaavaliac¸ão contínuaparainfecc¸õesdurantetodooperíodode imunos-supressão.

Por outro lado, foi demonstrado que o uso de hidroxi-cloroquina (HCLQ) está associado à menor frequência de infecc¸õesnospacientescomLES.43 _Em_decorrência_da

(6)

Todos os pacientes devem ainda ser orientados sobre anticoncepc¸ão e riscos de gravidez durante o tratamento (tabela2).

Vacinac¸ão

Aatualizac¸ão dacarteira vacinaldeve sersemprefeita,de preferênciacomadoenc¸ainativaeantesdequalquer tera-piaimunossupressora(sintéticaoubiológica).44,45_As_vacinas

semorganismosvivos(influenzaIM);pneumocócica;tétano; difteria;coqueluche;hemófilostipoB;hepatiteviralAeB; poli-omielite(inativada–VIP);meningocócica;HPV;febretifoide (IM)eraivasãosegurasemqualquerfasedotratamento e geralmentedeterminamimunogenicidadeadequada.46,47 _As

vacinasmaisimportantesnessecontextosão:

a) Contrapneumococos(polissacarídica23-valente):deveser administradaacadacincoanos48_conforme_{recomendac¸ão}

doProgramaNacionaldeImunizac¸ões(PNI)doBrasil.No entanto,aSociedadeBrasileiradeImunizac¸ões(SBIM),em concordância com o CDC americano (Centers for Dise-aseControl),járecomendaqueavacinaempregadapara indivíduosemimunossupressão sejaaconjugada antip-neumocócica,seguidaemoitosemanasdapolissacarídica (CDC,2011);

b) Contrainfluenza:deveseradministradaanualmente;49

c) Contradifteriaetétano(vacinadT):seguiroPNI.

Asvacinascom vírus vivos(MMR, herpeszosterefebre amarela)devemser evitadas.São usadasapenasemcasos especiais, após avaliac¸ão conjunta com infectologista42

(tabela2).

Profilaxia

antimicrobiana

a) Tuberculose:o tratamento da tuberculose latente, espe-cialmentefrenteadadosepidemiológicospositivos,deve ser considerado nos casos com teste da tuberculina – PPD≥5mm(seemusodeCE)oucomimagemradiológica sugestivadetuberculoseprévianãotratada.50

b) Pneumocistis jirovecii: a profilaxia antes do início da imunossupressão está indicada nos casos de infecc¸ões préviasporesseagenteenospacientes comlinfopenias < 500mm3_, _{especialmente} _se _associadas _à hipocomple-mentemiaadquiridaougenética.51

c) Antiparasitários: érecomendado o tratamento empírico com anti-helmínticos de largo espectro (ex: albendazol ou ivermectina) antes da imunossupressão, especial-mente nos casos com dados epidemiológicos positi-vos, condic¸ão praticamente universal em nosso país (tabela2).

Glomerulonefrite

mesangial

(classes

I

e

II

)

–

Terapia

de

induc¸ão

e

manutenc¸ão

ParaamaioriadospacientescomGNmesangial,otratamento éfeitoapenascomCEeHCLQ.Entretanto,paraosque apre-sentemproteinúriapersistente> 1g/24horas(ouRP/C>1),

deve-seconsideraraassociac¸ãodeazatioprina(AZA)ou mico-fenolatodemofetila(MMF)(tabela3).

Glomerulonefrites

proliferativas

–

Terapia

de

induc¸ão

de

remissão

Osestudoscontroladoserandomizadosdemelhorqualidade, queavaliamdiferentesregimesterapêuticosnaNL,tiveram comocritériodeinclusãoaconfirmaçãoeaclassificaçãoda nefritedeacordocomabiópsiarenal.Essaabordagemtema vantagemdeevitartratamentoagressivonoscasoslevessem fatoresindicativosdegravidade,assimcomoainstituiçãode tratamentosineficazes,empacientescomalteraçõescrônicas eirreversíveis.Éreconhecidoqueotratamento éurgentee deveserintensivonasformasproliferativasdaNL(classesIII eIV,associadasounãoàclasseV),emqueoriscodeevolução parainsuficiênciarenaléalto.21_O_alvo_a_ser_alcançado_em_seis

meses(períododeinduc¸ão)éaRC.

Desdeosestudosdosanos1980,éreconhecidaa superio-ridadedousodeciclofosfamida(CFM)emcomparac¸ãocomo usoisolado deCEno tratamentodas GNP.52 _O _uso_de_CFM

por tempoprolongadofoi maiseficazpara aprevenção da recidiva e manutenção da função renal;53 _entretanto, _está

associadoaváriosefeitoscolaterais,principalmenteà insu-ficiênciagonadal.54

Emestudocontrolado,randomizadoemulticêntricoemNL (classesIII/IVeV[16%]),aeficáciadoMMFnãofoiinferiorà daCFMintravenosa(i.v.)emesquemaconvencional,55_o_que

confirmouestudosprévios.56,57_Estudos_de_metanálises

tam-bémmostraramqueaCFMeoMMFtêmeficáciacomparável

(A).58–60

A CFMpodeserusada emdosesbaixas(esquema Euro--LupusTrial[ET]),queconsistemnaadministraçãode500mg (i.v.) a cada duas semanas por três meses (dose total de 3g), seguido de manutenção com AZA (61); ou em doses altas (esquema clássico – NIH), na dose de 0,5 a 1g/m2 (i.v.)desuperfíciecorpóreaemintervalosmensais, porseis meses,seguido deaplicaçõesemintervalostrimestraispor 18 meses.52 _Em _estudo _que _comparou _doses _altas _(por ₁₂

meses)versusdosesbaixasdeCFM(portrêsmeses),ambas seguidosdeAZA,após10anosnãohouvediferençaquanto àduplicaçãodacreatinina,àevoluçãoparaDRCeeaoóbito.7

Deve-seenfatizarqueessesresultadosforamobtidosem estu-doscompacienteseuropeus,cujagravidadedanefritetende a sermenordoqueaobservada emafrodescendentes.10,61

Umarevisãosistemática dedezestudoscontrolados e ran-domizados concluiu que doses baixas de CFM, quando comparadascomdosesmaisaltas,teveeficáciasemelhante nareduc¸ãoderecidivas,mascommenorestaxasdeinfecc¸ão (A).62

OusodaCFMporviaoral(v.o.)foiavaliado retrospectiva-menteemumasériedepacientescomNL(classesIII,IVeV). A dosede 1a1,5mg/kg/dia duranteumamédia dequatro mesessemostroueficaznocontroledaNLcomfrequência deefeitoscolateraisenecessidadedesuspensãodo medica-mento emmenos de10% dospacientes,sem diferenc¸ana respostaentrebrancoseafrodescendentes.63 _Estudos

(7)

Tabela3–Recomendac¸õesdaSBRparaotratamentodanefritelúpica,formasmesangiaiseproliferativas

Medidasadjuvantesparatodasasclasseshistológicas

Ousodahidroxicloroquina(preferencialmente)oudifosfatodecloroquinaérecomendadoparatodosospacientes(exceto contraindicação)duranteasfasesdeinduçãoemanutenção.

a)1,0

OsIECAe/ouBRAsãorecomendadoscomoantiproteinúricosparatodosospacientes(excetocontraindicac¸ão). a)1,0 Preveniretratarosfatoresderiscoparadoenc¸acardiovascular:sedentarismo,dislipidemia(LDL<100mg/dL),diabetes,

obesidade,HAS(PA<130×80mmHg)etabagismo.

a)1,0

Estimulardietaricaemcálcioeconsiderarasuplementac¸ãoquandonecessário. a)1,0 Considerarsuplementac¸ãodevitaminaD(25(OH)vitaminaDsérica>30ng/mL). a)1,0 Evitarmedicamentosnefrotóxicos,especialmenteosanti-inflamatóriosnãoesteroidais. a)1,0

ProtocoloparainduçãoemanutençãonaGNmesangial(classesIeII) Parapacientescomproteinúriapersistente≥1g/24ouRP/C≥1: induçãoemanutençãoderemissãoconsiderarAZAouMMF.

a)1,0

Protocoloparainduc¸ãonasGNproliferativas(classesIIIeIV)

Oalvoaseralcanc¸adoemseismeseséaRC. a)1,0

Aidentificac¸ãodesinaisclínicose/oulaboratoriaissugestivosdeGNproliferativadeveindicarinícioimediatodeterapia específicaincluindoCEeagenteimunossupressor,mesmoquenãosejapossívelcomprovac¸ãohistológica.

a)1,0

OiníciodotratamentodeveincluirpulsoterapiacomMP[0,5a1gi.v.(ou10-30mg/kg/dianoLESP),durantetrêsdias].As dosesdeprednisonadevemficarentre0,5a1mg/Kg/diaportrêsaquatrosemanas,comreduc¸ãosubsequenteeobjetivo dealcanc¸aradosede5a10mg/diaemseismeses.

a)0,9b)0,1

EmconjuntocomoCE,incluirCFMi.v.0,5a1g/m2_SC_mensalmente_durante_seis_meses_ou_CFM_i.v._0,5_g_a_cada₁₅_dias durantetrêsmesesouMMF(2a3g/dia).

a)0,9b)0,1

Nospacientescomcritériosdegravidade,consideraraCFMcomoprimeiraopc¸ão,levando-seemcontaadisponibilidade, absorc¸ãoetolerânciaaosmedicamentoseadesãoaotratamento.

a)0,9b)0,1

Aausênciaderespostaouagravamentodadoençarenalapóstrêsmesesdeterapiaadequadasugeremanecessidadede considerarmudançaprecocedoprotocolodeindução.

a)1,0

Apósseismesesdetratamentonestafase,seaRCouRPnãotiveremsidoalcançadas,considera-serefratariedadena induçãoerecomenda-seumanovaterapiacomMPesubstituiçãodaCFMporMMFoudoMMFpelaCFM.

a)1,0

Protocoloparamanutenc¸ãonasGNproliferativas(classesIIIeIV)

AAZAouoMMFestãoindicadosparaospacientesquetenhamalcanc¸adoRCouRPnafasedeinduc¸ão. a)1,0 Otempodeusodessesmedicamentosdevesernomínimode36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmais

longos.Asuasuspensãosódeveserfeitaquandoopacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)1,0

Asdosesdecorticosteroidesdevemserreduzidasprogressivamenteesepossívelsuspensas,idealmentequandoo pacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)0,9b)0,1

AZA,azatioprina;BRA,bloqueadoresdosreceptoresdeangiotensina;IECA,inibidoresdaenzimaconversoradaangiotensina;CFM, ciclofos-famida;CE,corticosteroide;GN,glomerulonefrite;HAS,hipertensãoarterialsistêmica;LESP,lúpuseritematososistêmicopediátrico;MMF, micofenolatodemofetila;MP,metilprednisolona;RC,remissãocompleta;RP,remissãoparcial;RP/C,relac¸ãoproteinúria/creatininúriaem amostraisoladadeurina;SC,superfíciecorporal;TFG,taxadefiltrac¸ãoglomerular.

NaanáliseexploratóriadesubgrupodoestudoALMS,foi observadoqueemboraoMMFeaCFMi.v.tenham apresen-tadoeficáciasemelhante,aetniaearegiãogeográficaparecem terinfluenciadoarespostaaotratamentodaNL.Osgruposde afrodescendentesehispânicosparecemtertidomelhor res-postaaoMMFdoqueàCFMeosasiáticosapresentarammais efeitoscolateraisaoMMF.Mascomoessafoiumaanálisede subgrupo,essesresultadosnãopodemserconsiderados con-clusivos(C).66

Em outra análise post hoc, que avaliou apenas 32 paci-entes com grave disfunção renal (clearance de creatinina <30mL/minuto), observou-se que a redução dos níveis de proteinúria e da creatinina sérica foram comparáveis nos pacientes com MMF eCFM, semdiferença significativa na frequênciadeefeitoscolaterais(C).67

Hásomenteumestudorandomizadoecontrolado, espe-cificamentedesenhado paraincluircasosde NLgrave(TFG de25a80mL/minutooucomcrescentes/necroseemmaisde

25%dosglomérulos),noqualdosesaltasdeCFMi.v. associa-dasàpulsoterapiacommetilprednisolona(MP)forameficazes

(C).68_Assim,_praticamente_não_há_estudos_desenhados_para

avaliaraeficáciadoMMFnessespacientescomfunc¸ãorenal gravementecomprometida.

OusodaAZAcomoterapiadeinduc¸ãonaGNPnãoé reco-mendado,poisestudosmostrarammenorefetividadedoque aCFMnessafasedotratamento.52,69_Um_estudo_com_biópsia

renalrepetidatambémmostrouqueaAZAfoimenoseficaz empreveniraevoluc¸ãoparafibroseglomerular.69 _Contudo,

aAZApodeserumaopc¸ãodetratamentodaNLem pacien-tes eurodescendentes,semfatoresindicativosde gravidade equenãotoleremaCFMouMMF,apesardomaiorriscode reativac¸ãodanefritequandoesseagenteécomparadocoma CFM(C).69

(8)

principalmente naquelas com maisde 30 anos eque fize-ramusoprolongadodesseagente(riscoaproximadode60%). Contudo,oMMFestáformalmentecontraindicadodurantea gestac¸ão,porserteratogênico.Duranteoseuusodeveserdada ênfaseànecessidadedeanticoncepc¸ãoeficaz.OusodaCFM porperíodosmaiscurtos(seismeses),emmulheresjovens, mesmoemdoseselevadas,estáassociadoataxasde infer-tilidademenores(4,3%a10%),7,54 _percentuais_próximos_aos

doesquemaEurotrial(4,5%).7_Considerando_o_maior_número

deefeitoscolateraiscomoMMFemasiáticos, recomendam--sedoses≤2g/diaparaessespacientes.Comoalgunsestudos mostrarampiorrespostadaCFMemafrodescendentese his-pânicos, podehaver vantagem com o uso de MMF nesses casos.Salienta-se,contudo,quenãoháestudofeito especi-ficamente napopulac¸ão brasileira com ouso desseagente (tabela3).

Corticosteroides

Conquanto namaioria dos estudoso CE tenhasido admi-nistrado v.o. nas doses de 0,5 a 1mg/kg/dia, com reduc¸ão progressiva,apulsoterapia(i.v.)comMPportrêsdias,no iní-ciodotratamento,poderiapermitirousoposteriordedoses maisbaixasdoCEv.o.,como demonstradoporHoussiau.70

Com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais das altas doses de CE epara permitir controle maisrápido do pro-cessoinflamatório,recomenda-seousodeMPnadosede0,5 a1g/i.v./dia(ou10-30mg/kg/diaempediatria) portrêsdias, mantendo-seprednisonanadosede0,5a1mg/kg/diaportrês aquatrosemanasseguidadereduçãoprogressiva,tendocomo meta,emseismeses,alcançardosesde5-10mg/dia.Algumas manifestaçõesextrarrenaispodemrequereramanutençãode dosesmaisaltasporperíodosmaisprolongados,mas,devido àelevadafrequênciadeefeitosadversosdosCE,todooesforço deveserfeitoparaqueadosediáriasejareduzida.Pacientes comfatoresde pior prognóstico,como apresençade cres-centescelularesenecrose,assimcomoaquelescommaiores níveisdecreatinina,devemreceberdosesmaioresde predni-sona(1,0mg/kg/dia).20

EmcasosdealcanceapenasdaRPnofimdeseismesesde tratamentoadequado,afasedeinduc¸ãopodeserestendida paraseteanovemeses,deacordocomojulgamentoclínico.

Após seis meses de tratamentode indução, sea RC ou RPnãotiveremsido alcançadas, considera-se aNL refratá-riaerecomenda-seumanovaterapiadeinduçãocomMPe substituiçãodaCFMporMMFoudoMMFpelaCFM(tabela3).

Glomerulonefrites

proliferativas

–

Tratamento

de

manutenc¸ão

Apesardenãohaverdadosdeevidênciaquepermitam esta-belecerotempodeduraçãodafasedeindução,amaioriados autoreseconsensosinternacionaisconsideraoperíododeseis meses.20,71_Ao_mesmo_tempo,_a_{modificação}_do_esquema

tera-pêuticoparaodafase demanutençãodependedoalcance daRCouRP.Emalgunscasos, mesmoapós osseis primei-rosmesesdeindução,seránecessárioumsegundoesquema até queRC ou RPseja alcançada. Também faltamestudos

controladosquetenhamabordadoaduraçãodessafase,masa maioriadosautoresconcordaqueeladevedurar24a48meses. ParaospacientescomGNP,existemreconhecidamenteduas principais opçõesparaamanutenção:AZA ouMMF,ambas associadas à prednisona em baixas doses (5 a 10mg/dia). A manutençãocom a CFMi.v. a cada três aquatro meses nãotemsidomaisusadaporseusefeitoscolateraisetambém porqueasopçõesdisponíveisdeAZAouMMFtêmse mos-tradorazoavelmenteseguras,compoucosefeitoscolaterais emlongoprazo.

Essesdoisagentesimunossupressoresforamcomparados emdoisestudos,oMaintain72_e_o_Aspreva_Lupus_Management

Study(ALMS).71_Os_desenhos_desses_estudos_foram_diferentes

enãomostraramosmesmosresultados.OMaintainincluiu pacienteseuropeuscaucasoidesenãomostroudiferenças sig-nificativas entre os medicamentos. Já o estudoALMS, que selecionou apenasos pacientesque haviamalcançado boa respostanafasedeindução,feitacomCFMi.v.ouMMF,por seismeses,equeocorreuempoucomaisque50%dos paci-entesincluídos,mostrousuperioridadedoMMFsobreaAZA emprevenirnovosepisódiosdeatividaderenal.

AEularrecomendaquepacientescomboarespostaà tera-piadeinduc¸ãodaNLusemMMF(2g/dia)ouAZA(2mg/kg/dia) por pelo menos três anos, enquanto outros autores recomendam pelo menos cinco anos, com retirada de forma bastantegradualesobacompanhamento.73,74 _A

reti-radadasmedicac¸õesdevesergradualeiniciadasemprepelo CE.21

OACRtambémrecomendaquepacientesqueresponderam àterapiadeinduçãorecebamtratamentodemanutençãocom AZA2mg/kg/diaouMMF(2g/dia)associadosabaixasdoses de CE.Segundoo ACR,nãohádadossuficientespara reco-mendarotempoparaareduçãodasdosesoususpensãodas medicações(A).20

Emresumo, aterapia demanutenção depacientes com GNP com respostacompletaouparcial nafasede indução podeempregarAZAouMMF.Aescolhadeveseravaliadacaso acaso.Omicofenolatosódicopodetambémserumaopçãoao demofetila,sehouverintolerânciaaesseúltimo.

Frenteàpossibilidadedegestac¸ão,prefere-seaAZA,visto queoMMFéteratogênico.DevidoaocustoelevadodoMMF e aos resultados favoráveis para as formas mais leves de NL,ospacientessemmarcadoresdegravidadedaNLeque tenhamtidorespostacompletapodemreceberaAZAcomo primeiraescolhanamanutenc¸ão.Resultadosdealguns estu-doseprincipalmente aopiniãode algunsautoressugerem que aAZApoderiaserusadapreferencialmente em indiví-duos eurodescendentes75 _e_o _MMF _em _{afrodescendentes}66

(tabela3).

Glomerulonefrite

membranosa

–

Tratamento

de

induc¸ão

AGNmembranosa (GNM)estápresenteem10%a20%dos casossubmetidosàbiópsiaepodeocorrerisoladamenteou emassociac¸ãocom outrasclasses histológicas.76 _A

(9)

AspectosclássicosdasGN,comohematúria(dismórfica), cilin-droscelulares,HASeelevac¸ãoprecocedacreatininasérica, sãoinfrequentes.Àsemelhanc¸adasoutrasclasses,tambéma GNMpodeevoluirdeforma“silenciosa”incluindoproteinúria discretamenteelevada.78_Por_outro_lado,_a_síndrome_nefrótica

(SN)ocorreematé 75%dospacientes79 _e_determina _maior

riscoparatrombosevenosa(3%a22%),incluindoveiasrenais (riscoaindamaiornospacientescomAAF),80,81_doenc¸a

arte-rialcoronariana(RRde2,8)edeinfartoagudodomiocárdio(RR de5,5).82_A_{associac¸ão}_da_GNM_às_formas_{proliferativas}

deter-minapioriadoprognósticoemesmonasformasisoladas7% a53%dospacientesprogridemparaDRCeem10anos(C).80,82

EntendemosassimqueapesardaGNMnãoseraclasse histo-lógicamaisagressivanaNL,nãodevemosconsiderá-lacomo umaformabrandadeacometimentorenal.

Apesardisso,sãopoucososestudosdisponíveisna lite-ratura, a maioria de pequenas séries, curto período de observac¸ãoeregimesterapêuticosvariadosquantoàsdoses de CE, usoconcomitante de MP, emprego de inibidoresda enzimaconversorada angiotensina(IECA)ou bloqueadores dosreceptoresdeangiotensina(BRA)eprincipalmente hete-rogeneidadedoscritériosderesposta(reduc¸ãodaproteinúria versustaxasdeRC/RP).

A AZA é um dos imunossupressores mais empregados no tratamento de pacientes com LES.Por ter um perfilde segurançamelhordoqueodeoutrosagentes,temsidousada hálonga datacomo poupadorde CE emesmo para trata-mentodasGNtidascomomaisbrandas.Entretanto,sãomuito poucososestudosprospectivoscomessemedicamento.Em estudoaberto, multicêntrico, prospectivocom 38 pacientes asiáticosnoqualaAZAfoiassociadaàprednisona(sem pul-soterapiacomMPouinibidoresdaECAouBRA),osresultados foramanalisadosem12mesesquantoàstaxasdeRC(cujo critériousadofoi:creatininaséricaestáveloumelhore protei-núria<1,0g/24horas)ouRP(comreduçãodaproteinúriaem pelomenos50%comnívelsubnefrótico).ARCfoialcançada em67%dospacienteseRPem22%(refratariedadeem11%).Os autoresconcluíramqueosresultadoscomAZAforam seme-lhantesoumelhoresdoqueosobtidoscomoutrosesquemas terapêuticos.83

Asevidênciasderespostacomaciclosporina(CsA)foram obtidasempoucosestudos,compequeno númerode paci-entes. Um desses estudos acompanhou 10 pacientes de formaabertapor24meses,comCsAassociadaàprednisona. Ocritérioderespostafoiapenasaintensidadedequedada proteinúria,mashouveelevac¸ãodacreatininasecundáriaa esse agente emalguns pacientes. Dessa forma a CsA não pareceserumaopc¸ãoadequadaexcetoparaoscasos refra-tárioscomoterapiaopcional.84

ACFMjáfoiempregadaparaainduçãonaGNMemalguns estudos.Um delesacompanhouprospectivamente20 paci-entescomGNMeSNcujainduçãofoifeitacomCFMoral(2 a2,5mg/Kg/dia)duranteseismeses,associadaaprednisona comreduçãosequencialemanutençãocomAZA(sem tera-piaadjuvantecomIECAe/ouBRAoupulsoterapiacomMP). Aresposta foi baseada noalcance de RC(com proteinúria <0,3g/24horas,creatininaséricaestáveleurinálisenormal) ouRP(proteinúria>0,3emenordoque3g/diaecreatinina estável).Em12mesesRCeRPforamalcançadasem55% e 35%,respectivamente.79

ACFMtambémfoiavaliadaemumestudocontroladoe randomizadoqueacomparoucomaCsAetambémcoma prednisonaisoladamenteparaainduçãoderemissãonaGNM comSN.ACFMi.v.foiadministradaacadadoismesespor umano(0,5a1g/m2₎_e_a_CsA_diariamente₍₅_mg/kg/dia)_por 11 mesesambasassociadas àprednisona eIECAconforme decisãodomédicoassistente.AstaxasdeRCeRPobtidasem 12mesescomaCFMforamde40%e20%respectivamente, emcomparaçãocomos percentuaisde50%para RCe30% paraRPobtidoscomaCsAede13%paraRCe23%paraRP comaprednisonaisoladamente.Ambosos imunossupresso-resforamsuperioresaoCEisoladamente(p=0,002),porémao longodoperíododeobservação(12meses)houvemais recidi-vascomaCsAdoquecomaCFM(p=0,02)(B).85

O MMF foi empregado para a indução de remissão na GNM,aindaqueempoucosestudosecompequenonúmero de casos, a maioria com não mais do que 20 pacientes. Em2010,umartigoreuniudadosdedoisestudos multicên-tricosrandomizadosecontrolados,previamente publicados comprotocolossemelhantesequeavaliaramasrespostasda induçãoderemissãoemseismesescomesquemasincluindo CFMouMMFempacientescomGNMisolada(n=84).ACFM foiusadaviai.v.(0,5a1g/m2₎_a_cada_mês_e_o_MMF_o_foi_na_dose de2a3gr/dia,emambosduranteseismesesesem pulsotera-piacomMP.OsIECAforamusadosnamaioriadospacientes. Não houvediferençaentreosgruposemrelaçãoàvariação percentualnaproteinúriaecreatininaséricaeaRCfoi atin-gidaemapenasum(2,5%),enquantoqueRPfoialcançadapor 60%dospacientesemambososgrupos.Apesardeaanálise dosresultadosestarrestritaaospacientesquecompletaram otratamento(análiseporprotocolo)edeterhavidoperdade acompanhamentoem23%doscasosnoperíododeobservação emseismeses(indução),osautoresassumiramqueo trata-mentodeinduçãoparaaGNMcomoMMFteriasidotãoeficaz quantocomaCFM(86),emboraemambososgrupos(CFM eMMF)astaxasderemissãocompleta/parcialtenhamsido baixas(B).

O MMFtambémfoi usadopara induçãode remissãona GNMemcomparaçãocomotacrolimus(TAC).Yape colabora-doresestudaram16pacientescomGNMeSNcujotratamento foi feitocom MMF(setecasos)ou Tac(novecasos), ambos associadosàprednisona,cujadoseinicialfoide0,8mg/Kg/dia (sem associação de IECA ou BRA). Em ambos os grupos houvemelhoriadaproteinúria,masastaxasderemissãosó foramdeterminadasem24meses(RCparaMMFeTAC=57% e 11% respectivamente e RPpara MMFe TAC=11% e 44% respectivamente).Osautoresevidenciaramqueotempode tratamentoparaalcancedaresposta(completa)ocorreuem 15,3mesesparaoMMFe21,7mesesparaoTAC.6

ÉprovávelquetambémnaGNMsejaútiloemprego con-comitantedahidroxicloroquina(HCLQ)duranteotratamento deinduc¸ãoconformesugeremosdadosdeavaliac¸ãodeuma coorteprospectivaqueincluiu29pacientescomdiagnóstico recentedessaclassehistológica(34,5%)ouassociadacomGNP (65,5%).OtratamentoimunossupressorfoifeitocomoMMFe entreos11pacientes (38%)queatingiram aremissãorenal completaem12meses,setehaviamrecebidoHCLQ compara-dosaquatropacientessemHCLQ(p=0,036)(C).87

(10)

Tabela4–Recomendac¸õesdaSBRparaotratamentodanefritelúpicamembranosa

Protocoloparainduc¸ãonaGNmembranosa(classeV)

Osalvosaseremalcanc¸adosemseismesessãoaRCouRP. a)1,0

Osimunossupressoressãorecomendadosparatodosospacientes,poissãomaiseficazesdoqueosCEempregados isoladamente.

a)1,0

Atenc¸ãodeveserdadaàexclusãodetrombosesincluindodasveiasrenais,quesãomaisfrequentesquandopresentesos AAF.

a)1,0

OiníciodotratamentodeveincluirpulsoterapiacomMP[0,5a1gi.v.(ou10-30mg/kg/dianoLESP),durantetrêsdias], seguidodeprednisona(0,5a1mg/Kg/dia)portrêsaquatrosemanas,comreduc¸ãosubsequenteeobjetivodealcanc¸ar emseismesesadosede5a10mg/dia.

a)1,0

EmconjuntocomoCE,incluirCFMi.v.0,5a1g/m2_SC_mensalmente_durante_seis_meses_ou_CFM_i.v._0,5_g_a_cada₁₅_dias durantetrêsmesesouMMF(2a3g/dia)ouAZA(2mg/dia).

a)0,9b)0,1

Aausênciaderespostaapóstrêsmesesdeterapiaadequadaindicaanecessidadedeconsiderarmudanc¸aprecoce doprotocolodeinduc¸ão.

a)0,9b)0,1

Apósseismesesdetratamentodeindução,seaRCouRPnãotiveremsidoalcançadas,considera-seaNLrefratária erecomenda-seumanovaterapiadeinduçãocomMPetrocadoimunossupressor(CFM,MMFouAZA).

a)1,0

Protocoloparamanutenc¸ãonaGNmembranosa(classeV)

AmodificaçãodoesquematerapêuticoparaodafasedemanutençãodependedoalcancedaRCouRP. a)1,0 AAZAouoMMFestãoindicadosparaospacientesquetenhamalcançadoRCouRPnafasedeindução. a)1,0 ParaospacientesquenãotiveremobtidorespostafavorávelcomAZAouMMF,deve-seconsideraratrocadeumpelooutro

ousubstituic¸ãoporuminibidordacalcineurinaourituximabe.

a)1,0

Otempodeusodessesmedicamentosdevesernomínimode36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmais longos.Asuasuspensãosódeveserfeitaquandoopacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)1,0

Asdosesdecorticosteroidesdevemserreduzidasprogressivamenteesepossívelsuspensas,idealmentequandoo pacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)0,9b)0,1

AAF,anticorposantifosfolipídeos;AZA,azatioprina;CFM,ciclofosfamida;CE,corticosteroide;GN,glomerulonefrite;LESP,lúpuseritematoso sistêmicopediátrico;MMF,micofenolatodemofetila;MP,metilprednisolona;NL,nefritelúpica;RC,remissãocompleta;RP,remissãoparcial; SC,superfíciecorporal.

maséprovávelquenãodevamosconsiderá-lascomoformas levesdeNL(tabela4).

Glomerulonefrite

membranosa

–

Tratamento

de

manutenc¸ão

AssimcomonasGNP,otratamentodemanutençãonaGNM tambémincluiumagenteimunossupressorcomoaAZAou MMF associados à prednisona emdoses progressivamente menores.ExcetopeloestudoALMS,nãoexistemoutros estu-dos randomizados e controlados que tenham analisado a AZAnamanutençãodaremissãonaGNM.Apesardisso,esse agentetemsidoamplamenteusadonamaioriadoscentros eMok,em2009,publicouosresultadosde umestudocom períododeobservaçãode12±6anos,comdesenhoaberto,no qualtodosospacientesreceberaminduçãocomAZAe predni-solona.Nofimdesselongoperíododeobservação,35%haviam apresentadorecidivaseadespeitodanecessidadedeemprego deoutrosimunossupressoresedaelevaçãodasdosesdeCE, 79%dospacienteshaviamalcançadovaloresdeproteinúria menoresdoque1g/24horascomfunçãorenalpreservadae 21%,proteinúriamaiordoque1g/24horas,noentanto sub-nefrótica.Aduplicaçãodacreatininaséricafoiobservadaem 8%enenhumpacienteprogrediuparaDRCe.80_Ainda_que_o

desenhodoestudonãotenhasidoidealequetenhaincluído apenaspacienteschineses,olongoperíododeobservac¸ãoe

osresultadosfavoráveisencontradospermitemadmitiraAZA comoagentepotencialparausonoperíododemanutenc¸ão(C). NoestudoALMS,71_que_avaliou_a_fase_de_{manutenc¸ão}_com

MMFouAZA,foramincluídosapenasospacientesquehaviam obtidorespostafavorávelnafasedeinduc¸ão.Amaioriados pacientesapresentavaGNP,mashaviacercade15%comGNM pura(18casosnogrupodoMMFe17nodaAZA)eparaesses nãohádadosespecíficosderesposta.

Asrecomendac¸õesda EularedoACR sugeremousode qualquerumadasduasmedicac¸ões(D).20,21_No_entanto,_não

há publicação ou consenso queestabeleça tempomáximo da terapia,bemcomooquãorápidadeveserareduçãoda medicaçãoselecionada.

ACsAfoiavaliadaemumestudorandomizadoe contro-ladoparainduc¸ãoemanutenc¸ãoemcurtoprazo(12meses)e quandocomparadaàprednisonaisoladafoimaiseficaznoque serefereaoalcancedeRC(B).85_O_período_de_apenas_um_ano

nãopermite,contudo,generalizararespostaemlongoprazo comesseagente,principalmentefrenteàelevadafrequência derecidivasduranteoacompanhamento.

AlgumassériesdecasossugeremousodoTAC,commenor potencialnefrotóxiconamanutenc¸ão.73,86_O_TAC_poderia_ser

usadoemcasosespeciais,comonaquelescomfunc¸ãorenal normal,negatividadeparaosAAFecomproteinúria persis-tentementeelevada(D).

(11)

excec¸ãoparaamanutenc¸ãonospacientescomreconhecida máadesãoaotratamento(D).54,88

Aindaqueexistamdadospoucoconsistentesnaliteratura, entendemosqueparaafasedemanutenc¸ão,alémdasdoses baixasdeprednisona,idealmentemenoresdoque10mg/dia, osagentesmaisindicadossãoaAZA(2mg/Kg/dia)ouoMMF (2a3g/dia),associadosàHCLQeàterapiaadjuvante,como discutiremosaseguir.NoscasosderefratariedadedaGNM, pode-seconsideraroempregodeinibidoresdacalcineurina, principalmenteoTACeatémesmooRTX21_(tabela_4).

Acometimento

renal

na

síndrome

do

anticorpo

antifosfolipídeo

–

Diagnóstico

e

tratamento

O envolvimento renal pode ocorrer na SAF primária ou secundária, mas o impacto sobre o prognóstico na NL ainda é controverso.89 _Os _AAF _{(anticardiolipinas,} _anti-_␤

2-glicoproteínaIeanticoagulantelúpico)podemdesencadear lesõesdavasculaturaintrarrenal,oquedeterminao desen-volvimentodenefropatiaassociadaàSAF(NSAF).90

OquadroclínicosecaracterizaporHAS,hematúrianão dis-mórfica,proteinúriaepioria dafunc¸ão renal,que podeser aguda,comrápidaevoluc¸ãoparadiálise,oucrônica,com pro-gressãolentaeprogressiva.34,91-93 _A_trombose _arterial_renal

agudacursa principalmentecom hipertensãoarterialgrave dedifícilcontrole,associadaounãoadorlombar,hematúria einsuficiênciarenalaguda.90_Por_sua_vez,_a_trombose_venosa

renalevoluiprincipalmentecomproteinúriaquepode atin-girníveisnefróticose,seocorrerdeformacompletaeaguda, pode associar-se com lombalgia súbita e perda de func¸ão renal.90

AchadoshistopatológicosdaNSAFocorremem4%a40% dospacientescomLESesãomaisfrequentesempacientes com diagnóstico prévio de SAF.34,89,91-94 _A _{microangiopatia}

trombóticaéalesãoagudamaisimportanteecaracteriza-se pelapresenc¸adetrombosdefibrinanasarteríolase capila-resglomerulares.95_Entretanto,_dificilmente_é_encontrada_de

maneira isolada em pacientes com LES, haja vista a fre-quentesobreposic¸ão com asalterac¸õeshistopatológicas da nefritelúpica.34_As_seguintes_lesões_crônicas_são_encontradas

mais frequentemente ainda que tenham menor especifi-cidade para o diagnóstico de NSAF: hiperplasia intimal fibrosa e presença de trombos organizados com ou sem recanalização, oclusão fibrosa ou fibrocelular de artérias e arteríolas,tireoidizaçãotubular,caracterizadaporatrofiados túbulos com cilindros eosinofílicos e atrofia cortical focal acompanhadasounãodedepressãonocontornodacápsula renal.95_A_{associação}_de_pelo_menos_um_achado

histopatoló-gicoagudooucrônicocomapresenc¸adeAAFdefineNSAF.95,96

Os principais diagnósticos diferenciais envolvem condi-ções clínicas associadas com distúrbio da coagulação ou injúriaendotelial,taiscomopúrpuratrombocitopênica trom-bótica, síndrome hemolítico-urêmica, hipertensão arterial maligna,diabetes,criserenalesclerodérmica,pré-eclâmpsia (PE),toxicidadepormedicamentos(CsAequimioterápicos)e rejeiçãodetransplanterenal.34,91-96

ANSAF foi associada como anticoagulantelúpico, ACL IgGe beta2GPI eéainda maisfrequente quandodois ou maisdessesAAFestãopresentes.Contudo,duranteoevento

vaso-oclusivoessesanticorpospodemestartemporariamente ausentes.89,94,96

AecografiacomDoppleracores,acintilografiacom99m Tc-DMSAeoestudoangiográficodosvasosrenaisauxiliam naidentificac¸ão doenvolvimentovascular,97 _mas_é_a

bióp-siarenalqueidentificaasalterac¸õeshistopatológicasquesão necessáriasparaodiagnósticodeNSAF.90

TodosospacientescomLESeAAFprecisamtercontroledos fatoresderisco paratrombose:obesidade, HAS,tabagismo, diabetesedislipidemia,assimcomoevitarousode anticon-cepcionaisestrogênicoseterapiadereposic¸ãohormonal(D).98

Quando há trombose venosa está indicada anticoagulac¸ão comINRentre2e3portempoindeterminado(B).99_Na

trom-bosearterial, emborahaja amesma recomendação,alguns autoresdefendemaassociaçãodaanticoagulaçãocom anti-agreganteplaquetáriooumanutençãodoINRacimade3em casosrecorrentes(C).98_O_uso_de_estatinas_poderia_ter

tam-bémumpapel adjuvantenotratamentodospacientescom SAF(C)98_e_em_pacientes_que_apresentam_NSAF,_o_uso_da_HCLQ

eantiagreganteplaquetárioouanticoagulac¸ãodeveser consi-derado(B).21,100

Terapia

adjuvante

na

nefrite

lúpica

Além do uso criterioso dos agentes imunossupressores, tanto nas fases de indução de remissão como nas fases de manutenção, diversas outras medidas também podem contribuir positivamente, não somentepara aobtenção de melhorcontroledoprocessoinflamatório,mastambémpara apreservaçãodafunçãorenalemlongoprazo.Essasmedidas incluemrecomendaçõesnãomedicamentosase medicamen-tosasabaixodiscriminadas:

a) Fornecerorientac¸ãodietéticaparaaprevenc¸ãoeocontrole dedislipidemia,diabetes,obesidade,HASeosteoporose. Estimularumadietabalanceadacomproteínas, carboidra-toselipídeosecombaixoteordesal(D).101

b) Considerarasuplementac¸ãodevitaminaDparatodosos pacientes,comdoses de800a 4.000UI/dia, comajustes sequenciaisparaqueosníveisséricosda25OHvitamina D semantenhamacima de 30ng/mL, apesardos bene-fícios clínicos ainda serem pouco expressivos (B).102,103

Recomenda-seestimulardietaricaemcálcioeconsiderar asuplementac¸ãoquandonecessário,principalmentenos pacientestratadoscomCEenasmulherespós-menopausa

(C).101

c) Evitarusodemedicamentosnefrotóxicos,especialmente osanti-inflamatóriosnãoesteroidais(AINE)(C).104

d) Estimularfortementeainterrupc¸ãodotabagismo(C).101

e) Estabelecer controle rigoroso da pressão arterial, objetivando níveis pressóricos iguais ou inferiores a 130/80mmHg, níveis nos quais há maior chance de preservac¸ãoda func¸ão renal (A).105 _Há_preferência _pelo

usodosIECAouBRA,cujaseficáciasjáestãobem estabe-lecidasparaasnefropatiascrônicasdeoutras etiologias (A),106 _e _pelos _seus _efeitos _{renoprotetores} _e

(12)

de insuficiência renal,na medida emque tanto podem causarhipercalemiacomotambémreduzirapressãode filtração, comsubsequentequeda das taxas de filtração glomerular (A).107-110 _A _{associação} _dessas _classes _de

anti-hipertensivospareceteraindamaiorefeito antipro-teinúrico.Entretanto,oimpactonafunc¸ãorenal,emlongo prazo, ainda éindefinido.110 _A_dose _deve _ser _adequada

para obteromáximoefeito anti-hipertensivoe antipro-teinúrico, commonitorac¸ão dos níveisdepotássio eda func¸ãorenal.21

f) A HCLQ está associada a taxas mais altas de resposta ao tratamento, menor frequência de recidivas, menor intensidade de dano renal, redução de eventos trom-boembólicos e aumento da sobrevida e, por isso, está indicadaparatodosospacientescomNL,tantonafasede induçãoquantonademanutenção,salvocontraindicação

(B).20,21,87,111-114 _A_avaliac¸ão _{oftalmológica} _deve _ser_feita

antesdeiniciarotratamentoerepetidaanualmenteapós cincoanosdeusocontínuo,excetonoscasoscommaior riscoparaodesenvolvimentodetoxicidaderetiniana: paci-entes idosos; disfunção renal ou hepática; dose diária de HCLQ>400mg/dia (>6,5mg/kg/dia); dose cumulativa de HCLQ>1.000g ou presença de doença retiniana ou de maculopatia prévias. Nesses casos, recomenda-se o intervalode umano,desde oiníciodotratamentocom HCLQ.115

g) Osanticoncepcionaiscomestrogêniosdevemserevitados, principalmenteduranteafaseativadedoenc¸aouseexistir históriapréviadeeventocardiovascularourisco aumen-tado para a ocorrência de fenômenos tromboembólicos

(B).116 _O _uso_de _terapia_de _reposic¸ão_hormonal_também

deveserevitado(B).117

h) Otratamentodadislipidemiacomestatinasdeveser reco-mendadoparapacientescomcolesterolLDL>100mg/dL,20

apesardeescassosestudosqueenvolvempacientescom

LES(C).118,119

Nefrite

lúpica

refratária

Apesardamelhoriasignificativadasobrevidaedapreservac¸ão dafunc¸ãorenalnamaioriadospacientescomNL,cercade10% a29%progridemparaDRCe.16,120_Essa_progressão_pode_ocorrer

deformasilenciosa78_ou_ficar_evidente_ao_longo_da_evoluc¸ão.

Émaiscomumnosquedesenvolvem asformas proliferati-vas.Na maioriadosestudos,aofim doperíododeinduc¸ão, menosde50%dosindivíduosalcanc¸amRC74_e_parece_ser_um

objetivomaisrealnapráticaclínicaabuscadeRPouRCno períododeseisa12meses.Oscasosquenãoalcanc¸aremRC ouRPapósessetempodetratamentoadequadopoderiamser classificadoscomorefratáriosaoesquemainstituído.

Diversossãoosaspectosclínicose/oulaboratoriais rela-cionadosàrefratariedade.Dentreesses,osmaisfrequentes sãoiníciodaNLnaadolescência,sexomasculino, hipocom-plementemia,trombocitopenia,elevac¸ãodacreatininasérica eproteinúriamacic¸anomomentododiagnósticodaNL.11,121

Algunsfatoresestãorelacionadosdiretamenteàagressividade doseventosinflamatóriosglomerulares, comonovos episó-dios de reativação renal,particularmente nos primeiros18 mesesdadoença,presençamaciçadecrescentese/ounecrose

vascular, transformac¸ão histológica ou a superposic¸ões de lesões secundáriasàSAF.122-128_Por_outro_lado,_a

refratarie-dadedaNLpodeestarrelacionadaaoutrasvariáveis,como oretardodeiníciodotratamentoeficaz,alémda impossibili-dadedecumprimentodoprotocolodetratamento,sejapor infecc¸ões e/oususpensõestemporáriasdosmedicamentos, sejaporbaixaadesãoaotratamento.29,129-131

Pacientescomnefritelúpicarefratária(NLR)aotratamento devemaindaseravaliadosquantoàpresençadeoutras possí-veiscausasdeproteinúriapersistenteoudeperdadefunção renal, como uso de medicamentos nefrotóxicos, trombose de veias/artérias renais, infecções, hipertensão arterial ou diabetesmellitusdescompensados.20,21,29 _Outra_condição_que

também merece ser investigadaé asuperposic¸ão de lesão secundáriaànefrite tubulointersticial(NTI),relacionadana maioriadoscasosaousodeantimicrobianos,tãofrequente nasfasesdemaiorimunossupressão.Osachadosmais suges-tivos sãohiperuricemia, hipocalemia,isostenúriaeacidose tubularrenal,alémdosencontradosnosedimento urinário queincluemapresenc¸ademaiorquantidadedecélulas tubu-laresrenaisassociadasàausênciadeachadosindicativosde GNematividade.

Emcasos isolados,outras causasdeproteinúria (glome-rulopatia secundáriaadiabete, sífilis,infecção peloHIVou pelo HCV) também podem coexistir ou surgir ao longo da evoluçãoedar aimpressãoderefratariedade.Noscasosde NLR,a(re)biópsiarenalpoderáserindicada,poispodepermitir identificarlesõesassociadas(comoalgumadasacimacitadas) oucaracterizarapresençadelesõesexclusivamentecrônicas, nasquaisnãohaveriabenefíciodemaiorimunossupressão

(A).131,132

Uma vez identificada atividade inflamatóriapersistente e não responsiva ao tratamento, o RTX, que é um anti-corpo monoclonal anti-CD20, tem sido considerado uma opc¸ão terapêutica.Estudos publicados comséries de casos compacientesclassificadoscomorefratáriostêmevidenciado boarespostaem47%a89%.132,133 _O_ensaio_clínico

prospec-tivo e controlado com RTX (Lunar), que incluiu pacientes com NL, nãodemonstrou superioridade doemprego desse agentequandousadoemassociac¸ãocomoMMFeoCEem comparac¸ãoaoplacebo.Éprovável,contudo,queesses resul-tadosnegativostenhamsidodecorrentesmaisdodesenhodo estudodoquedafaltadeeficáciadomedicamento.134_A

des-peitoda ausênciadeestudoscontrolados quedemonstrem eficáciadeseuempregoparaotratamentodaNL,oRTXvem sendousadocombonsresultadosnamaioriadoscentrosde referênciaehojeestárecomendadonosconsensosdaEulare doACRparaospacientesconsideradosrefratáriostantonas GNPquantoparaaGNM.20,21_O_regime_de_{administrac¸ão}_e_as

doses empregadassãosemelhantesàspreconizadasparaa artritereumatoide(duasdosesde1.000mg,comintervalode 15dias)(C).