UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES E METABÓLICAS EM
PACIENTES COM A SÍNDROME DE BERARDINELLI-SEIP
Antonio Guedes do Rêgo
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES E METABÓLICAS EM
PACIENTES COM A SÍNDROME DE BERARDINELLI-SEIP
Antonio Guedes do Rêgo
Orientador: Prof. Dr. José Brandão Neto
Co-Orientador: Prof. Dr. Eryvaldo S. Tabosa do Egito
Natal - RN
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Profª. Drª. Técia Maria de Oliveira Maranhão
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES E METABÓLICAS EM
PACIENTES COM A SÍNDROME DE BERARDINELLI-SEIP
PRESIDENTE DA BANCA: Prof. Dr. José Brandão Neto
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Rui Silveira Moraes Filho - UFGRS Prof. Dr. Dário Celestino Sobral Filho – UPE Prof. Dra. Tecia Maria de Oliveira Maranhão - UFRN
Prof. Dr. Carlos Antônio Bruno da Silva - UNIFOR
Dedicatória
Agradecimentos
A Universidade Federal do Rio Grande do Norte, pela contribuição na minha formação.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, pela contribuição para o meu crescimento como pesquisador.
Ao Professor Doutor Evandro Mesquita, um nome importante na cardiologia clínica e pesquisa cardiológica no Brasil, que sem sua ajuda eu não estaria aqui hoje. Confiou em mim quando mais precisava.
Aos Professores Juarez Ferreira e Enio Miranda que me estimularam para entrar e continuar o curso de doutorado.
Ao Professor Doutor José Brandão Neto, meu orientador, por ter plantado a semente da pós-graduação em medicina.
Ao Professor Doutor Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito por ter me mostrado o caminho de como pesquisar e não ter me abandonado nenhuma vez quando precisei.
Á CLINICOR e seu corpo clínico por ter permitido realizar os exames cardiológicos utilizando seus aparelhos.
Aos portadores da Síndrome de Berardinelli-Seip e à sua associação na pessoa de sua dirigente Márcia Vasconcelos.
A todos os amigos, professores e funcionários da UFRN, que contribuíram de forma direta ou indireta para a realização deste trabalho.
Sumário
Dedicatória ...v
Agradecimentos... vi
Lista de Abreviaturas... ix
Lista de Figuras ...x
Resumo ... xi
1. INTRODUÇÃO ... 1
Objetivo Geral: ... 4
Objetivo Específico ... 4
2. REVISÃO DA LITERATURA ... 5
2.1. Classificação das Lipodistrofias ... 7
2.2. Comprometimentos Cardiológicos em Pacientes Portadores de LGC... 9
3. ANEXAÇÃO DO ARTIGO PUBLICADO ... 14
PRIMEIRO ARTIGO ... 14
SEGUNDO ARTIGO... 21
4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES... 48
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 51
6. APÊNDICE ... 54
6.2 Participação em evento internacional ... 56
6.3 Publicações... 59
Lista de Abreviaturas
UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte SBS Síndrome de Berardinelli-Seip
BSS Berardinelli-Seip syndrome ECG Eletrocardiograma
CLVH Concentric Left Ventricular Hypertrophy (Hipertrofia Ventricular Esquerda Concêntrica)
ABC Arquivos Brasileiros de Cardiologia
HDL High-density lipoprotein (Lipoproteína de alta densidade) LDL Low-density lipoprotein (Lipoproteína de baixa densidade) LGC Lipodistrofia generalizada congênita
HVE Hipertrofia ventricular
LGA Lipodistrofia generalizada adquirida LPA Lipodistrofia parcial adquirida LPC Lipodistrofia parcial congênita
RX Raio X
Lista de Figuras
Figura 1: Crianças portadoras de LGC... 5 Figura 2: Paciente adulto do sexo masculino portador de LGC... 6 Figura 3: Paciente adulto do sexo feminino portadora de LGC. ... 6 Figura 4: EGC de paciente do sexo masculino portador de LGC, mostrando
hipertrofia ventricular esquerda. ... 12 Figura 5: EGC de paciente do sexo masculino de 35 anos, portador de LGC,
mostrando BAV de 1° grau. ... ... 13 Figura 6: Corte apical de 4 câmaras de portador de LGC, mostrando HVE
Resumo
A Síndrome de Berardinelli-Seip (SBS) ou Lipodistrofia Generalizada Congênita acomete freqüentemente o aparelho cardiovascular e também promove anormalidades metabólicas envolvendo os metabolismos glicídico e lipídico. O objetivo do nosso trabalho foi avaliar a prevalência das anormalidades cardiovasculares e metabólicas em portadores da SBS. Vinte e dois pacientes do estado do Rio Grande do Norte (Brasil), com diagnóstico da SBS, foram submetidos à avaliação clinica, eletrocardiograma de repouso, ecodopplercardiograma, radiografia de tórax, eletrocardiografia dinâmica de 24 horas, teste ergométrico e análise laboratorial. Os pacientes eram predominantemente adultos jovens (n=22) , sendo 14 do sexo feminino. O mais novo tinha 8 e o mais velho 44 anos(22,4±9,7 anos). A totalidade da amostra apresentou resistência à insulina, acanthosis
nigricans e HDL-colesterol diminuído. A presença de esplenomegalia,
apontam para a necessidade de acompanhamento cardiológico sistemático e de medidas preventivas nesse grupo de risco.
1. INTRODUÇÃO
As lipodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças do tecido adiposo caracterizada por uma diminuição seletiva de gorduras em várias partes do corpo ou reação inflamatória 1,2.
Desde a primeira descrição de um paciente em 1885, mais de 500 pacientes com os vários tipos de lipodistrofias têm sido relatados. Há uma considerável confusão na literatura mundial porque não existem critérios bem definidos para o diagnóstico 3,4.
As lipodistrofias são classificadas de acordo com a origem congênita ou adquirida, e com natureza parcial ou generalizada da perda de tecido adiposo. São descritos os seguintes tipos: lipodistrofia generalizada adquirida (síndrome de Lawrence); lipodistrofia parcial adquirida (síndrome de Barraquer-Simmons); lipodistrofia congênita dos membros e tronco (síndrome de Köbberling-Dunnigan); lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de Berardinelli-Seip) 5.
A lipodistrofia generalizada adquirida foi inicialmente relatada em 1928 e posteriormente em 1946 com uma descrição necrópsica detalhada de uma mulher com 26 anos de idade 6,7.
A lipodistrofia generalizada adquirida é uma síndrome de ocorrência esporádica e muitas vezes segue-se a uma doença viral aguda. Inicia-se usualmente na infância ou logo após a puberdade e afeta predominantemente as mulheres. Invariavelmente, envolve o tronco e as extremidades, algumas vezes poupando a face. O seu aparecimento precede o diabetes mellitus tipo II em aproximadamente 04 anos, acelera a aterosclerose, contribuindo para a doença arterial coronariana prematura, e induz a hepatomegalia, podendo ter a cirrose como causa mortis 5,8.
A lipodistrofia generalizada congênita foi descrita pela primeira vez em 1954 por Berardinelli e colaboradores, em duas crianças o que ele chamou de “ An
undiagnosed Endocrinometabolic Syndrome.’’ 13. Em 1959, em Oslo, Seip e
colaboradores descreveram mais três pacientes com as mesmas características dos descritos por Berardinelli e mais alguns sinais clínicos diferentes 9.
subcutâneo. É uma doença genética com transmissão autossômica recessiva e com elevada incidência de consangüinidade paterna, acometendo ambos os sexos 14,15,16. O diagnóstico da lipodistrofia generalizada congênita pode ser firmado ao nascer ou durante a infância e o seu portador pode apresentar alterações metabólicas, clínicas e laboratoriais que incluem: pobreza ou ausência de tecido adiposo subcutâneo, crescimento acelerado com padrão acromegalóide, mãos e pés longos, desenvolvimento somático e esquelético acentuado, hepatoesplenomegalia com abdome protuso, acanthosis nigricans, hipertricose, flebomegalia, macroglossia, ginecomastia, macrogenitossomia precoce, hirsutismo, diabetes mellitus insulino-resistente não cetótico, hiperinsulinismo, severa hipertrigliceridemia, hiperglicemia e hiperlipemia com soro de aspecto turvo, além de níveis séricos diminuídos de leptina. Os pacientes podem ter hipertensão arterial e hipertrofia cardíaca. São relatados alguns casos com nefropatia. O aparecimento da lipodistrofia acompanha a hipertrofia muscular, conferindo ao paciente uma aparência bizarra ou até mesmo cadavérica, e pode preceder o inicio do diabetes mellitus por vários anos, o que ocorre geralmente com idade média de 12 anos 17-24.
A literatura mundial relata cerca de 250 casos publicados de lipodistrofia generalizada congênita, aproximadamente em um século, com prevalência significativa no Brasil 18.
Bjornstad e colaboradores, em 1985, descreveram a evolução de sete pacientes com lipodistrofia generalizada congênita que apresentavam alterações cardíacas. Dois do sexo feminino e cinco do sexo masculino, com idade compreendida entre 9 e 29 anos, média de 20,5 anos, todos com sopro sistólico leve na borda esternal esquerda. Dois pacientes tinham hipertrofia septal assimétrica e dois mostravam movimento sistólico anterior da válvula mitral no ecocardiograma.
Rheuban e colaboradores, em 1986, ao estudarem quatro pacientes portadores de lipodistrofia generalizada congênita com alterações cardíacas, achavam que deveriam ser incluídos os seguintes achados no diagnóstico da síndrome: hipertensão arterial, hirsutismo, nefropatia e cardiomegalia, pois os relatos prévios se limitavam à uma acidental descrição de sopro cardíaco e cardiomegalia ao Rx de tórax.
Geffner e colaboradores, em 1987, relataram um caso de uma criança de 6 meses de idade com grave resistência à insulina e hipertrofia miocárdica severa.
Em 1989, Ishii e colaboradores relataram o caso de uma paciente de 38 anos portadora da síndrome de Berardinelli-Seip, admitida com insuficiência cardíaca severa e insuficiência renal crônica. A radiografia de tórax revelou cardiomegalia. O ecocardiograma mostrava hipertrofia das paredes do ventrículo esquerdo com predominância septal e disfunção sistólica severa. A biópsia renal apresentou glomeruloesclerose focal. Até então nenhum caso semelhante havia sido descrito no Japão.
Martinez e colaboradores, em 1991, relataram um caso de uma criança de 3 meses de idade portadora desta síndrome que apresentava um coração sem anormalidades e propuseram uma revisão da síndrome.
Klar e colaboradores, em 1993, relataram um caso de uma paciente de 13 anos de idade com grave resistência à insulina e hipertrofia miocárdica severa.
Chandalia e colaboradores descreveram, em 1995, a autópsia de uma pacienta afro-americana que morreu aos 21 anos. O coração pesava 310 g (peso normal na mulher adulta igual a 250-300 g), com aparência normal, sem evidência de patologia valvular ou hipertrofia ou dilatação das câmaras cardíacas. A dissecção do músculo cardíaco foi normal. As artérias coronárias esquerdas e direitas apresentaram estenose de 20% com placas ateromatosas.
Bjornstad e cololaboradores, em 1996, ao publicarem uma revisão da literatura com oito pacientes, concluíram que “a morte súbita é uma causa freqüente na lipodistrofia generalizada congênita e que não há tratamento específico”.
Em 2000, Viegas e colaboradores descreveram na literatura brasileira o único caso de alterações cardíacas na síndrome de Seip-Berardinelli.
Objetivo Geral:
Caracterizar clinica e laboratorialmente, o envolvimento cardíaco na Síndrome da Lipodistrofia Generalizada Congênita (Síndrome de Berardinelli-Seip) em pacientes do Rio Grande do Norte e contribuir para o esclarecimento de seu prognóstico.
Objetivo Específico:
2. REVISÃO DA LITERATURA
As lipodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças do tecido adiposo, caracterizadas por uma diminuição seletiva de gordura em várias partes do corpo, ocasionando o desaparecimento do tecido adiposo subcutâneo sem fibrose ou reação inflamatória (Figura 01, 02 e 03) 1,2. O cardiologista que atua numa especialidade clínica deve aprender a reconhecer as lipodistrofias, a sua etiopatogênese e sua relação com o desenvolvimento de anormalidades cardiovasculares. No Brasil, a doença tem sido pouco descrita, embora particularmente estudada pelos endocrinologistas, sendo os casos observados em pacientes do Rio Grande do Norte, de Minas Gerais, do Rio de Janeiro e de São Paulo.
Desde a sua primeira descrição em um paciente, em 1885, mais de 500 pacientes com os vários tipos de lipodistrofias foram relatados. Há uma considerável controvérsia na literatura mundial porque não existem critérios bem definidos para o seu diagnóstico 3,4.
Figura 2: Paciente adulto do sexo masculino portador de LGC.
2.1.- Classificação das Lipodistrofias
As lipodistrofias são classificadas de acordo com sua origem em congênitas e adquiridas; e, de acordo com a natureza da perda do tecido adiposo, em parcial ou generalizada. Por conseguinte, são descritos os seguintes tipos: Lipodistrofia Generalizada Adquirida (ou síndrome de Lawrence); Lipodistrofia Parcial Adquirida (ou síndrome de Barraquer-Simmons); Lipodistrofia Parcial Congênita (ou síndrome de Köbberling-Dunnigan) e Lipodistrofia Generalizada Congênita (ou síndrome de Seip-Berardinelli) 5.
A Lipodistrofia Generalizada Adquirida (LGA) ou síndrome de Lawrence foi inicialmente relatada em 1928 e, posteriormente em 1946, com uma descrição detalhada em achados na autopsia de uma mulher de 26 anos de idade 6,7.
A LGA é uma síndrome de ocorrência esporádica e, muitas vezes, segue-se a uma doença viral aguda. Inicia-se usualmente na infância ou logo após a puberdade e afeta predominantemente as mulheres. Invariavelmente, envolve o tronco e as extremidades do corpo, algumas vezes poupando a face. O seu aparecimento precede o Diabetes Mellitus clássico em aproximadamente 4 anos, acelera a aterosclerose contribuindo para a doença coronariana prematura e induz a hepatomegalia, podendo ter a cirrose como causa mortis 5,8. Existe ainda um tipo de LGA que acomete pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) os quais receberam altas doses de terapia anti-retroviral, incluindo inibidores de protease. Esses pacientes apresentam diminuição da gordura subcutânea da face, dos braços e das pernas, com excesso de gordura no pescoço e abdome, apresentando ainda uma diminuição generalizada da gordura associada com nódulos subcutâneos dolorosos. Tais pacientes apresentam ainda um caráter auto-imune e/ou outras doenças associadas 9.
A Lipodistrofia Parcial Congênita (LPC) ou síndrome de Köbberling-Dunnigan transmitida como herança dominante, acometendo principalmente o sexo feminino e não aparecendo o fenótipo até a puberdade. A perda de tecido adiposo está limitada aos membros e parte do corpo, sendo poupada a vulva, dando a impressão de hipertrofia labial. O portador desta síndrome, diferentemente da LGC, tem crescimento normal, embora apresente severa hipertrigliceridemia, acanthosis nigricans, hepatoesplenomegalia, xantomas túbero-eruptivos, elevado padrão metabólico basal e diabetes mellitus insulino-resistente sem cetose 5,8,10-12.
A LGC ou síndrome de Seip-Berardinelli foi descrita pela primeira vez em 1954, em duas crianças, por Berardinelli e colaboradores, que a denominaram
Undiagnosed Endocrinometabolic Syndrome 13. Em 1959, Seip et al. descreveram
mais três pacientes com características desta mesma síndrome. Segundo Garg (2004), mais de 250 pacientes já foram descritos desde então. Assumindo que somente um em quatro milhões de pacientes é relatado, estima-se uma prevalência de 1 para 10 milhões.
2.2. Comprometimentos Cardiológicos em Pacientes Portadores de LGC
As descrições iniciais de complicações cardiovasculares na LGC foram ordenadas de acordo com a cronologia, devendo ser ressaltado que a correta identificação das lesões cardiovasculares é limitada aos recursos tecnológicos da época. Seip, estudando três portadores de LGC, em 1959, descreveu a presença de sopro sistólico em um único paciente. Esse fato se deu provavelmente devido a uma comunicação interventricular. Dois destes pacientes tinham um RX de tórax com um aparente aumento da área cardíaca. A pressão arterial também estava aumentada em dois casos 14.
Em 1963, este mesmo autor relatou o acompanhamento dos seus três casos
e mais dois novos casos. Neste relato, Seip já acrescentava a cardiomegalia como
um dos sinais marcantes da LGC, pois a mesma estava presente em todos os cinco
pacientes. Segundo Seip, a cardiomegalia aumentava junto com a idade. O aumento
da área cardíaca era difuso e o aspecto sugeria uma doença do músculo cardíaco.
O cateterismo cardíaco em dois casos mostrou um moderado aumento da pressão
arterial pulmonar e um dos pacientes apresentou uma comunicação interatrial 20.
Choremis descreveu cardiomegalia numa criança do sexo feminino, com 10 meses de vida, filha de pais normais sem consangüinidade e ausência de LGC na família. Entretanto, a aparência desde o nascimento era peculiar. A paciente apresentava eletrocardiograma normal e o RX de tórax mostrava aumento difuso da área cardíaca. Ela foi acompanhada a cada seis meses e, aos 30 meses de idade, a sua pressão arterial era de 160 mmHg/95 mmHg 21.
Gold e Colaboradores, em 1967, relataram que até então a LGC havia sido bem avaliada do ponto de vista clínico e metabólico, mas não com relação ao aspecto radiológico. No seu estudo, estes autores descreveram o caso de dois irmãos que foram avaliados radiologicamente. Pelo RX de tórax constatou-se cardiomegalia de grau médio em ambos os casos, sem nenhuma explicação plausível, em particular, para o aumento da área cardíaca 22.
Brunzell e Colaboradores, fazendo uma revisão da literatura, relataram angiomatose cística e LGC nos pacientes estudados e dentre eles não havia nenhum com mais de 26 anos de idade 23.
LGC desde a descrição por Berardinelli 13 até 1970, e encontraram cardiomegalia como um achado freqüente 24.
Bjornstad e Colaboradores, por outro lado, pesquisaram e relataram um total de sete pacientes com lipodistrofias. Um menino de 14 anos apresentava a forma LGA, enquanto os seis restantes apresentavam a forma LGC. A idade dos seis pacientes com LGC variou entre 9 anos e 29 anos, com uma idade média de 20,5 anos. Considerando apenas os pacientes portadores de LGC, todos apresentaram sopro sistólico. A análise do ECG desses pacientes demonstrou que três deles apresentaram hipertrofia ventricular esquerda e dois apresentaram sobrecarga biventricular. O RX mostrou um aumento da área cardíaca em todos os casos. O ecocardiograma mostrou hipertrofia assimétrica em um paciente e simétrica em quatro. Somente um paciente tinha espessura das paredes cardíacas normal. Os diâmetros internos do VE estavam aumentados em dois pacientes. Na sua discussão, Bjornstad et al. confirmaram que a cardiomegalia nos pacientes com LGC era de natureza miogênica com hipertrofia muscular e que os distúrbios funcionais causaram o aumento das câmaras cardíacas. Os autores concluíram que estas alterações constituíam um aspecto desfavorável para a síndrome e que apresentavam uma importância considerável no prognóstico desses pacientes 25.
Klar e Colaboradores descreveram o caso de uma menina árabe de 13 anos de idade com LGC e cardiomiopatia hipertrófica progressiva. Seus pais eram parentes. Aos 8 anos de idade, essa paciente apresentava um eletrocardiograma com taquicardia sinusal e hipertrofia septal assimétrica. O intervalo QT era aumentado. Após 5 anos, o eletrocardiograma apresentava ritmo sinusal, sobrecarga ventricular esquerda e intervalo QTc normal. O ecocardiograma mostrava uma hipertrofia septal assimétrica não obstrutiva 27.
Chandalia e Colaboradores relataram os achados de autopsia de uma paciente do sexo feminino, portadora de LGC, que morreu aos 24 anos. O coração pesava 310g (peso normal na mulher adulta = 250g-300g), a aparência era normal e nenhuma evidência de doença valvular, ou aumento ou hipertrofia das câmaras cardíacas foram detectadas. As coronárias, direita e esquerda, mostraram obstrução de 20%, aproximadamente, com placas ateromatosas. Fazendo uma comparação com os achados da literatura, estes autores relataram que sua paciente não tinha nenhuma evidência de hipertrofia miocárdica, tanto na macrocospia como na microscopia 28.
Westvik avaliou, através de vários métodos radiológicos, oito pacientes com lipodistrofia generalizada, sendo sete da forma congênita e um da forma adquirida. Na infância, o coração estava aumentado em todos os pacientes com LGC e nenhuma anomalia cardíaca foi encontrada no paciente com LGA. Na idade adulta, o coração de um paciente com LGC havia se normalizado. Entretanto, um dos pacientes morreu com cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva 15.
Bjornstad e Colaboradores avaliaram oito pacientes, sendo sete da forma de LGC e um da forma LGA. Quatro dos pacientes morreram, com média de 32 anos de idade. Todos os oito pacientes tinham hipertrofia cardíaca. Três deles morreram de causa cardíaca. Esse estudo, que apresentou uma parte retrospectiva, revelou que um dos pacientes tinha hipertensão arterial pulmonar. Os autores concluíram que a LGC era uma grave doença, com alterações cardíacas. Eles concluíram ainda que não havia um tratamento específico para esta doença ou para a hipertrofia cardíaca que acomete os portadores desta doença. Entretanto, tais alterações cardíacas têm a maior influência no prognóstico destes pacientes, embora haja um mau controle do tratamento 17.
hipertensão arterial, silhueta cardíaca normal no RX, congestão pulmonar bilateral e importante hipertrofia simétrica severa no ecocardiograma transtorácico 18.
Bhayana e Colaboradores descreveram um caso de uma menina de 10 anos apresentando LGC com cardiomiopatia hipertrófica diagnosticada no primeiro ano de vida, com cardiomegalia ao RX e evidência de hipertrofia ventricular ao ECG e ecocardiograma. Aos 3 anos, o ecocardiograma mostrou hipertrofia concêntrica do VE, moderada hipertrofia do VD à contratilidade, e sem evidência de obstrução ao fluxo na via de saída do VE. Na sua evolução, a espessura das paredes do VE foi aumentando e a paciente começou a apresentar intolerância ao exercício e palpitações com diminuição da fração de encurtamento para 28%. Aos 10 anos, a paciente tinha dispnéia aos pequenos esforços, com gradiente sistólico no trato de saída do VE 29.
Figueiredo e Colaboradores, ao relatarem sete casos de pacientes com LGC, detectaram cardiomiopatia hipertrófica em um e hipertensão arterial em outros dois pacientes 19.
Garg, ao fazer uma revisão das lipodistrofias congênitas e adquiridas, afirmou que as congênitas tinham poucos casos de cardiomiopatia hipertrófica 29.
Figura 5: EGC de paciente do sexo masculino de 35 anos, portador de LGC, mostrando BAV de 1º grau.
3. ANEXAÇÃO DO ARTIGO PUBLICADO
PRIMEIRO ARTIGO
Periódico: Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado do Rio de Janeiro ISSN: 0104-0758
Qualis: B5 (CTC-Medicina II da CAPES) Indexada: LILACS
SEGUNDO ARTIGO
Periódico: ABC – Arquivos Brasileiros de Cardiologia ISSN: 0066-782X printed version
ISSN: 1678-4170 online version
Qualis: B2 (CTC-Medicina II da CAPES)
Metabolic and Cardiovascular Abnormalities in Patients with Berardinelli-Seip
Syndrome
Antonio Guedes do Rêgo1, Evandro Tinoco Mesquita2, Carlos Alberto de Faria1, Marcel
Álvares Guedes do Rêgo3, Maria de Fátima Paiva Baracho1, Maria Goretti do Nascimento
Santos1, Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito1, José Brandão-Neto1*
Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Centro de Ciências da Saúde
(CCS), Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde (PPGCSA), Natal, RN – Brazil1,
Universidade Federal Fluminense (UFF), Programa de Pós-graduação em Ciências
Cardiovasculares, Niterói, RJ – Brasil2, CLINICOR, Natal, RN - Brazil3
Short title: Cardiometabolic concerns on BSS
*Mailing address: José Brandão-Neto
Centro de Ciências da Saúde (CCS-UFRN), Av. Gal. Gustavo Cordeiro de Farias, s/n,
Petrópolis, Natal, RN, CEP 59 010-180.
E-mail: jbn@ppgcsa.com.br
Abstract
Background: Berardinelli-Seip syndrome (BSS) or Generalized Congenital Lipodystrophy often affects the cardiovascular system and also promotes metabolic abnormalities involving glycidic and lipid metabolisms.
Objective: Assess the prevalence of cardiovascular and metabolic abnormalities in patients with BSS.
Methods: Twenty-two patients from the state of Rio Grande do Norte, Brazil diagnosed with BSS, underwent clinical evaluation, basal electrocardiogram, echodopplercardiogram, chest X-ray, 24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring, exercise testing and laboratory analysis.
Results: The patients were predominantly young adults, most of whom were women. All the sample showed insulin resistance, acanthosis nigricans and diminished HDL-cholesterol. The presence of splenomegaly, hepatomegaly, type II diabetes and elevated triglycerides was constant. Metabolic syndrome was characterized in most patients, which were predominantly women with a high degree of paternal consanguinity. SAH and prehypertension blood pressure were found in more than half of the patients (77.3%). The echodopplercardiogram showed the presence of CLVH (50%), eccentric left ventricular hypertrophy (4.5%), and normal left ventricular geometry (45.5%). High arrhythmia rates were observed by Holter monitoring, such as ventricular ectopic beats, supraventricular ectopic beats and sustained supraventricular tachycardia. Chronotropic incompetence (54.5%) was observed during exercise testing.
Introduction
BSS was described for the first time in Brazil by Berardinelli et al., in 19541 . In 1959 Seip et al., described other patients2 . BSS has a genetic character with recessive autosomal transmission, and often paternal consanguinity of indeterminate cause, due to mutation in AGPAT2 and Gng3lg3 . Two loci are described: BSCL1 and BSCL2 in BSS, in chromosomes 9q34 and 11q13, respectively3. In a study carried out with 21 patients from Rio Grande do Norte, Brazil, mutation was found in the Gng3lg of 19 individuals and in the AGPAT2 of two subjects4.
BSS is rare, with a prevalence of one case per ten million people3 . The individuals affected present with nonketotic, insulant-resistant type II diabetes, accompanied by the almost total absence of subcutaneous adipose tissue. Diagnosis can be established at birth or during childhood and is characterized by clinical, metabolic and laboratory alterations which include the following: accelerated growth with acromegaloid pattern, somatic development and accentuated skeleton. The presence of hepatomegaly is common, owing to fat infiltration that may evolve to cirrhosis, splenomegaly, acanthosis nigricans, macroglossia, gynecomastia, hyperglycemia hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, decreased levels of HDL-cholesterol (HDL-c), in addition to elevated total cholesterol (C-t) and LDL-cholesterol (LDL-c). The serum levels of leptin and adiponectin are extremely low3,5,6.
There are few published articles on cardiac alterations as a consequence of BSS. There are fewer than twenty reports on cardiac alterations, with sample size not exceeding 10 patients7-14. These studies showed that the most frequent cardiovascular alterations were cardiac hypertrophy, cardiomegaly and hypertrophic cardiomyopaty, particularly asymetric septal hypertrophy, left ventricular dysfunction, and systemic arterial hypertension (SAH) 7-17. There is only one case report in Brazil in which cardiac alterations were described14.
Methods
Subjects – In total, 22 patients with BSS from the state of Rio Grande do Norte, Brazil, treated at the Endocrinology, Metabology and Cardiology outpatient facility of Onofre Lopes University Hospital (HUOL) at the Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Each patient or their legal representative signed the free consent form, which was previously approved by the institutional Research Ethics Committee (Protocol no. 42/2003). All the examinations were conducted on the same day and none of the patients had taken any medication for at least 5 days.
Clinical parameters – A protocol for each patient was filled out, containing personal
data, anamnesis and general clinical examination, endocrinological and cardiovascular findings. All the examinations were performed by specialized doctors.
Anthropometric assessment – Weight was measured three times on a digital scale
(Balmark, São Paulo, SP, Brazil), with maximum capacity of 160 kg and accurate to 100 g. Waist circunference (WC) was measured on an imaginary horizontal line that passed through the middle point between the lower edge of the last rib and the iliac crest. Body surface area (BSA) was calculated by the DuBois and DuBois equation 18. Measures of weight and height were used to calculate body mass index (BMI). Children with BMI > 95 percentile were considered obese and those with BMI between percentiles 85 and 95 as overweight19 . For the adults, BMI was considered normal when it was between 18.5 and 24.9 kg/m²; overweight between 25.0 and 29.9 kg/m² and obese >30 kg/m² 20.
Biochemical parameters – Five mL of total blood was collected after 12h fast. Doses
of fasting glucose, C-t, HDL-c and triglycerides (TG) were administered. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) was not calculated because it becomes progressively less accurate with increasing serum TG concentrations and is not used for metabolic syndrome (MS) criteria 20. The dosages were determined in a biochemical analyzer ( Chem Well, Palm City, FL, USA) using specific reagents (Labtest, Minas Gerais, Brasil).
Criteria and guidelines – Normality criteria, defined by the I Directive for the
Atherosclerosis of the Brazilian Cardiology Society20 and by the Brazilian Consensus on Diabetes21, were used. Information on the insulin resistance of each individual was obtained from HUOL patient records.
To assess MS criteria in adolescents and children, NCEP/ATP III22 norms were adopted, modified for age and requiring the presence of at least 3 of 5 parameters as follows: TG levels ≥ 110 mg/dL; HDL-c ≤ 40 mg/dL; WC ≥ 90 percentile according to sex and age, glycemia ≥ 110 mg/dL and systolic or diastolic blood pressure (SBP or DBP) ≥ 90 percentile according to sex, age and height. On the other hand, according to NCEP/ATP III23, for adults MS represents the combination of at least three of the following components: abdominal obesity using WC (men > 102 cm and women > 88 cm); TG ≥150 mg/dL: HDL-c for men < 40 mg/dL and for women < 50 mg/dL; arterial blood pressure ≥ 130 mmHg or ≥ 85 mmHg; and fasting glucose ≥ 110 mg/dL. The presence of type II diabetes mellitus does not rule out the diagnosis of MS. Owing to its simplicity and practicality, this is the definition recommended by the I Brazilian Directive for the Diagnosis and Treatment of Metabolic Syndrome24 .
Hemodynamic parameters - Arterial blood pressure (ABP) was measured by the
indirect method, using a blood pressure monitor (Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, USA), graduated and calibrated from zero to 300 mmHg. Three measures were taken after a five-minute rest period with the patient in the sitting position. The measuring procedures and arterial pressure classification were conducted according to The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents and the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Pressure25,26 . The ABP values were not rounded off for digits ending in five or zero.
Electrocardiogram - The ECG, performed after a 10-minute rest period, was recorded
Chest X-ray– The chest X-ray was taken by a device (Emic, Modelo MKTE 500, São
Paulo, SP-Brasil) equipped with an Agfa Cr 75.0 (Mortsel-Belgium) digital processing system at maximum inspiration. For the children that were unable to maintain maximum inspiration, the examination was performed at a distance of 1 m, generally in the anterior-posterior projection. In the adults the distance was between 1.75 and 2 m in anterior-posterior projection and left profile. Using this technique, we assessed the cardiac area according to the cardiothoracic index, pleuropulmonary evaluation and the diaphragmatic copulas 28.
Echodopplercardiogram – This examination was uni- and bidimensional with pulsed
and continuous Doppler using color flow imaging (Hewlett Packard, Model 2410 A-Ultrasound System, Andover-MA, USA). Five measures were taken for each variable studied and the mean final value was considered for analysis. The device contained 2.5 and 5.0 mHz conductors that enabled M-mode and bidimensional assessment with pulsed and continuous Doppler. The images and cardiac dimensions were obtained according to American Society of Echocardiography (ASE) recommendations 29, 30, from conventional echocardiographic cuts.
To calculate left ventricular mass (LVM), the formula recommended by the ASE and corrected by the Penn convention31 was adopted. The left ventricular mass index (LVMI) was calculated, correcting the value of mass (g) by BSA (m²). An LVMI less than or equal to 95 g/m² and 115g/m² was considered normal for women and men, respectively32. The calculation of relative wall thickness (RWT) was obtained by the following formula:
RWT = (2 x PWTd) / LVId
Where PWTd and LVId are posterior wall thickness at the end of diastole and left ventricular end diastolic dimension, respectively.
The patients were classified into four groups of cardiac geometry32:
a) Normal geometry = normal LVMI and RWT ≤ 0.42;
b) Concentric remodeling = normal LVMI and RWT > 0.42;
c) Concentric hypertrophy = increased LVMI and RWT> 0.42;
The ejection fraction (EF) was calculated by Simpson’s method from an apical four-chamber view 32 . Values ≥ 55% were considered normal.
Assessment of intracardiac flow patterns followed the guidelines of the Canadian Consensus and served to evaluate diastolic function33. The following variables were obtained:
a) Peak mitral E-wave velocity (m/s);
b) Peak mitral A-wave velocity (m/s);
C) E/A ratio;
d) Mitral Deceleration Time in m/s corresponding to the time interval between the E-wave peak and its extrapolation to baseline;
e) Left Ventricular Isovolumic Relaxation Time (IVRT) in m/s is the interval from aortic valve closure to mitral valve opening.
The first three variables were obtained before and during the strain phase of the Valsalva maneuver.
24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring (Holter) – The patients were monitored for 24 hours, using a 3-channel digital recorder (Cardioflash Digital Cardios, São Paulo-SP, Brazil). Preparation, the examination, analysis and the report followed ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Eletrocardiography34.
Exercise testing – was carried out on a treadmill (IMBRAMED, Model Soft Move I,
Porto Alegre-RS, Brazil). The patients were prepared for continuous EGG monitoring, using the modified derivations of Mason and Likar35. The examination was initiated using the Bruce protocol36. The examination, aimed at assessing clinical, electrocardiographic and hemodynamic responses, followed guidelines for reliable, reproducible and measurable results contained in the II Directive of the Brazilian Society of Cardiology on the Ergometric Test37.
Statistical analyses – The comparison between the two subgroups was analyzed by the
Results
Subjects
The clinical characteristics of the 22 patients studied are shown in figure 1 and table1.
Clinical parameters
Table 1 also describes the clinical parameters. A family history of BSS was identified in 86.4% of the patients, with a predominance in women (92.9%) because of their greater number. Type II diabetes mellitus occurred in 68.2% of the patients, 62.5% of which were men. Insulin resistance and acanthosis nigricans was diagnosed in all the patients. MS occurred in 81.8% of the cases, with a similar prevalence between the sexes. Hepatomegaly occurred in 90.9% of the patients, with no difference between sexes and splenomegaly in 45.5%, with a predominance in women.
Antropometric assessment
The anthropometric characteristics of the 22 patients studied are shown in table 1. Mean age was 22.4 ± 9.7 years, with no statistical difference between the sexes. Mean weight was 56.6 ± 15.1 kg and higher in the men (p=0.003). BMI showed a mean of 21.6 ± 3.3, also higher in the men (p=0.001). Mean BSA was 1.58 ± 0.27 and more elevated in the men (p=0.004). WC had a mean of 82 ± 9.2, and was significantly higher in the men (p=0.011).
Biochemical parameters
Fasting glucose remained high (177.8 ± 84.4, with no significant difference between the sexes. Mean C-t was 175.4 ± 38.1, also with no significant difference between the sexes. Mean HDL-c was 27.4 ± 7.7, and higher in the women (p=0.033). The TGs remained high (331.7 ± 286.4), although with no significant difference between the sexes (table 1).
Arterial blood pressure
Basal electrocardiogram
All the patients with BSS showed sinus rhythm, 18.2% had left ventricular hypertrophy (LVH) and 3.6% had alterations in ventricular repolarization. Other alterations were insignificant (data not shown).
Chest X-ray
Of the 22 patients with BSS, 95.5% had normal chest X-ray. Only one woman showed an increased heart area and pulmonary flow inversion to the apexes (data not shown).
Echodopplercardiogram
Table 2 shows that the echodopplercardiogram was normal in 40.9% of the patients, with no statistical significance between the sexes. Mild mitral regurgitation appeared in 27.3% of the BSS patients, predominantly in women. Calcific aortic valve was diagnosed in 9.1% of the patients and mild aortic regurgitation in 4.5%, all of whom were women. Concentric left ventricular hypertrophy (CLVH) was found in around 50% of the patients from both sexes and eccentric left ventricular hypertrophy in 4.5% (predominantly women). Normal left ventricular hypertrophy was present in 45.5% of the cases studied, practically equal between men and women. The patterns of left ventricular diastolic function assessed by transmitral flow were within normal limits, before and during the strain phase of the Valsalva maneuver (table 2). Left ventricular systolic function was assessed by ejection fraction (Simpson), which had a mean value of 67.3%, with no difference between sexes.
Table 3 shows the frequency and percentage of LVH in the electrocardiogram and clinical parameters with the echodopplercardiogram (normal or abnormal). LVH in the ECG (30.8%), diabetes mellitus (76.9%), hepatomegaly (100%), splenomegaly (61.5%), and SAH plus prehypertension (92.3%) were more present in the abnormal echodopplercardiogram.
24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring (Holter)
Table 5 shows the association between arrhythmias determined by Holter and chronotropic incompetence found in exercise testing (ET) compared to CLVH observed on the echocardiogram of 22 patients with BSS. Patients with normal Holter had CLVH present (18.2%) and absent (36.4%), with no significance between these two groups. Ventricular ectopic beats were equally detected in 54.6% of patients with CLVH present and absent. Patients with supraventicular ectopic beats had a percentage of 81.8% associated to CLVH present and 54.6% to CLVH absent. Sustained supraventricular tachycardia was detected in 27.3% of the patients with CLVH present and 9.1% with CLVH absent.
Exercise testing
Discussion
To date, BSS has been described in fewer than 300 patients. The current literature suggests that only 1 in 4 cases is reported, which enables an estimate of the disease at around 1 case per 10 million inhabitants3. The state of Rio Grande do Norte (Brazil) has a population estimated at 3 million inhabitants. Therefore, our group represents a significant sample, which is the largest in the world.
The occurrence of cardiovascular and metabolic abnormalities in patients with BSS is currently little discussed. In this study, the prevalence of paternal consanguinity, type II diabetes mellitus, insulin resistance, acanthosis nigricans, hepatomegaly, splenomegaly, decreased HDL-c and increased TG was similar to that found in the literature (table1)3,
6,10,11,14,15,17
.
A relevant finding of this study was that MS was identified for the first time in patients with BSS. It was found in 18 (81.8%) of the patients, 11 (78.6%) of whom were female. Of the 7 (31.81%) children and adolescents in this study, 6 had criteria for MS, 5 (71.42%) of whom were female and 1 (14.28%) male. The most prevalent criteria were low HDL-c (81.81%), hyperglycemia (77.27%), hypertriglyceridemia (63.63%) and SAH (50%). With respect to WC none of the patients showed an increase in this variable. The male patients had higher WC than the females, which results in higher preventive care in regard to cardiopathies (table 1). These findings were quite significant owing to the high incidence found in BSS and because they are representative of the increase in general mortality and in cardiovascular complications23.
All patients showed poor control over fasting glucose, in addition to decreased HDL-c and increased TG. These results were similar to those found in the literature (table
1)3,6,10,11,14,15,17. The association between low HDL-c and elevated TG greatly increased the
risk factors for cardiovascular diseases24.
Another relevant finding from this study is related to the results obtained with the electrocardiogram and the chest X-ray. Neither parameter was useful in identifying the presence of cardiac abnormalities in BSS, particularly the presence of LVH. Unlike other studies, which often found cardiomegaly in chest-X-rays7,8,11,13,16, only 1 case was observed in the present work (data not shown). Therefore, to identify cardiovascular damage, an echodopplercardiographic study was indispensable.
With respect to the echocardiographic abnormalities in this study, a high prevalence of cardiac damage was found, through the presence of CLVH (50%) in both sexes, a finding similar to those of other authors7, 8, 14, 15, 17. On the other hand, no case of hypertrophic cardiomyopathy was detected, although it has been widely reported in the literature as a frequent outcome6-8, 11-13, 15, 38. Eccentric left ventricular hypertrophy was observed in 4.5% of the patients. Mild mitral regurgitation was found in 6 patients with BSS. Only 1 patient showed global left ventricular hypokinesis and systolic dysfunction (table 2).
Insulin resistance and cardiopathies
The possibility of insulin resistance causing myocyte hypertrophy is the likely histopathologic link, given the increased fiber diameters and absence of criteria for hypertrophic cardiomiopaty. Indeed, this cardiomyopathy occurs in patients with insulin resistance syndrome through the direct action of insulin on insulin-like growth factor (IGF-1) receptors10. The high frequency of this pathology, associated to concentric hypertrophy in these patients was also reported by Klar et al.12 in 1993. In autopsy findings, the fibers were arranged without glycogen deposits and fat infiltration 8, 13. Cardiomyopathy associated to diabetes melitus is often linked to ventricular dilation and coronary artery alterations13. In the present study, only 1 patient was found with increased inner LV diameters (eccentric hypertrophy) (table 2). The histologic differentiation with classical hypertrophic cardiomiopaty is due to the absence of fiber disarrangement in lipodystrophy-associated hypertrophy 12, 14.
Holter recordings identified high rates of cardiac arrhythmia in patients with BSS. Despite the low mean age (22.4% ± 9.7 years) of these patients, 54.6% exhibited ventricular ectopic beats with CLVH present, and another 54.6% with CLVH absent (table 5). There is only one literature report of a 5-year-old patient, who was monitored for 24 hours, showing normal Holter 38.
With respect to exercise testing, chronotropic incompetence was observed in 45.5% of the patients with CLVH present and in 63.6% of patients with CLVH absent (table 5). Exercise testing was normal for myocardial ischemia in the patients who attained the desired heart rate and in those who displayed chronotropic incompetence. There was no relationship between chronotropic incompetence and CLVH present or absent. The presence of chronotropic incompetence is a predictor of increased cardiac mortality and incipient coronary disease, given that the desired heart rate is not achieved40. The significant relevance of this finding lies in the fact that there are no reports in the literature correlating exercise testing and chronotropic incompetence in patients with this syndrome.
Conclusions
The results obtained reveal cardiovascular and metabolic abnormalities, with a high prevalence in young, asymptomatic patients with BSS. These findings point to the need for cardiological follow-up and preventive measures in this high-risk group.
Potential Conflict of Interest
There is no conflict of interest with respect to this article.
Sources of Support
This study was partially financed by MCT/FINEP/SINTEC, 01/2003.
Study Association
Figure 1
Table 1 – Clinical, anthropometric, laboratory and hemodynamic variables in 22 patients with Berardinelli-Seip syndrome according to sex.
Values are expressed in mean± SD
HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol
SBP: systolic blood pressure
DBP: dyastolic blood pressure
SAH: systemic arterial hypertension
*Few cases: <5 patients present or absent
Total Males Females
Variable
(n = 22) (n = 8) (n = 14)
p-value
Clinical n (%) n (%) n (%)
Family history 19 (86.4) 6 (75) 13 (92.9) *
Diabetes mellitus 15 (68.2) 5 (62.5) 10 (71.4) 0.51
Insulin resistance 22 (100) 8 (100) 14 (100) *
Metabolic syndrome 18 (81.8) 7 (87.5) 11 (78.6) *
Hepatomegaly 20 (90.9) 7 (87.5) 13 (92.9) *
Splenomegaly 10 (45.5) 2 (25) 8 (57.1) 0.15
Anthropometric Mean ± DP Mean ± DP Mean ± DP
Age(years) 22.4 ±≥9.7 25.8±≥9.6 20.5 ±≥9.6 0.18
Body mass index (Kg/m2) 21.6 ±≥3.3 24.5 ±≥2.5 20.0 ±≥2.5 0.001
Body surface area (m2) 1.58 ± 0.27 1.78 ± 0.18 1.46 ± 0.24 0.004
Waist circunference (cm) 82.0 ±≥9.2 88.5 ±≥8.1 78.2 ±≥7.7 0.011
Biochemical
Fasting glucose (mg/dl) 177.8 ±≥84.4 182.5±≥87.7 175.1 ±≥85.7 0.91
Cholesterol (mg/dl) 175.4 ±≥38.1 167.9 ±≥21.3 179.7 ±≥45.2 0.99
HDL-c (mg/dl) 27.4 ±≥7.7 23.4 ±≥5.7 29.7 ±≥7.9 0.033
Triglycerides (mg/dl) 331.7 ±≥286.4 398.6±≥270.9 293.4 ±≥297.8 0.27
Hemodynamic
SBP (mmHg) 130.9 ±≥23.7 131.3 ±≥21.7 130.7 ±≥25.6 0.80
DBP (mmHg) 85.5 ±18.2 82.5 ±≥17.5 87.1 ±≥19.0 0.57
n (%) n (%) n (%) n (%)
Normal blood pressure 5 (22.70) 3 (37.5) 2 (14.3) *
SAH 11 (50) 4 (50) 7 (50) 0.36
Table 2 – Echodopplercardiographic variables in 22 patients with Berardinelli-Seip syndrome by sex and their corresponding descriptive values.
Total
(n = 22)
Males
(n = 8)
Females
(n = 14) Variable
n ± DP n ± DP n ± DP
p- value
LA (cm) 3.21 ± 0.67 3.25 ± 0.72 3.18 ± 0.66 0.89
AO root (cm) 2.78 ± 0.30 2.92 ± 0.40 2.70 ± 0.21 0.20
IVSd (cm) 1.10 ± 0.28 1.09 ± 0.31 1.10 ± 0.27 0.91
LVIDd (cm) 4.24 ± 0.59 4.45 ± 0.58 4.12 ± 0.58 0.33
LVPWd (cm) 1.02 ± 0.29 1.03 ± 0.29 1.01 ± 0.29 0.89
LVIDs (cm) 2.28 ± 0.47 2.25 ± 0.38 2.30 ± 0.53 0.73
EF - Simpson (%) 67.3 ± 8.1 68.0 ± 4.7 66.9 ± 9.7 0.91
LV mass (gr) 158.1 ± 61.8 167.8 ± 56.4 152.5 ± 66.1 0.68
LV mass index (g/m2) 99.0 ± 36.4 94.1 ± 32.0 101.8 ± 39.6 0.56
LVI – Peak E (m/s) 0.90 ± 0.14 0.87 ± 0.18 0.92 ± 0.11 0.18
LVI – Peak A (m/s) 0.66 ± 0.12 0.59 ± 0.12 0.69 ± 0.11 0.060
E/A ratio 1.39 ± 0.20 1.48 ± 0.25 1.33 ± 0.14 0.18
LVI – Peak E during VM (m/s) 0.77 ± 0.15 0.71 ± 0.18 0.81 ± 0.13 0.12
LVI – Peak A during VM (m/s) 0.61 ± 0.13 0.57 ± 0.12 0.63 ± 0.13 0.24
E/A ratio during VM 1.29
± 0.23 1.28 ± 0.32 1.30 ± 0.18 0.89
LV isovolumic relaxation (m/s) 80.0
± 10.69 73.75 ± 9.16 83.57 ± 10.08 0.03
Mitral E-wave deceleration time
(m/s) 160.0
± 15.43 158.75 ± 18.08 160.71 ± 14.39 0.83
Variable n (%) n (%) n (%) p- value
Normal echodopplercardiogram 9 (40.9) 4 (50) 5 (35.7) 0.41
Mild mitral regurgitation 6 (27.3) 1 (12.5) 5 (35.7) 0.25
Calcific aortic valve 2 (9.1) 0 (0) 2 (14.3) *
Mild aortic regurgitation 1 (4.5) 0 (0) 1 (7.1) *
LV systolic dysfunction 1 (4.5) 0 (0) 1 (7.1) *
Concentric LV hypertrophy 11 (50) 4 (50) 7 (50) *
Eccentric LV hypertrophy 1 (4.5) 0 (0) 1 (7.1) *
Normal LV geometry 10 (45.5) 4 (50) 6 (42.9) 0.54
Values expressed as mean ± standard deviation (SD) LA: left atrium
AO: aorta
IVSd: inter-ventricular septum end-diastolic thickness LVIDd : left ventricular end-diastolic diameter
LVPWd : left ventricular posterior wall end-diastolic thickness FE: ejection fraction
LV: left ventricular LVI: left ventricular inflow
E : peak velocity of early diastolic filling of mitral inflow A : late diastolic filling due to atrial contraction
VM : Valsalva maneuver
Table 3 – Relationship between frequency (n) and percentage (%) of left ventricular hypertrophy on electrocardiogram and clinical parameters with echodopplercardiogram (normal or abnormal) in 22 patients with Berardinelli-Seip syndrome.
Echodoppler: echodopplercardiogram
LVH: left ventricular hypertrophy
ECG: basal electrocardiogram
SAH: systemic arterial hypertension
*Few cases: <5 patients present or absent
Normal
echodoppler
Abnormal
echodoppler
n = 9 n = 13
Variable
n % n %
p-value
LVH (ECG) 0 0 4 30.8 *
Diabetes mellitus 5 55.6 10 76.9 0.27
Hepatomegaly 7 77.8 13 100 *
Splenomegaly 2 22.2 8 61.5 0.082
Table 4 – Frequency (n) and percentage (%) of left ventricular hypertrophy on electrocardiogram and clinical parameters with respect to concentric left ventricular hypertrophy on echocardiogram (presence or absence) in 22 patients with Berardinelli-Seip syndrome.
CLVH present CLVH absent
n=11 n=11
Variable
n % n %
p-value
LVH (ECG) 4 36.4 0 0 *
Diabetes mellitus 8 72.7 7 63.6 0.50
Hepatomegaly 11 100 9 81.8 *
Splenomegaly 7 63.6 3 27.3 0.099
SAH + Prehypertension 10 90.9 7 63.6 *
CLVH: concentric left ventricular hypertrophy
LVH : left ventricular hypertrophy
ECG: basal electrocardiogram
SAH: systemic arterial hypertension
Table 5- Relationship between arrhythmia on the Holter and chronotropic incompetence on the ergometric test with concentric left ventricular hypertrophy on echocardiogram in 22 patients with Berardinelli-Seip syndrome.
CLVH
presente
CLVH
absent
n = 11 n = 11
Variable
n % n %
p-value
Holter: normal 2 18.2 4 36.4 0.25
Holter: ventricular ectopic beats 6 54.6 6 54.6 0.54
Holter: supraventricular ectopic beats 9 81.8 6 54.6 0.16
Holter: sustained supraventricular tachycardia 3 27.3 1 9.1 *
Holter: first-degree atrioventricular block 0 0 1 9.1 *
ET: chronotropic incompetence 5 45.5 7 63.6 0.54
CLVH: concentric left ventricular hypertrophy
Holter: 24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring
ET: exercise testing
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4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES
Nosso projeto nasceu com a experiência em avaliar os pacientes portadores com a síndrome de Berardinelli-Seip no Hospital Universitário “Onofre Lopes” por solicitação da endocrinologia. Percebemos que estes pacientes apresentavam evidência de alterações cardiovasculares e havia necessidade de aprofundar o estudo dessas alterações para diminuir a morbi-mortalidade e, conseqüentemente, melhorar a qualidade de vida desses indivíduos. Por outro lado, nosso Estado apresenta a maior casuística do mundo com prevalência superior até mesmo a outros estados do Brasil. Havia uma carência de conhecimento destas alterações que servissem de orientação para a comunidade cientifica tanto nacional como internacional e que auxiliassem a comunidade médica em um melhor acompanhamento dos pacientes acometidos desta síndrome.
Do projeto inicial para conclusão da tese praticamente não houve alterações apenas o raio-x tórax e a ressonância magnética não foram avaliados por achar desnecessário para o que procurávamos e por questões técnicas. Entretanto, houve uma ampliação de nossa pesquisa, onde acrescentamos a análise dos fatores de risco cardiovascular através do perfil metabólico dos pacientes, o que culminou com a identificação de Síndrome Metabólica na Síndrome de Berardinelli-Seip, nunca antes comentada pela literatura científica mundial. Alguns pacientes apresentaram uma melhora considerável com pouco tempo após o inicio da segunda etapa da pesquisa e conseqüente tratamento medicamentoso e não medicamentoso.
Houve dificuldades para realização da metodologia: os pacientes eram quase que na sua totalidade provenientes do interior do estado e de baixa condição sócio econômica, o que implicou em termos que arcar com todas as despesas de transporte, hotelaria e custeio financeiro para a realização dos exames. Normalmente vinham acompanhados de mais de um parente, o que encarecia mais as despesas.
Trabalhos publicados na literatura mostram que incompetência cronotrópica e arritmia no holter em pacientes jovens e assintomáticos devem ser investigados com relação a doença coronariana. Isto é motivo para pesquisas futuras.
Nosso projeto teve tanto o cunho científico quanto social, já que estes pacientes por residirem no interior onde a assistência médica é deficiente e a impossibilidade de realização de exames mais sofisticados. Isso se fez notar na satisfação dos pacientes e seus familiares, tanto pela investigação realizada, mas também pela facilidade que tinha para assistência médica e tratamento das complicações encontradas.
A análise estatística foi relevante quando comparou as alterações encontradas, principalmente com a hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo no ecocardiograma.
O nosso trabalho foi importante por vários motivos: 1- A maior casuística da literatura mundial;
2- O primeiro à avaliar as alterações cardiometabólicas de maneira mais completa;
3- A comunidade cientifica brasileira e mundial terá parâmetros, a partir de agora para avaliar, comparar e tratar seus pacientes portadores da síndrome de Berardinelli-Seip.
Para que a idéia tivesse uma base adequada e caráter cientifico necessário, a cooperação multidisciplinar foi essencial. Para isso tivemos a influência de dois pólos importantíssimos dentro da UFRN, Prof. Dr. José Brandão Neto na medicina e o Prof. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito na farmácia e pesquisa bibliográfica.
Como professor da UFRN e orientador de trabalhos de conclusão do curso de medicina, pretendo formar grupos de pesquisa em graduação e pós graduação na área da síndrome de Berardinelli-Seip.
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