Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o diagnóstico, manejo e tratamento da nefrite lúpica.

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Texto

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

Consenso

da

Sociedade

Brasileira

de

Reumatologia

para

o

diagnóstico,

manejo

e

tratamento

da

nefrite

lúpica

Evandro

Mendes

Klumb

a,∗

,

Clovis

Artur

Almeida

Silva

b

,

Cristina

Costa

Duarte

Lanna

c

,

Emilia

Inoue

Sato

d

,

Eduardo

Ferreira

Borba

e

,

João

Carlos

Tavares

Brenol

f

,

Elisa

Martins

das

Neves

de

Albuquerque

a

,

Odirlei

Andre

Monticielo

g

,

Lilian

Tereza

Lavras

Costallat

h

,

Luiz

Carlos

Latorre

i

,

Maria

de

Fátima

Lobato

da

Cunha

Sauma

j

,

Eloisa

Silva

Dutra

de

Oliveira

Bonfá

e

e

Francinne

Machado

Ribeiro

a

aDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeCiênciasMédicas,UniversidadedoEstadodoRiodeJaneiro,RiodeJaneiro,RJ,Brasil

bDepartamentodePediatria,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

cDepartamentodoAparelhoLocomotor,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil

dDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

eDisciplinadeReumatologiadaFaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SP,Brasil

fDepartamentodeMedicinaInterna,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegre,RS,Brasil

gDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegre,RS,Brasil

hDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadeEstadualdeCampinas,Campinas,SP,Brasil

iServic¸odeReumatologia,HospitaldeHeliópolis,SãoPaulo,SP,Brasil

jDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoPará,Belém,PA,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem26deagostode2014 Aceitoem14desetembrode2014 On-lineem1denovembrode2014

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico Nefritelúpica

Terapêutica Brasil Consenso

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Elaborarrecomendac¸õesparaodiagnóstico,manejoetratamentodanefritelúpica noBrasil.

Método:Revisãoextensadaliteraturacomselec¸ãodosartigoscombasenaforc¸adeevidência científicaeopiniãodosmembrosdaComissãodeLúpusEritematosoSistêmicodaSociedade BrasileiradeReumatologia.

Resultados e conclusões:1) A biópsia renal deve ser feita sempre que possível e hou-ver indicac¸ãoe quandonãoforpossível,otratamentodeveserorientado combasena inferência da clasehistológica. 2)Devem serimplementados medidas ecuidados ide-almente antes do início do tratamento, com ênfase na atenc¸ão ao risco de infecc¸ão. 3)Devem-secompartilharriscosebenefíciosdotratamentocompacientesefamiliares. 4)Ousodahidroxicloroquina(preferencialmente)oudifosfatodecloroquinaé recomen-dado paratodos os pacientes (exceto contraindicac¸ão) durante as fases de induc¸ão e manutenc¸ão.5)Aavaliac¸ãodaeficáciadotratamentodeveserfeitacomcritérios objeti-vosderesposta(remissãocompleta/remissãoparcial/refratariedade).6)OsIECAe/ouBRA sãorecomendadoscomoantiproteinúricosparatodosospacientes(excetocontraindicac¸ão).

Autorparacorrespondência.

E-mail:klumb@uol.com.br(E.M.Klumb).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.09.008

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7)Aidentificac¸ãodesinaisclínicose/oulaboratoriaissugestivosdeGNlaboratoriais sugesti-vosdeglomerulonefriteproliferativaoumembranosadeveindicarinícioimediatodeterapia específicaincluindocorticosteroideseagenteimunossupressor,mesmoquenãoseja possí-velcomprovac¸ãohistológica.8)Otempodeusodosimunossupressoresdevesernomínimo de36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmaislongos.Asuasuspensão só deve serfeitaquandoopacienteatingir e mantiverremissãocompleta sustentada. 9)Deve-seconsiderarnefritelúpicarefratáriaquandoaremissãocompletaouparcialnãofor alcanc¸adaapós12mesesdetratamentoadequado,quandoumanovabiópsiarenaldeveser consideradaparaauxiliarnaidentificac¸ãodacausadarefratariedadeedecisãoterapêutica. ©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Consensus

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

the

diagnosis,

management

and

treatment

of

lupus

nephritis

Keywords:

Systemiclupuserythematous Lupusnephritis

Therapeutics Brazil Consensus

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Todeveloprecommendationsforthediagnosis,managementandtreatmentof lupusnephritisinBrazil.

Method:Extensiveliteraturereviewwithaselectionofpapersbasedonthestrengthof scien-tificevidenceandopinionoftheCommissiononSystemicLupusErythematosusmembers, BrazilianSocietyofRheumatology.

Results and conclusions: 1) Renal biopsy should be performed whenever possible and ifthis procedureis indicated;and,when theprocedureis not possible,the treatment shouldbeguidedwiththeinferenceofhistologicclass.2)Ideally,measuresand precau-tionsshouldbeimplementedbeforestartingtreatment,withemphasisonattentiontothe riskofinfection.3)Risksandbenefitsoftreatmentshouldbesharedwiththepatientand his/herfamily.4)Theuseofhydroxychloroquine(preferably)orchloroquinediphosphateis recommendedforallpatients(unlesscontraindicated)duringinductionandmaintenance phases.5)Theevaluationoftheeffectivenessoftreatmentshouldbemadewithobjective criteriaofresponse(completeremission/partialremission/refractoriness).6)ACEinhibitors and/orARBsarerecommendedasantiproteinuricagentsforallpatients(unless contraindi-cated).7)Theidentificationofclinicaland/orlaboratorysignssuggestiveofproliferativeor membranousglomerulonephritisshouldindicateanimmediateimplementationofspecific therapy,includingsteroidsandanimmunosuppressiveagent,eventhoughhistological con-firmationisnotpossible.8)Immunosuppressivesmustbeusedduringatleast36months, butthesemedicationscanbekeptforlongerperiods.Itsdiscontinuationshouldonlybe donewhenthepatientachieveandmaintainasustainedandcompleteremission.9)Lupus nephritisshouldbeconsideredasrefractorywhenafullorpartialremissionisnotachieved after12monthsofanappropriatetreatment,whenanewrenalbiopsyshouldbeconsidered toassistinidentifyingthecauseofrefractorinessandinthetherapeuticdecision.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Olúpuseritematososistêmico(LES)éumadoenc¸a inflama-tóriacrônicaautoimunecujaetiopatogeniaenvolvemúltiplos genes,fatoreshormonaiseambientais.Éumadoenc¸a pleo-mórficacomamplavariabilidadefenotípicadeapresentac¸ão, gravidadeecursoclínicoeevoluihabitualmentecom perío-dosdeatividadeederemissão.Amaioriadospacientestem umcursorelativamentebenigno,porémasobrevidaglobalé menorquandocomparadaàdapopulac¸ãogeral,comrazãode mortalidadepadronizadade2,4a6,4.1Asprincipaiscausas

demortesão:infecc¸ão,atividadedadoenc¸a,doenc¸a cardio-vascular,lesãorenalecâncer(A).1–3Amorbimortalidadeé

par-ticularmenteelevadanospacientescomacometimentorenal

(C).2–9Aglomerulonefrite(GN)éacausamaisfrequentedouso

dedoseselevadasdecorticosteroides(CE)e imunossupresso-res,acondic¸ãoquemaisrequerinternac¸ãohospitalareo prin-cipalfatorrelacionadoaoaumentodamortalidade.A progres-sãoparainsuficiênciarenalcrônicaterminalou,mais moder-namente,doenc¸arenalcrônicaestabelecida(DRCe),definida portaxa defiltrac¸ãoglomerular(TFG)≤15mL/minuto,com necessidadede terapia renalsubstitutiva,ocorre em10%a 30%dospacientes,principalmentenosqueapresentam glo-merulonefriteproliferativa(GNP).10,11Aomesmotempo,nos

pacientescom LESemdiálise,asobrevidaemcinco anosé menordoqueadosindivíduosemdiálisesemLES.9

(3)

tubulares,intersticiais,vasculareseglomerulares.Noentanto, éoenvolvimentodesseúltimocompartimentoquedetermina amaiorpartedossinaisesintomasdanefritelúpica(NL)(B).12

Àsemelhanc¸adas manifestac¸õesemoutrossistemas,aNL tambémapresentagrausdistintosdegravidade,com perío-dosdeatividadeeremissão,quedeterminamaescolhados agentesterapêuticosaseremempregados(B).13Naprática

clí-nica,nemsempreépossívelfazerabiópsiarenal,emboraesse seja umprocedimento relativamente simplesquando feito porprofissionaisexperientes.14Abiópsiapermiteo

reconheci-mentodemarcadoresdiagnósticoseprognósticosquepodem influenciaraescolhaterapêutica.Paraospacientesnão sub-metidosàbiópsiarenal,eparatodosaolongoda evoluc¸ão, usam-semarcadoresclínicoselaboratoriaisqueauxiliama caracterizaragravidadeeatividadedaGN(B)15eorientamo

usodosagentesimunomoduladorese/ouimunossupressores. Oobjetivoprincipaldotratamentoéalcanc¸araremissão completa(RC),queestáassociadaabomprognósticoemlongo prazo.11,16Noentanto,apesardosesquemasterapêuticos

atu-ais,menosdoque50%dospacientescomNLobtémRCapós osprimeirosseismesesdetratamento(B).17–19

O presente consenso tem como objetivo apresentar as principais recomendac¸õesparaaabordagem clínicada NL, queenvolvemdiagnóstico,prognóstico,tratamento(induc¸ão emanutenc¸ão),cuidadosduranteousodosmedicamentos, terapiaadjuvanteàimunossupressão,abordagemdoscasos refratárioseidentificac¸ãodecomorbidadesassociadas,todos contextualizadosàrealidadedonossopaís.

Material

e

métodos

Este consenso foi elaborado após uma revisão sistemática daliteraturaassociadaàopiniãode13reumatologistascom experiênciaclínicaemNL,11dosquaiscompõemaComissão deLESdaSBR,alémdedoisconvidados(CAASeEMNA).A revi-sãosistemáticadaliteratura,queincluiuaselec¸ãopréviade umasériedequestõespreviamenteidentificadaspelogrupo detrabalho,easvotac¸õesdasrecomendac¸õesforamfeitasde acordocomométodoDelphimodificado.Asbasesdedados incluíramoMedline,Scielo,PubmedeEmbaseaténovembro de2013.Osparticipantes,apósteremanalisadoosdados obti-dosnaliteratura,expressaramsuaopiniãosobrecadatema emdiscussõesviainternetevotaramsobreasrecomendac¸ões deforma confidencial.As votac¸õesocorreram emreuniões presenciaisemmaioejulhode2014deformahierarquizada deacordocom asseguintesopc¸ões:a)concordo completa-mente; b) concordo com alguma reserva; c) concordo com muitasreservas; d)rejeitocom reservas; e)rejeito comple-tamente. Quando não havia concordância de pelo menos 70%dosparticipantes(paraasopc¸õesa,bouc),foramfeitas novasdiscussõesseguidasdeajustesparaarecomendac¸ão e novas votac¸ões até o alcance desse percentual mínimo. Ospercentuaisdeconcordânciaentreosparticipantesforam informados para cada recomendac¸ão. Quando possível, os níveis de evidência foram expressos de acordo com a classificac¸ãodeOxford:

A–Estudosexperimentaisouobservacionaisdemelhor con-sistência

B–Estudosexperimentaisouobservacionaisdemenor con-sistência

C–Relatosdecasos(estudosnãocontrolados).

D–Opiniãodesprovidadeavaliac¸ãocrítica,baseadaem con-sensos,estudosfisiológicosoumodelosanimais.

Biópsiarenal

Recentemente,oACR(AmericanCollegeofRheumatology)20

e a Eular (European League Against Rheumatism), em associac¸ão com dois grupos europeus de nefrologia (Euro-pean Renal Association/European Dialysis and Transplant Association),21publicaramrecomendac¸õesparaomanejode

pacientescomLEScomacometimentorenalfundamentadas nosachadoshistológicos.

Abiópsiarenaldeveserfeitasemprequepossível,20,21uma

vezqueosparâmetrosclínicos,imunológicoselaboratoriais nãopredizemosachadoshistológicos.20–22Esseprocedimento

poderáorientarmelhorotratamentoeprognósticoedeverá sersemprefeitoporprofissionaisexperientesehabilitados.23

AEularrecomendaqueabiópsiarenalsejafeitasempre quehouverqualquersinaldeenvolvimentorenal, especial-menteproteinúria≥0,5g/24horascomhematúriadismórfica glomerulare/oucilindroscelulares(C).21OACRrecomendaa

feituradabiópsia(excetosefortementecontraindicada) sem-pre quehouversinaisde envolvimentorenalcomelevac¸ão da creatinina sérica sem causa aparente (não relacionada ao LES), proteinúria ≥1,0g/24horas isolada ou proteinú-ria ≥0,5g/24horas associada a hematúria e/ou cilindros celulares(C).20QuandoaTFGformenordoque30mL/minuto,

adecisãodebiópsiadevelevaremconsiderac¸ãootamanho renalnormal(>9cm)e/ouevidênciadedoenc¸arenalativa.21

OpadrãohistológicodaNLdeveseguirasnovasdefinic¸ões revisadas pelas sociedades internacionais de nefrologia e patologia,24,25 conhecida como a classificac¸ão de nefrite

lúpica da International Society ofNephrology/Renal Patho-logySociety2003(ISN/RPS2003)(C)(tabela1).Segundoessas normatizac¸ões,devemseravaliadoso gloméruloearegião túbulo-intersticial, com descric¸ões de atividade e cronici-dade,alémdocomponentevascularquehabitualmenteestá associado à síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF)

(C).20,21,24,25 Uma amostra é considerada adequadaquando

tiver mais de oito glomérulos e recomenda-se imunoflu-orescência ou imuno-histoquímica para a identificac¸ão de depósitos de imunoglobulinase complemento.Sepossível, amicroscopiaeletrônicatambémdeveserfeita,poisfacilitaa avaliac¸ãodelesõesproliferativasemembranosas(C).21,24,25

A repetic¸ão da biópsia frente a novos surtos de ativi-daderenalhabitualmentenãoénecessária26,27enãooferece

informac¸õesadicionaisquantoadesfechosrenaisemlongo prazo.28Noentanto,empacientessemrespostaadequadaao

tratamento, arepetic¸ão da biópsia podeauxiliarna identi-ficac¸ãodacausadarefratariedade20,21,29eauxiliarnadecisão

terapêutica.21,29

Neste consenso recomendamos a biópsia renal sempre que houver elevac¸ão da creatinina sérica sem causa apa-renteepotencialmenteassociadaaoLES,proteinúriaisolada ≥1,0g/24horas(ourelac¸ãoproteinúria/ceratininúria≥1,0)

(4)

Tabela1–Classificac¸ãodanefritelúpicadaInternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety2003

ClasseI–NLmesangialmínima

Glomérulosnormaisàmicroscopiaótica(MO),mascomdepósitosimunesàimunofluorescência(IF). ClasseII–NLmesangialproliferativa

HipercelularidademesangialpuraemqualquergrauouexpansãodamatrizmesangialpelaMOcomdepósitosimunesnomasângio.Pode haverpoucoseisoladosdepósitossubepiteliaisousubendoteliaisvisíveisàIFouàmicroscopiaeletrônica(ME),masnãoàMO. ClasseIII–NLfocal

Glomerulonefrite(GN)focalativaouinativa,segmentarouglobal,endoouextracapilarenvolvendo<50%detodososglomérulos,

tipicamentecomdepósitosimunessubendoteliaiscomousemalterac¸õesmesangiais.Éaindaclassificadaem:A,ativa;A/C,ativa/crônica; C,crônicainativa.

ClasseIV–NLdifusa

GNdifusaativaouinativa,segmentarouglobal,endoouextracapilarenvolvendo≥50%detodososglomérulos,tipicamentecomdepósitos imunessubendoteliaiscomousemalterac¸õesmesangiais.Édivididaemdifusasegmentar(IV-S)naqual≥50%dosglomérulos

envolvidosapresentamlesõessegmentares(queenvolvemmenosdametadetotufo)edifusaglobal(IV-G)naqual≥50%dosglomérulos envolvidosapresentamlesõesglobais(queenvolvemaisqueametadetotufo).Essaclasseincluicasoscomdepósitosdifusosemalc¸a dearamecompoucaounenhumaproliferac¸ãoglomerular.Éaindaclassificadaem:A,ativa;A/C,ativa/crônica;C,crônicainativa. ClasseV–NLmembranosa

DepósitosimunessubepiteliaisglobaisousegmentaresousuassequelasmorfológicasàMOeIFouME,comousemalterac¸õesmesangiais. Podeocorreremcombinac¸ãocomasclassesIIIouIV.

ClasseVI–escleroseavanc¸ada

Escleroseglomerularglobalem≥90%sematividaderesidual.

AC,anticorpo;GN,glomerulonefrite;IF,imunofluorescência;ME,microscopiaeletrônica;MO,microscopiaótica;NL,nefritelúpica. AdaptadodeWeeningetal.,2004[24,25].

celulares. Essas alterac¸õesdevem ser confirmadas em um segundoexame(tabela2).

Avaliac¸ãodanefritelúpicasembiópsiarenal:inferência daclassehistológicaparaadecisãoterapêuticae avaliac¸ãoevolutiva

Namaioria doscasosdeNL, aclínica,asorologia eos tes-teslaboratoriaisnãoconseguempredizer,deformaprecisa, os achadoshistológicos enem diferenciaroutras possíveis causasdedoenc¸arenal.20–22Poroutrolado,esseconjuntode

dados podeser muito útilno acompanhamento clínicoda nefritee,emespecial,podeauxiliarnodiagnósticode ativi-daderenal.30

O sedimento urinário ativo, definido pela presenc¸a de hematúria(dismórficadepadrãoglomerular),leucocitúriae cilindrúriacelular,éreconhecidamenteumdosparâmetros mais importantes para caracterizac¸ão de glomerulonefrite ematividade. Aproteinúria, medida em24 horas ou infe-rida pela relac¸ão proteinúria/creatininúria (RP/C) em uma amostra isolada de urina, também pode indicar atividade inflamatória.30,31Apositividadeouoaumentodostítulosdos

anticorpos anti-dsDNAe ahipocomplementemia, especial-mentebaixosníveisdeC3,sãotambémconsideradosindícios deatividaderenal,masnãodevemserusadosdeformaisolada paradefiniressacondic¸ão.30Areduc¸ãodafiltrac¸ãoglomerular,

aproteinúrianefróticaeapresenc¸adehipertensãoarterial sis-têmica(HAS)sugeremmaiorgravidadeepiorprognóstico.32,33

Em pacientes com SAF associada ao LES, a HAS e/ou disfunc¸ãorenal,devemserconsideradoscomosinaisdealerta paraapossibilidade de vasculopatiaassociadaaos anticor-posantifosfolipídeos(AAF),principalmentequandonãosão detectadossinaisdeGNnosedimentourinário.34

Nosúltimosanosdiversosnovosbiomarcadoresurinários nãoinvasivosforamdescritos,comoaprostaglandinaD sin-tetasetipolicocalina(L-PGDS),␣(1)-glicoproteínaácida(AAG), transferrina (TF), ceruloplasmina (CP), gelatinase-associada

lipocalinadeneutrófilo(NGAL)eproteína1quimiotáticade monócito(MCP-1).35Acombinac¸ãodosmesmoscom

parâme-troslaboratoriaisdefunc¸ãorenalépromissoraparainferência daclassehistológicaeparaquantificaratividadeecronicidade

(B).35Oanticorpoanti-Pribossomalnaausênciadoanticorpo

anti-dsDNAtambémfoidescritocomopossivelmente associ-ado ànefritemembranosanoLESecomvalorpreditivo de melhorprognósticorenal(B).36,37

Adeterminac¸ãodaclassehistológicacombaseapenasem parâmetrosclínicoselaboratoriaisélimitada.Noentanto,a somadealgunselementospodesugerirumaououtra deter-minadaclasse,inferêncianecessárianapráticaclínicadiária. Pacientesqueapresentamelevac¸ãodacreatinina(semoutra causaaparente),associadaàproteinúria>0,5g/24horasouR P/C>0,5eHASrecentee/ousedimentourinárioativo (hematú-riadismórficae/oucilindroscelulares)eHAS,principalmente seacompanhadadehipocomplementemiaeACanti-dsDNA, apresentam, provavelmente,GNP(classesIIIouIV).Osque apresentamproteinúria>2g/24horasouRP/C>2,sem ativi-dadenosedimentourinárioouHAS,eprincipalmentesemAC anti-dsDNAeníveisdecomplementonormais,apresentam maisprovavelmenteGNmembranosa(classeV).Noentanto, não épossível excluirlesão proliferativaemfaseinicialou mesmo associada nesses pacientes. Nas lesões exclusiva-mentemesangiais(classesIeII),aproteinúriaégeralmente <1g/24horasouRP/C<1,acreatininaséricaénormaleos pacientesnãoapresentam,habitualmente,HAS.Noentanto, empacientescomessasalterac¸ões,nãoépossívelexcluirfase inicialdeumaGNproliferativaoumembranosa.Exceto nes-sasformastípicas,asinferênciasdeclassetêmprecisãomuito pequenaeomesmoéverdadeiro,quantoàpossibilidadede superposic¸ãodeclasses(tabela2).

Parafinsdeanálisederespostaaotratamento, estabelece-moscritériosquesãosemelhantesaospropostospelaEular21

eACR38Aremissãocompleta(RC)foidefinidacomo:

(5)

Tabela2–Recomendac¸õesdaSBRparaomanejodanefritelúpica

Recomendac¸ões Concordância

Indicac¸õesdebiópsiarenal

Fazerabiópsiarenalsemprequepossívelehouverindicac¸ão. a)1,0

Elevac¸ãodacreatininaséricasemcausaaparenteepotencialmenteassociadaaoLES. a)1,0

Proteinúriaisolada>1g/24(ouRP/C>1). a)1,0

Proteinúria≥0,5g/24horasassociadaahematúriadismórficaglomerulare/oucilindroscelulares. a)1,0

OBS:Asalterac¸õesdevemserconfirmadascomumsegundoexame. a)1,0

Inferênciadaclassehistológica

Épossívelfazeralgumainferênciacombaseemcritériosclínicoselaboratoriais. a)0,54b)0,46

Elevac¸ãodacreatinina(semoutracausa)associadaaproteinúria>0,5g/24horasouRP/C>0,5eHASrecentee/ou sedimentourinárioativo:considerarcomoGNproliferativa(classesIIIouIV),principalmenteseacompanhadade hipocomplementemiaeACanti-dsDNA.

a)0,9b)0,1

Proteinúria>2g/24horasouRP/C>2,sematividadenosedimentourinárioouHAS,eprincipalmentesemACanti-dsDNAe níveisdecomplementonormaissugereGNmembranosa(classeV).Noentanto,nãoépossívelexcluirlesãoproliferativa.

a)0,9b)0,1

Proteinúria<1g/24horasouRP/C<1,creatininanormalesemHASsugereGNmesangial(classeII).Noentanto,nãoé possívelexcluirfaseinicialdeGNproliferativaoumembranosa.

a)1,0

Considerartambémapossibilidadedeoutrascausasdelesãorenalemtodasasfasesdeevoluc¸ãodaNL(NSAF,trombose deveiarenal,NTI,NTA,nefropatiadiabética,nefropatiahipertensivae/ousecundáriaainfecc¸ões).

Cuidadosparapacientesimunossuprimidos

Atualizac¸ãovacinal. a)1,0

Evitarvacinasdevírusvivos. a)1,0

Rastreamentoparatuberculose(latenteoudoenc¸a). a)1,0

Avaliac¸ãocontínuaparainfecc¸õesdurantetodooperíododeimunossupressão. a)1,0

Compartilharriscosebenefíciosdotratamentocomopacienteeparentes. a)1,0

Orientac¸ãosobreanticoncepc¸ão(evitandoosestrógenos)eriscosdegravidezduranteotratamento. a)1,0

Tratamentoempíricoantiparasitário. a)1,0

ConsiderarprofilaxiaparaPneumocistisjiroveciinoscasosdeinfecc¸õespréviasounospacientescomlinfopenia<500mm3. a)1,0 Prescreverhidroxicloroquinaparaospacientes,excetosehouvercontraindicac¸ão. a)1,0 Assinaturadetermodeconsentimentolivreeesclarecido(TCLE). a)1,0

Critériosderesposta

Aavaliac¸ãodaeficáciadotratamentodeveserfeitacomcritériosobjetivosdereposta. a)1,0 Remissãocompleta:proteinúria<0,5g/24houRP/C<0,5eTFGnormaloureduc¸ão≤10%dovalorpréviodopacienteou

LSNdométodo(seoprimeironãofordisponível)eurinálisenormal.

a)1,0

Remissãoparcial:reduc¸ão>50%daproteinúriainicialcomvalor<3g/24houRP/C<3eTFGnormaloureduc¸ão≤10%do valorpréviodopacienteouLSNdométodo(seoprimeironãofordisponível)eurinálisenormal.

a)0,9b)0,1

AC,anticorpo;GN,glomerulonefrite;HAS,hipertensãoarterialsistêmica;LSN,limitesuperiordanormalidade;NSAF,nefropatiadasíndrome antifosfolipídeo;NTA,necrosetubularaguda;NTI,nefritetúbulo-intersticial;RP/C,relac¸ãoproteinúria/creatininúriaemamostraisoladade urina;TFG-taxadefiltrac¸ãoglomerular.

Concordância:osnúmerosemcadarecomendac¸ãoexpressamospercentuaisdeconcordânciaentreosmembrosdeacordocomaclassificac¸ão usada.

normalidade)dométodo(seoprimeironãofordisponível)e urinálisenormal.Aremissãoparcial(RP)foidefinidacomo: reduc¸ão>50%daproteinúriainicialcomvalor<3,0g/24horas ouRP/C<3,0eTFGnormaloureduc¸ão<10%dovalorpréviodo pacienteouLSNdométodo,seoprimeironãofordisponível eaurinálisenormal(tabela2).

Cuidadosparapacientesimunossuprimidos

Aimunossupressãocausadapeladoenc¸ae/ouseutratamento aumentaoriscodeinfecc¸ões,incluindoasoportunistas,39e

odiagnósticodiferencialcomatividadededoenc¸aémuitas vezesumdesafionapráticaclínica.40Asinfecc¸õesestão

asso-ciadasaaumentodamorbimortalidadenoLES2,3e,porisso,

devem ser implementadas estratégias de prevenc¸ão como vacinac¸ão,usodeantimicrobianoseantiparasitários, prefe-rencialmente antesdo iníciode terapia imunossupressora.

A tuberculose, por sua vez, também pode ser fator de ativac¸ãoda doenc¸a.41 Osfatoresderisco paraasinfecc¸ões

mais importantes são: leuco/linfopenia, hipocomplemente-mia,hipogamaglobulinemia,esplenectomia,alémdousode CEeimunossupressores,42condic¸õeshabituaisdurantetodo

o tratamentoda NL, de forma quedeveser feitaavaliac¸ão contínuaparainfecc¸õesdurantetodooperíodode imunos-supressão.

Por outro lado, foi demonstrado que o uso de hidroxi-cloroquina (HCLQ) está associado à menor frequência de infecc¸õesnospacientescomLES.43 Emdecorrênciada

(6)

Todos os pacientes devem ainda ser orientados sobre anticoncepc¸ão e riscos de gravidez durante o tratamento (tabela2).

Vacinac¸ão

Aatualizac¸ão dacarteira vacinaldeve sersemprefeita,de preferênciacomadoenc¸ainativaeantesdequalquer tera-piaimunossupressora(sintéticaoubiológica).44,45Asvacinas

semorganismosvivos(influenzaIM);pneumocócica;tétano; difteria;coqueluche;hemófilostipoB;hepatiteviralAeB; poli-omielite(inativada–VIP);meningocócica;HPV;febretifoide (IM)eraivasãosegurasemqualquerfasedotratamento e geralmentedeterminamimunogenicidadeadequada.46,47 As

vacinasmaisimportantesnessecontextosão:

a) Contrapneumococos(polissacarídica23-valente):deveser administradaacadacincoanos48conformerecomendac¸ão

doProgramaNacionaldeImunizac¸ões(PNI)doBrasil.No entanto,aSociedadeBrasileiradeImunizac¸ões(SBIM),em concordância com o CDC americano (Centers for Dise-aseControl),járecomendaqueavacinaempregadapara indivíduosemimunossupressão sejaaconjugada antip-neumocócica,seguidaemoitosemanasdapolissacarídica (CDC,2011);

b) Contrainfluenza:deveseradministradaanualmente;49

c) Contradifteriaetétano(vacinadT):seguiroPNI.

Asvacinascom vírus vivos(MMR, herpeszosterefebre amarela)devemser evitadas.São usadasapenasemcasos especiais, após avaliac¸ão conjunta com infectologista42

(tabela2).

Profilaxia

antimicrobiana

a) Tuberculose:o tratamento da tuberculose latente, espe-cialmentefrenteadadosepidemiológicospositivos,deve ser considerado nos casos com teste da tuberculina – PPD≥5mm(seemusodeCE)oucomimagemradiológica sugestivadetuberculoseprévianãotratada.50

b) Pneumocistis jirovecii: a profilaxia antes do início da imunossupressão está indicada nos casos de infecc¸ões préviasporesseagenteenospacientes comlinfopenias < 500mm3, especialmente se associadas à hipocomple-mentemiaadquiridaougenética.51

c) Antiparasitários: érecomendado o tratamento empírico com anti-helmínticos de largo espectro (ex: albendazol ou ivermectina) antes da imunossupressão, especial-mente nos casos com dados epidemiológicos positi-vos, condic¸ão praticamente universal em nosso país (tabela2).

Glomerulonefrite

mesangial

(classes

I

e

II

)

Terapia

de

induc¸ão

e

manutenc¸ão

ParaamaioriadospacientescomGNmesangial,otratamento éfeitoapenascomCEeHCLQ.Entretanto,paraosque apre-sentemproteinúriapersistente> 1g/24horas(ouRP/C>1),

deve-seconsideraraassociac¸ãodeazatioprina(AZA)ou mico-fenolatodemofetila(MMF)(tabela3).

Glomerulonefrites

proliferativas

Terapia

de

induc¸ão

de

remissão

Osestudoscontroladoserandomizadosdemelhorqualidade, queavaliamdiferentesregimesterapêuticosnaNL,tiveram comocritériodeinclusãoaconfirmac¸ãoeaclassificac¸ãoda nefritedeacordocomabiópsiarenal.Essaabordagemtema vantagemdeevitartratamentoagressivonoscasoslevessem fatoresindicativosdegravidade,assimcomoainstituic¸ãode tratamentosineficazes,empacientescomalterac¸õescrônicas eirreversíveis.Éreconhecidoqueotratamento éurgentee deveserintensivonasformasproliferativasdaNL(classesIII eIV,associadasounãoàclasseV),emqueoriscodeevoluc¸ão parainsuficiênciarenaléalto.21Oalvoaseralcanc¸adoemseis

meses(períododeinduc¸ão)éaRC.

Desdeosestudosdosanos1980,éreconhecidaa superio-ridadedousodeciclofosfamida(CFM)emcomparac¸ãocomo usoisolado deCEno tratamentodas GNP.52 O usodeCFM

por tempoprolongadofoi maiseficazpara aprevenc¸ão da recidiva e manutenc¸ão da func¸ão renal;53 entretanto, está

associadoaváriosefeitoscolaterais,principalmenteà insu-ficiênciagonadal.54

Emestudocontrolado,randomizadoemulticêntricoemNL (classesIII/IVeV[16%]),aeficáciadoMMFnãofoiinferiorà daCFMintravenosa(i.v.)emesquemaconvencional,55oque

confirmouestudosprévios.56,57Estudosdemetanálises

tam-bémmostraramqueaCFMeoMMFtêmeficáciacomparável

(A).58–60

A CFMpodeserusada emdosesbaixas(esquema Euro--LupusTrial[ET]),queconsistemnaadministrac¸ãode500mg (i.v.) a cada duas semanas por três meses (dose total de 3g), seguido de manutenc¸ão com AZA (61); ou em doses altas (esquema clássico – NIH), na dose de 0,5 a 1g/m2 (i.v.)desuperfíciecorpóreaemintervalosmensais, porseis meses,seguido deaplicac¸õesemintervalostrimestraispor 18 meses.52 Em estudo que comparou doses altas (por 12

meses)versusdosesbaixasdeCFM(portrêsmeses),ambas seguidosdeAZA,após10anosnãohouvediferenc¸aquanto àduplicac¸ãodacreatinina,àevoluc¸ãoparaDRCeeaoóbito.7

Deve-seenfatizarqueessesresultadosforamobtidosem estu-doscompacienteseuropeus,cujagravidadedanefritetende a sermenordoqueaobservada emafrodescendentes.10,61

Umarevisãosistemática dedezestudoscontrolados e ran-domizados concluiu que doses baixas de CFM, quando comparadascomdosesmaisaltas,teveeficáciasemelhante nareduc¸ãoderecidivas,mascommenorestaxasdeinfecc¸ão (A).62

OusodaCFMporviaoral(v.o.)foiavaliado retrospectiva-menteemumasériedepacientescomNL(classesIII,IVeV). A dosede 1a1,5mg/kg/dia duranteumamédia dequatro mesessemostroueficaznocontroledaNLcomfrequência deefeitoscolateraisenecessidadedesuspensãodo medica-mento emmenos de10% dospacientes,sem diferenc¸ana respostaentrebrancoseafrodescendentes.63 Estudos

(7)

Tabela3–Recomendac¸õesdaSBRparaotratamentodanefritelúpica,formasmesangiaiseproliferativas

Recomendac¸ões Concordância

Medidasadjuvantesparatodasasclasseshistológicas

Ousodahidroxicloroquina(preferencialmente)oudifosfatodecloroquinaérecomendadoparatodosospacientes(exceto contraindicac¸ão)duranteasfasesdeinduc¸ãoemanutenc¸ão.

a)1,0

OsIECAe/ouBRAsãorecomendadoscomoantiproteinúricosparatodosospacientes(excetocontraindicac¸ão). a)1,0 Preveniretratarosfatoresderiscoparadoenc¸acardiovascular:sedentarismo,dislipidemia(LDL<100mg/dL),diabetes,

obesidade,HAS(PA<130×80mmHg)etabagismo.

a)1,0

Estimulardietaricaemcálcioeconsiderarasuplementac¸ãoquandonecessário. a)1,0 Considerarsuplementac¸ãodevitaminaD(25(OH)vitaminaDsérica>30ng/mL). a)1,0 Evitarmedicamentosnefrotóxicos,especialmenteosanti-inflamatóriosnãoesteroidais. a)1,0

Protocoloparainduc¸ãoemanutenc¸ãonaGNmesangial(classesIeII) Parapacientescomproteinúriapersistente≥1g/24ouRP/C≥1: induc¸ãoemanutenc¸ãoderemissãoconsiderarAZAouMMF.

a)1,0

Protocoloparainduc¸ãonasGNproliferativas(classesIIIeIV)

Oalvoaseralcanc¸adoemseismeseséaRC. a)1,0

Aidentificac¸ãodesinaisclínicose/oulaboratoriaissugestivosdeGNproliferativadeveindicarinícioimediatodeterapia específicaincluindoCEeagenteimunossupressor,mesmoquenãosejapossívelcomprovac¸ãohistológica.

a)1,0

OiníciodotratamentodeveincluirpulsoterapiacomMP[0,5a1gi.v.(ou10-30mg/kg/dianoLESP),durantetrêsdias].As dosesdeprednisonadevemficarentre0,5a1mg/Kg/diaportrêsaquatrosemanas,comreduc¸ãosubsequenteeobjetivo dealcanc¸aradosede5a10mg/diaemseismeses.

a)0,9b)0,1

EmconjuntocomoCE,incluirCFMi.v.0,5a1g/m2SCmensalmenteduranteseismesesouCFMi.v.0,5gacada15dias durantetrêsmesesouMMF(2a3g/dia).

a)0,9b)0,1

Nospacientescomcritériosdegravidade,consideraraCFMcomoprimeiraopc¸ão,levando-seemcontaadisponibilidade, absorc¸ãoetolerânciaaosmedicamentoseadesãoaotratamento.

a)0,9b)0,1

Aausênciaderespostaouagravamentodadoenc¸arenalapóstrêsmesesdeterapiaadequadasugeremanecessidadede considerarmudanc¸aprecocedoprotocolodeinduc¸ão.

a)1,0

Apósseismesesdetratamentonestafase,seaRCouRPnãotiveremsidoalcanc¸adas,considera-serefratariedadena induc¸ãoerecomenda-seumanovaterapiacomMPesubstituic¸ãodaCFMporMMFoudoMMFpelaCFM.

a)1,0

Protocoloparamanutenc¸ãonasGNproliferativas(classesIIIeIV)

AAZAouoMMFestãoindicadosparaospacientesquetenhamalcanc¸adoRCouRPnafasedeinduc¸ão. a)1,0 Otempodeusodessesmedicamentosdevesernomínimode36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmais

longos.Asuasuspensãosódeveserfeitaquandoopacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)1,0

Asdosesdecorticosteroidesdevemserreduzidasprogressivamenteesepossívelsuspensas,idealmentequandoo pacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)0,9b)0,1

AZA,azatioprina;BRA,bloqueadoresdosreceptoresdeangiotensina;IECA,inibidoresdaenzimaconversoradaangiotensina;CFM, ciclofos-famida;CE,corticosteroide;GN,glomerulonefrite;HAS,hipertensãoarterialsistêmica;LESP,lúpuseritematososistêmicopediátrico;MMF, micofenolatodemofetila;MP,metilprednisolona;RC,remissãocompleta;RP,remissãoparcial;RP/C,relac¸ãoproteinúria/creatininúriaem amostraisoladadeurina;SC,superfíciecorporal;TFG,taxadefiltrac¸ãoglomerular.

Concordância:osnúmerosemcadarecomendac¸ãoexpressamospercentuaisdeconcordânciaentreosmembrosdeacordocomaclassificac¸ão usada.

NaanáliseexploratóriadesubgrupodoestudoALMS,foi observadoqueemboraoMMFeaCFMi.v.tenham apresen-tadoeficáciasemelhante,aetniaearegiãogeográficaparecem terinfluenciadoarespostaaotratamentodaNL.Osgruposde afrodescendentesehispânicosparecemtertidomelhor res-postaaoMMFdoqueàCFMeosasiáticosapresentarammais efeitoscolateraisaoMMF.Mascomoessafoiumaanálisede subgrupo,essesresultadosnãopodemserconsiderados con-clusivos(C).66

Em outra análise post hoc, que avaliou apenas 32 paci-entes com grave disfunc¸ão renal (clearance de creatinina <30mL/minuto), observou-se que a reduc¸ão dos níveis de proteinúria e da creatinina sérica foram comparáveis nos pacientes com MMF eCFM, semdiferenc¸a significativa na frequênciadeefeitoscolaterais(C).67

Hásomenteumestudorandomizadoecontrolado, espe-cificamentedesenhado paraincluircasosde NLgrave(TFG de25a80mL/minutooucomcrescentes/necroseemmaisde

25%dosglomérulos),noqualdosesaltasdeCFMi.v. associa-dasàpulsoterapiacommetilprednisolona(MP)forameficazes

(C).68Assim,praticamentenãoestudosdesenhadospara

avaliaraeficáciadoMMFnessespacientescomfunc¸ãorenal gravementecomprometida.

OusodaAZAcomoterapiadeinduc¸ãonaGNPnãoé reco-mendado,poisestudosmostrarammenorefetividadedoque aCFMnessafasedotratamento.52,69Umestudocombiópsia

renalrepetidatambémmostrouqueaAZAfoimenoseficaz empreveniraevoluc¸ãoparafibroseglomerular.69 Contudo,

aAZApodeserumaopc¸ãodetratamentodaNLem pacien-tes eurodescendentes,semfatoresindicativosde gravidade equenãotoleremaCFMouMMF,apesardomaiorriscode reativac¸ãodanefritequandoesseagenteécomparadocoma CFM(C).69

(8)

principalmente naquelas com maisde 30 anos eque fize-ramusoprolongadodesseagente(riscoaproximadode60%). Contudo,oMMFestáformalmentecontraindicadodurantea gestac¸ão,porserteratogênico.Duranteoseuusodeveserdada ênfaseànecessidadedeanticoncepc¸ãoeficaz.OusodaCFM porperíodosmaiscurtos(seismeses),emmulheresjovens, mesmoemdoseselevadas,estáassociadoataxasde infer-tilidademenores(4,3%a10%),7,54 percentuaispróximosaos

doesquemaEurotrial(4,5%).7Considerandoomaiornúmero

deefeitoscolateraiscomoMMFemasiáticos, recomendam--sedoses≤2g/diaparaessespacientes.Comoalgunsestudos mostrarampiorrespostadaCFMemafrodescendentese his-pânicos, podehaver vantagem com o uso de MMF nesses casos.Salienta-se,contudo,quenãoháestudofeito especi-ficamente napopulac¸ão brasileira com ouso desseagente (tabela3).

Corticosteroides

Conquanto namaioria dos estudoso CE tenhasido admi-nistrado v.o. nas doses de 0,5 a 1mg/kg/dia, com reduc¸ão progressiva,apulsoterapia(i.v.)comMPportrêsdias,no iní-ciodotratamento,poderiapermitirousoposteriordedoses maisbaixasdoCEv.o.,como demonstradoporHoussiau.70

Com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais das altas doses de CE epara permitir controle maisrápido do pro-cessoinflamatório,recomenda-seousodeMPnadosede0,5 a1g/i.v./dia(ou10-30mg/kg/diaempediatria) portrêsdias, mantendo-seprednisonanadosede0,5a1mg/kg/diaportrês aquatrosemanasseguidadereduc¸ãoprogressiva,tendocomo meta,emseismeses,alcanc¸ardosesde5-10mg/dia.Algumas manifestac¸õesextrarrenaispodemrequereramanutenc¸ãode dosesmaisaltasporperíodosmaisprolongados,mas,devido àelevadafrequênciadeefeitosadversosdosCE,todooesforc¸o deveserfeitoparaqueadosediáriasejareduzida.Pacientes comfatoresde pior prognóstico,como apresenc¸ade cres-centescelularesenecrose,assimcomoaquelescommaiores níveisdecreatinina,devemreceberdosesmaioresde predni-sona(1,0mg/kg/dia).20

EmcasosdealcanceapenasdaRPnofimdeseismesesde tratamentoadequado,afasedeinduc¸ãopodeserestendida paraseteanovemeses,deacordocomojulgamentoclínico.

Após seis meses de tratamentode induc¸ão, sea RC ou RPnãotiveremsido alcanc¸adas, considera-se aNL refratá-riaerecomenda-seumanovaterapiadeinduc¸ãocomMPe substituic¸ãodaCFMporMMFoudoMMFpelaCFM(tabela3).

Glomerulonefrites

proliferativas

Tratamento

de

manutenc¸ão

Apesardenãohaverdadosdeevidênciaquepermitam esta-belecerotempodedurac¸ãodafasedeinduc¸ão,amaioriados autoreseconsensosinternacionaisconsideraoperíododeseis meses.20,71Aomesmotempo,amodificac¸ãodoesquema

tera-pêuticoparaodafase demanutenc¸ãodependedoalcance daRCouRP.Emalgunscasos, mesmoapós osseis primei-rosmesesdeinduc¸ão,seránecessárioumsegundoesquema até queRC ou RPseja alcanc¸ada. Também faltamestudos

controladosquetenhamabordadoadurac¸ãodessafase,masa maioriadosautoresconcordaqueeladevedurar24a48meses. ParaospacientescomGNP,existemreconhecidamenteduas principais opc¸õesparaamanutenc¸ão:AZA ouMMF,ambas associadas à prednisona em baixas doses (5 a 10mg/dia). A manutenc¸ãocom a CFMi.v. a cada três aquatro meses nãotemsidomaisusadaporseusefeitoscolateraisetambém porqueasopc¸õesdisponíveisdeAZAouMMFtêmse mos-tradorazoavelmenteseguras,compoucosefeitoscolaterais emlongoprazo.

Essesdoisagentesimunossupressoresforamcomparados emdoisestudos,oMaintain72eoAsprevaLupusManagement

Study(ALMS).71Osdesenhosdessesestudosforamdiferentes

enãomostraramosmesmosresultados.OMaintainincluiu pacienteseuropeuscaucasoidesenãomostroudiferenc¸as sig-nificativas entre os medicamentos. Já o estudoALMS, que selecionou apenasos pacientesque haviamalcanc¸ado boa respostanafasedeinduc¸ão,feitacomCFMi.v.ouMMF,por seismeses,equeocorreuempoucomaisque50%dos paci-entesincluídos,mostrousuperioridadedoMMFsobreaAZA emprevenirnovosepisódiosdeatividaderenal.

AEularrecomendaquepacientescomboarespostaà tera-piadeinduc¸ãodaNLusemMMF(2g/dia)ouAZA(2mg/kg/dia) por pelo menos três anos, enquanto outros autores recomendam pelo menos cinco anos, com retirada de forma bastantegradualesobacompanhamento.73,74 A

reti-radadasmedicac¸õesdevesergradualeiniciadasemprepelo CE.21

OACRtambémrecomendaquepacientesqueresponderam àterapiadeinduc¸ãorecebamtratamentodemanutenc¸ãocom AZA2mg/kg/diaouMMF(2g/dia)associadosabaixasdoses de CE.Segundoo ACR,nãohádadossuficientespara reco-mendarotempoparaareduc¸ãodasdosesoususpensãodas medicac¸ões(A).20

Emresumo, aterapia demanutenc¸ão depacientes com GNP com respostacompletaouparcial nafasede induc¸ão podeempregarAZAouMMF.Aescolhadeveseravaliadacaso acaso.Omicofenolatosódicopodetambémserumaopc¸ãoao demofetila,sehouverintolerânciaaesseúltimo.

Frenteàpossibilidadedegestac¸ão,prefere-seaAZA,visto queoMMFéteratogênico.DevidoaocustoelevadodoMMF e aos resultados favoráveis para as formas mais leves de NL,ospacientessemmarcadoresdegravidadedaNLeque tenhamtidorespostacompletapodemreceberaAZAcomo primeiraescolhanamanutenc¸ão.Resultadosdealguns estu-doseprincipalmente aopiniãode algunsautoressugerem que aAZApoderiaserusadapreferencialmente em indiví-duos eurodescendentes75 eo MMF em afrodescendentes66

(tabela3).

Glomerulonefrite

membranosa

Tratamento

de

induc¸ão

AGNmembranosa (GNM)estápresenteem10%a20%dos casossubmetidosàbiópsiaepodeocorrerisoladamenteou emassociac¸ãocom outrasclasses histológicas.76 A

(9)

AspectosclássicosdasGN,comohematúria(dismórfica), cilin-droscelulares,HASeelevac¸ãoprecocedacreatininasérica, sãoinfrequentes.Àsemelhanc¸adasoutrasclasses,tambéma GNMpodeevoluirdeforma“silenciosa”incluindoproteinúria discretamenteelevada.78Poroutrolado,asíndromenefrótica

(SN)ocorreematé 75%dospacientes79 edetermina maior

riscoparatrombosevenosa(3%a22%),incluindoveiasrenais (riscoaindamaiornospacientescomAAF),80,81doenc¸a

arte-rialcoronariana(RRde2,8)edeinfartoagudodomiocárdio(RR de5,5).82Aassociac¸ãodaGNMàsformasproliferativas

deter-minapioriadoprognósticoemesmonasformasisoladas7% a53%dospacientesprogridemparaDRCeem10anos(C).80,82

EntendemosassimqueapesardaGNMnãoseraclasse histo-lógicamaisagressivanaNL,nãodevemosconsiderá-lacomo umaformabrandadeacometimentorenal.

Apesardisso,sãopoucososestudosdisponíveisna lite-ratura, a maioria de pequenas séries, curto período de observac¸ãoeregimesterapêuticosvariadosquantoàsdoses de CE, usoconcomitante de MP, emprego de inibidoresda enzimaconversorada angiotensina(IECA)ou bloqueadores dosreceptoresdeangiotensina(BRA)eprincipalmente hete-rogeneidadedoscritériosderesposta(reduc¸ãodaproteinúria versustaxasdeRC/RP).

A AZA é um dos imunossupressores mais empregados no tratamento de pacientes com LES.Por ter um perfilde seguranc¸amelhordoqueodeoutrosagentes,temsidousada hálonga datacomo poupadorde CE emesmo para trata-mentodasGNtidascomomaisbrandas.Entretanto,sãomuito poucososestudosprospectivoscomessemedicamento.Em estudoaberto, multicêntrico, prospectivocom 38 pacientes asiáticosnoqualaAZAfoiassociadaàprednisona(sem pul-soterapiacomMPouinibidoresdaECAouBRA),osresultados foramanalisadosem12mesesquantoàstaxasdeRC(cujo critériousadofoi:creatininaséricaestáveloumelhore protei-núria<1,0g/24horas)ouRP(comreduc¸ãodaproteinúriaem pelomenos50%comnívelsubnefrótico).ARCfoialcanc¸ada em67%dospacienteseRPem22%(refratariedadeem11%).Os autoresconcluíramqueosresultadoscomAZAforam seme-lhantesoumelhoresdoqueosobtidoscomoutrosesquemas terapêuticos.83

Asevidênciasderespostacomaciclosporina(CsA)foram obtidasempoucosestudos,compequeno númerode paci-entes. Um desses estudos acompanhou 10 pacientes de formaabertapor24meses,comCsAassociadaàprednisona. Ocritérioderespostafoiapenasaintensidadedequedada proteinúria,mashouveelevac¸ãodacreatininasecundáriaa esse agente emalguns pacientes. Dessa forma a CsA não pareceserumaopc¸ãoadequadaexcetoparaoscasos refra-tárioscomoterapiaopcional.84

ACFMjáfoiempregadaparaainduc¸ãonaGNMemalguns estudos.Um delesacompanhouprospectivamente20 paci-entescomGNMeSNcujainduc¸ãofoifeitacomCFMoral(2 a2,5mg/Kg/dia)duranteseismeses,associadaaprednisona comreduc¸ãosequencialemanutenc¸ãocomAZA(sem tera-piaadjuvantecomIECAe/ouBRAoupulsoterapiacomMP). Aresposta foi baseada noalcance de RC(com proteinúria <0,3g/24horas,creatininaséricaestáveleurinálisenormal) ouRP(proteinúria>0,3emenordoque3g/diaecreatinina estável).Em12mesesRCeRPforamalcanc¸adasem55% e 35%,respectivamente.79

ACFMtambémfoiavaliadaemumestudocontroladoe randomizadoqueacomparoucomaCsAetambémcoma prednisonaisoladamenteparaainduc¸ãoderemissãonaGNM comSN.ACFMi.v.foiadministradaacadadoismesespor umano(0,5a1g/m2)eaCsAdiariamente(5mg/kg/dia)por 11 mesesambasassociadas àprednisona eIECAconforme decisãodomédicoassistente.AstaxasdeRCeRPobtidasem 12mesescomaCFMforamde40%e20%respectivamente, emcomparac¸ãocomos percentuaisde50%para RCe30% paraRPobtidoscomaCsAede13%paraRCe23%paraRP comaprednisonaisoladamente.Ambosos imunossupresso-resforamsuperioresaoCEisoladamente(p=0,002),porémao longodoperíododeobservac¸ão(12meses)houvemais recidi-vascomaCsAdoquecomaCFM(p=0,02)(B).85

O MMF foi empregado para a induc¸ão de remissão na GNM,aindaqueempoucosestudosecompequenonúmero de casos, a maioria com não mais do que 20 pacientes. Em2010,umartigoreuniudadosdedoisestudos multicên-tricosrandomizadosecontrolados,previamente publicados comprotocolossemelhantesequeavaliaramasrespostasda induc¸ãoderemissãoemseismesescomesquemasincluindo CFMouMMFempacientescomGNMisolada(n=84).ACFM foiusadaviai.v.(0,5a1g/m2)acadamêseoMMFofoinadose de2a3gr/dia,emambosduranteseismesesesem pulsotera-piacomMP.OsIECAforamusadosnamaioriadospacientes. Não houvediferenc¸aentreosgruposemrelac¸ãoàvariac¸ão percentualnaproteinúriaecreatininaséricaeaRCfoi atin-gidaemapenasum(2,5%),enquantoqueRPfoialcanc¸adapor 60%dospacientesemambososgrupos.Apesardeaanálise dosresultadosestarrestritaaospacientesquecompletaram otratamento(análiseporprotocolo)edeterhavidoperdade acompanhamentoem23%doscasosnoperíododeobservac¸ão emseismeses(induc¸ão),osautoresassumiramqueo trata-mentodeinduc¸ãoparaaGNMcomoMMFteriasidotãoeficaz quantocomaCFM(86),emboraemambososgrupos(CFM eMMF)astaxasderemissãocompleta/parcialtenhamsido baixas(B).

O MMFtambémfoi usadopara induc¸ãode remissãona GNMemcomparac¸ãocomotacrolimus(TAC).Yape colabora-doresestudaram16pacientescomGNMeSNcujotratamento foi feitocom MMF(setecasos)ou Tac(novecasos), ambos associadosàprednisona,cujadoseinicialfoide0,8mg/Kg/dia (sem associac¸ão de IECA ou BRA). Em ambos os grupos houvemelhoriadaproteinúria,masastaxasderemissãosó foramdeterminadasem24meses(RCparaMMFeTAC=57% e 11% respectivamente e RPpara MMFe TAC=11% e 44% respectivamente).Osautoresevidenciaramqueotempode tratamentoparaalcancedaresposta(completa)ocorreuem 15,3mesesparaoMMFe21,7mesesparaoTAC.6

ÉprovávelquetambémnaGNMsejaútiloemprego con-comitantedahidroxicloroquina(HCLQ)duranteotratamento deinduc¸ãoconformesugeremosdadosdeavaliac¸ãodeuma coorteprospectivaqueincluiu29pacientescomdiagnóstico recentedessaclassehistológica(34,5%)ouassociadacomGNP (65,5%).OtratamentoimunossupressorfoifeitocomoMMFe entreos11pacientes (38%)queatingiram aremissãorenal completaem12meses,setehaviamrecebidoHCLQ compara-dosaquatropacientessemHCLQ(p=0,036)(C).87

(10)

Tabela4–Recomendac¸õesdaSBRparaotratamentodanefritelúpicamembranosa

Recomendac¸ões Concordância

Protocoloparainduc¸ãonaGNmembranosa(classeV)

Osalvosaseremalcanc¸adosemseismesessãoaRCouRP. a)1,0

Osimunossupressoressãorecomendadosparatodosospacientes,poissãomaiseficazesdoqueosCEempregados isoladamente.

a)1,0

Atenc¸ãodeveserdadaàexclusãodetrombosesincluindodasveiasrenais,quesãomaisfrequentesquandopresentesos AAF.

a)1,0

OiníciodotratamentodeveincluirpulsoterapiacomMP[0,5a1gi.v.(ou10-30mg/kg/dianoLESP),durantetrêsdias], seguidodeprednisona(0,5a1mg/Kg/dia)portrêsaquatrosemanas,comreduc¸ãosubsequenteeobjetivodealcanc¸ar emseismesesadosede5a10mg/dia.

a)1,0

EmconjuntocomoCE,incluirCFMi.v.0,5a1g/m2SCmensalmenteduranteseismesesouCFMi.v.0,5gacada15dias durantetrêsmesesouMMF(2a3g/dia)ouAZA(2mg/dia).

a)0,9b)0,1

Aausênciaderespostaapóstrêsmesesdeterapiaadequadaindicaanecessidadedeconsiderarmudanc¸aprecoce doprotocolodeinduc¸ão.

a)0,9b)0,1

Apósseismesesdetratamentodeinduc¸ão,seaRCouRPnãotiveremsidoalcanc¸adas,considera-seaNLrefratária erecomenda-seumanovaterapiadeinduc¸ãocomMPetrocadoimunossupressor(CFM,MMFouAZA).

a)1,0

Protocoloparamanutenc¸ãonaGNmembranosa(classeV)

Amodificac¸ãodoesquematerapêuticoparaodafasedemanutenc¸ãodependedoalcancedaRCouRP. a)1,0 AAZAouoMMFestãoindicadosparaospacientesquetenhamalcanc¸adoRCouRPnafasedeinduc¸ão. a)1,0 ParaospacientesquenãotiveremobtidorespostafavorávelcomAZAouMMF,deve-seconsideraratrocadeumpelooutro

ousubstituic¸ãoporuminibidordacalcineurinaourituximabe.

a)1,0

Otempodeusodessesmedicamentosdevesernomínimode36meses,maselespodemsermantidosporperíodosmais longos.Asuasuspensãosódeveserfeitaquandoopacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)1,0

Asdosesdecorticosteroidesdevemserreduzidasprogressivamenteesepossívelsuspensas,idealmentequandoo pacienteatingiremantiverremissãocompletasustentada.

a)0,9b)0,1

AAF,anticorposantifosfolipídeos;AZA,azatioprina;CFM,ciclofosfamida;CE,corticosteroide;GN,glomerulonefrite;LESP,lúpuseritematoso sistêmicopediátrico;MMF,micofenolatodemofetila;MP,metilprednisolona;NL,nefritelúpica;RC,remissãocompleta;RP,remissãoparcial; SC,superfíciecorporal.

Concordância:osnúmerosemcadarecomendac¸ãoexpressamospercentuaisdeconcordânciaentreosmembrosdeacordocomaclassificac¸ão usada.

maséprovávelquenãodevamosconsiderá-lascomoformas levesdeNL(tabela4).

Glomerulonefrite

membranosa

Tratamento

de

manutenc¸ão

AssimcomonasGNP,otratamentodemanutenc¸ãonaGNM tambémincluiumagenteimunossupressorcomoaAZAou MMF associados à prednisona emdoses progressivamente menores.ExcetopeloestudoALMS,nãoexistemoutros estu-dos randomizados e controlados que tenham analisado a AZAnamanutenc¸ãodaremissãonaGNM.Apesardisso,esse agentetemsidoamplamenteusadonamaioriadoscentros eMok,em2009,publicouosresultadosde umestudocom períododeobservac¸ãode12±6anos,comdesenhoaberto,no qualtodosospacientesreceberaminduc¸ãocomAZAe predni-solona.Nofimdesselongoperíododeobservac¸ão,35%haviam apresentadorecidivaseadespeitodanecessidadedeemprego deoutrosimunossupressoresedaelevac¸ãodasdosesdeCE, 79%dospacienteshaviamalcanc¸adovaloresdeproteinúria menoresdoque1g/24horascomfunc¸ãorenalpreservadae 21%,proteinúriamaiordoque1g/24horas,noentanto sub-nefrótica.Aduplicac¸ãodacreatininaséricafoiobservadaem 8%enenhumpacienteprogrediuparaDRCe.80Aindaqueo

desenhodoestudonãotenhasidoidealequetenhaincluído apenaspacienteschineses,olongoperíododeobservac¸ãoe

osresultadosfavoráveisencontradospermitemadmitiraAZA comoagentepotencialparausonoperíododemanutenc¸ão(C). NoestudoALMS,71queavaliouafasedemanutenc¸ãocom

MMFouAZA,foramincluídosapenasospacientesquehaviam obtidorespostafavorávelnafasedeinduc¸ão.Amaioriados pacientesapresentavaGNP,mashaviacercade15%comGNM pura(18casosnogrupodoMMFe17nodaAZA)eparaesses nãohádadosespecíficosderesposta.

Asrecomendac¸õesda EularedoACR sugeremousode qualquerumadasduasmedicac¸ões(D).20,21Noentanto,não

há publicac¸ão ou consenso queestabelec¸a tempomáximo da terapia,bemcomooquãorápidadeveserareduc¸ãoda medicac¸ãoselecionada.

ACsAfoiavaliadaemumestudorandomizadoe contro-ladoparainduc¸ãoemanutenc¸ãoemcurtoprazo(12meses)e quandocomparadaàprednisonaisoladafoimaiseficaznoque serefereaoalcancedeRC(B).85Operíododeapenasumano

nãopermite,contudo,generalizararespostaemlongoprazo comesseagente,principalmentefrenteàelevadafrequência derecidivasduranteoacompanhamento.

AlgumassériesdecasossugeremousodoTAC,commenor potencialnefrotóxiconamanutenc¸ão.73,86OTACpoderiaser

usadoemcasosespeciais,comonaquelescomfunc¸ãorenal normal,negatividadeparaosAAFecomproteinúria persis-tentementeelevada(D).

(11)

excec¸ãoparaamanutenc¸ãonospacientescomreconhecida máadesãoaotratamento(D).54,88

Aindaqueexistamdadospoucoconsistentesnaliteratura, entendemosqueparaafasedemanutenc¸ão,alémdasdoses baixasdeprednisona,idealmentemenoresdoque10mg/dia, osagentesmaisindicadossãoaAZA(2mg/Kg/dia)ouoMMF (2a3g/dia),associadosàHCLQeàterapiaadjuvante,como discutiremosaseguir.NoscasosderefratariedadedaGNM, pode-seconsideraroempregodeinibidoresdacalcineurina, principalmenteoTACeatémesmooRTX21(tabela4).

Acometimento

renal

na

síndrome

do

anticorpo

antifosfolipídeo

Diagnóstico

e

tratamento

O envolvimento renal pode ocorrer na SAF primária ou secundária, mas o impacto sobre o prognóstico na NL ainda é controverso.89 Os AAF (anticardiolipinas, anti-

2-glicoproteínaIeanticoagulantelúpico)podemdesencadear lesõesdavasculaturaintrarrenal,oquedeterminao desen-volvimentodenefropatiaassociadaàSAF(NSAF).90

OquadroclínicosecaracterizaporHAS,hematúrianão dis-mórfica,proteinúriaepioria dafunc¸ão renal,que podeser aguda,comrápidaevoluc¸ãoparadiálise,oucrônica,com pro-gressãolentaeprogressiva.34,91-93 Atrombose arterialrenal

agudacursa principalmentecom hipertensãoarterialgrave dedifícilcontrole,associadaounãoadorlombar,hematúria einsuficiênciarenalaguda.90Porsuavez,atrombosevenosa

renalevoluiprincipalmentecomproteinúriaquepode atin-girníveisnefróticose,seocorrerdeformacompletaeaguda, pode associar-se com lombalgia súbita e perda de func¸ão renal.90

AchadoshistopatológicosdaNSAFocorremem4%a40% dospacientescomLESesãomaisfrequentesempacientes com diagnóstico prévio de SAF.34,89,91-94 A microangiopatia

trombóticaéalesãoagudamaisimportanteecaracteriza-se pelapresenc¸adetrombosdefibrinanasarteríolase capila-resglomerulares.95Entretanto,dificilmenteéencontradade

maneira isolada em pacientes com LES, haja vista a fre-quentesobreposic¸ão com asalterac¸õeshistopatológicas da nefritelúpica.34Asseguinteslesõescrônicassãoencontradas

mais frequentemente ainda que tenham menor especifi-cidade para o diagnóstico de NSAF: hiperplasia intimal fibrosa e presenc¸a de trombos organizados com ou sem recanalizac¸ão, oclusão fibrosa ou fibrocelular de artérias e arteríolas,tireoidizac¸ãotubular,caracterizadaporatrofiados túbulos com cilindros eosinofílicos e atrofia cortical focal acompanhadasounãodedepressãonocontornodacápsula renal.95Aassociac¸ãodepelomenosumachado

histopatoló-gicoagudooucrônicocomapresenc¸adeAAFdefineNSAF.95,96

Os principais diagnósticos diferenciais envolvem condi-c¸ões clínicas associadas com distúrbio da coagulac¸ão ou injúriaendotelial,taiscomopúrpuratrombocitopênica trom-bótica, síndrome hemolítico-urêmica, hipertensão arterial maligna,diabetes,criserenalesclerodérmica,pré-eclâmpsia (PE),toxicidadepormedicamentos(CsAequimioterápicos)e rejeic¸ãodetransplanterenal.34,91-96

ANSAF foi associada como anticoagulantelúpico, ACL IgGe beta2GPI eéainda maisfrequente quandodois ou maisdessesAAFestãopresentes.Contudo,duranteoevento

vaso-oclusivoessesanticorpospodemestartemporariamente ausentes.89,94,96

AecografiacomDoppleracores,acintilografiacom99m Tc-DMSAeoestudoangiográficodosvasosrenaisauxiliam naidentificac¸ão doenvolvimentovascular,97 maséa

bióp-siarenalqueidentificaasalterac¸õeshistopatológicasquesão necessáriasparaodiagnósticodeNSAF.90

TodosospacientescomLESeAAFprecisamtercontroledos fatoresderisco paratrombose:obesidade, HAS,tabagismo, diabetesedislipidemia,assimcomoevitarousode anticon-cepcionaisestrogênicoseterapiadereposic¸ãohormonal(D).98

Quando há trombose venosa está indicada anticoagulac¸ão comINRentre2e3portempoindeterminado(B).99Na

trom-bosearterial, emborahaja amesma recomendac¸ão,alguns autoresdefendemaassociac¸ãodaanticoagulac¸ãocom anti-agreganteplaquetáriooumanutenc¸ãodoINRacimade3em casosrecorrentes(C).98Ousodeestatinaspoderiater

tam-bémumpapel adjuvantenotratamentodospacientescom SAF(C)98eempacientesqueapresentamNSAF,ousodaHCLQ

eantiagreganteplaquetárioouanticoagulac¸ãodeveser consi-derado(B).21,100

Terapia

adjuvante

na

nefrite

lúpica

Além do uso criterioso dos agentes imunossupressores, tanto nas fases de induc¸ão de remissão como nas fases de manutenc¸ão, diversas outras medidas também podem contribuir positivamente, não somentepara aobtenc¸ão de melhorcontroledoprocessoinflamatório,mastambémpara apreservac¸ãodafunc¸ãorenalemlongoprazo.Essasmedidas incluemrecomendac¸õesnãomedicamentosase medicamen-tosasabaixodiscriminadas:

a) Fornecerorientac¸ãodietéticaparaaprevenc¸ãoeocontrole dedislipidemia,diabetes,obesidade,HASeosteoporose. Estimularumadietabalanceadacomproteínas, carboidra-toselipídeosecombaixoteordesal(D).101

b) Considerarasuplementac¸ãodevitaminaDparatodosos pacientes,comdoses de800a 4.000UI/dia, comajustes sequenciaisparaqueosníveisséricosda25OHvitamina D semantenhamacima de 30ng/mL, apesardos bene-fícios clínicos ainda serem pouco expressivos (B).102,103

Recomenda-seestimulardietaricaemcálcioeconsiderar asuplementac¸ãoquandonecessário,principalmentenos pacientestratadoscomCEenasmulherespós-menopausa

(C).101

c) Evitarusodemedicamentosnefrotóxicos,especialmente osanti-inflamatóriosnãoesteroidais(AINE)(C).104

d) Estimularfortementeainterrupc¸ãodotabagismo(C).101

e) Estabelecer controle rigoroso da pressão arterial, objetivando níveis pressóricos iguais ou inferiores a 130/80mmHg, níveis nos quais há maior chance de preservac¸ãoda func¸ão renal (A).105 preferência pelo

usodosIECAouBRA,cujaseficáciasjáestãobem estabe-lecidasparaasnefropatiascrônicasdeoutras etiologias (A),106 e pelos seus efeitos renoprotetores e

(12)

de insuficiência renal,na medida emque tanto podem causarhipercalemiacomotambémreduzirapressãode filtrac¸ão, comsubsequentequeda das taxas de filtrac¸ão glomerular (A).107-110 A associac¸ão dessas classes de

anti-hipertensivospareceteraindamaiorefeito antipro-teinúrico.Entretanto,oimpactonafunc¸ãorenal,emlongo prazo, ainda éindefinido.110 Adose deve ser adequada

para obteromáximoefeito anti-hipertensivoe antipro-teinúrico, commonitorac¸ão dos níveisdepotássio eda func¸ãorenal.21

f) A HCLQ está associada a taxas mais altas de resposta ao tratamento, menor frequência de recidivas, menor intensidade de dano renal, reduc¸ão de eventos trom-boembólicos e aumento da sobrevida e, por isso, está indicadaparatodosospacientescomNL,tantonafasede induc¸ãoquantonademanutenc¸ão,salvocontraindicac¸ão

(B).20,21,87,111-114 Aavaliac¸ão oftalmológica deve serfeita

antesdeiniciarotratamentoerepetidaanualmenteapós cincoanosdeusocontínuo,excetonoscasoscommaior riscoparaodesenvolvimentodetoxicidaderetiniana: paci-entes idosos; disfunc¸ão renal ou hepática; dose diária de HCLQ>400mg/dia (>6,5mg/kg/dia); dose cumulativa de HCLQ>1.000g ou presenc¸a de doenc¸a retiniana ou de maculopatia prévias. Nesses casos, recomenda-se o intervalode umano,desde oiníciodotratamentocom HCLQ.115

g) Osanticoncepcionaiscomestrogêniosdevemserevitados, principalmenteduranteafaseativadedoenc¸aouseexistir históriapréviadeeventocardiovascularourisco aumen-tado para a ocorrência de fenômenos tromboembólicos

(B).116 O usode terapiade reposic¸ãohormonaltambém

deveserevitado(B).117

h) Otratamentodadislipidemiacomestatinasdeveser reco-mendadoparapacientescomcolesterolLDL>100mg/dL,20

apesardeescassosestudosqueenvolvempacientescom

LES(C).118,119

Nefrite

lúpica

refratária

Apesardamelhoriasignificativadasobrevidaedapreservac¸ão dafunc¸ãorenalnamaioriadospacientescomNL,cercade10% a29%progridemparaDRCe.16,120Essaprogressãopodeocorrer

deformasilenciosa78ouficarevidenteaolongodaevoluc¸ão.

Émaiscomumnosquedesenvolvem asformas proliferati-vas.Na maioriadosestudos,aofim doperíododeinduc¸ão, menosde50%dosindivíduosalcanc¸amRC74epareceserum

objetivomaisrealnapráticaclínicaabuscadeRPouRCno períododeseisa12meses.Oscasosquenãoalcanc¸aremRC ouRPapósessetempodetratamentoadequadopoderiamser classificadoscomorefratáriosaoesquemainstituído.

Diversossãoosaspectosclínicose/oulaboratoriais rela-cionadosàrefratariedade.Dentreesses,osmaisfrequentes sãoiníciodaNLnaadolescência,sexomasculino, hipocom-plementemia,trombocitopenia,elevac¸ãodacreatininasérica eproteinúriamacic¸anomomentododiagnósticodaNL.11,121

Algunsfatoresestãorelacionadosdiretamenteàagressividade doseventosinflamatóriosglomerulares, comonovos episó-dios de reativac¸ão renal,particularmente nos primeiros18 mesesdadoenc¸a,presenc¸amacic¸adecrescentese/ounecrose

vascular, transformac¸ão histológica ou a superposic¸ões de lesões secundáriasàSAF.122-128Poroutrolado,a

refratarie-dadedaNLpodeestarrelacionadaaoutrasvariáveis,como oretardodeiníciodotratamentoeficaz,alémda impossibili-dadedecumprimentodoprotocolodetratamento,sejapor infecc¸ões e/oususpensõestemporáriasdosmedicamentos, sejaporbaixaadesãoaotratamento.29,129-131

Pacientescomnefritelúpicarefratária(NLR)aotratamento devemaindaseravaliadosquantoàpresenc¸adeoutras possí-veiscausasdeproteinúriapersistenteoudeperdadefunc¸ão renal, como uso de medicamentos nefrotóxicos, trombose de veias/artérias renais, infecc¸ões, hipertensão arterial ou diabetesmellitusdescompensados.20,21,29 Outracondic¸ãoque

também merece ser investigadaé asuperposic¸ão de lesão secundáriaànefrite tubulointersticial(NTI),relacionadana maioriadoscasosaousodeantimicrobianos,tãofrequente nasfasesdemaiorimunossupressão.Osachadosmais suges-tivos sãohiperuricemia, hipocalemia,isostenúriaeacidose tubularrenal,alémdosencontradosnosedimento urinário queincluemapresenc¸ademaiorquantidadedecélulas tubu-laresrenaisassociadasàausênciadeachadosindicativosde GNematividade.

Emcasos isolados,outras causasdeproteinúria (glome-rulopatia secundáriaadiabete, sífilis,infecc¸ão peloHIVou pelo HCV) também podem coexistir ou surgir ao longo da evoluc¸ãoedar aimpressãoderefratariedade.Noscasosde NLR,a(re)biópsiarenalpoderáserindicada,poispodepermitir identificarlesõesassociadas(comoalgumadasacimacitadas) oucaracterizarapresenc¸adelesõesexclusivamentecrônicas, nasquaisnãohaveriabenefíciodemaiorimunossupressão

(A).131,132

Uma vez identificada atividade inflamatóriapersistente e não responsiva ao tratamento, o RTX, que é um anti-corpo monoclonal anti-CD20, tem sido considerado uma opc¸ão terapêutica.Estudos publicados comséries de casos compacientesclassificadoscomorefratáriostêmevidenciado boarespostaem47%a89%.132,133 Oensaioclínico

prospec-tivo e controlado com RTX (Lunar), que incluiu pacientes com NL, nãodemonstrou superioridade doemprego desse agentequandousadoemassociac¸ãocomoMMFeoCEem comparac¸ãoaoplacebo.Éprovável,contudo,queesses resul-tadosnegativostenhamsidodecorrentesmaisdodesenhodo estudodoquedafaltadeeficáciadomedicamento.134A

des-peitoda ausênciadeestudoscontrolados quedemonstrem eficáciadeseuempregoparaotratamentodaNL,oRTXvem sendousadocombonsresultadosnamaioriadoscentrosde referênciaehojeestárecomendadonosconsensosdaEulare doACRparaospacientesconsideradosrefratáriostantonas GNPquantoparaaGNM.20,21Oregimedeadministrac¸ãoeas

doses empregadassãosemelhantesàspreconizadasparaa artritereumatoide(duasdosesde1.000mg,comintervalode 15dias)(C).

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