REGISTRO DE CASO COM INSULINOMA
MARCOS R. G. DE FREITAS * — LEILA CHIMELLI ** OSVALDO J . M. NASCIMENTO *** — GILBERTO M. BARBOSA ****
RESUMO — Os autores registram o caso de jovem do sexo masculino que desenvolveu polineuropatia sensitivo-motora, com grande amiotrofia das mãos, no curso de crises de. hipoglicemia, provocadas por provável insulinoma. A eletroneuromiografia revelou predomi-nância de alterações axonais. O nervo sural, estudado à microscopia óptica e eletrônica, mostrou perda axonal de fibras mielínicas de grande calibre e de fibras amielínicas. Consi-derações sobre a etiopatogenia desta síndrome são feitas, parecendo ser devida a hipogli-cemia e não a excesso de insulina.
Hypoglycemic neuropathy: a case report in association with an insulinoma.
SUMMARY — A case of a young man who presented symptoms and clinical signs of polineuropathy that occurred in connection with recurrent hypoglycemic episodes is reported. The hypoglycemia was probably caused by a pancreatic islet tumor. There were, symmetric weakness and wasting of hands and feet, absent tendon reflexes and 'glove and stocking' loss of sensation. Electromyographic studies showed denervation potentials with slight reduction of nerve conduction velocities. Sural nerve biopsy studied by optic and electronic microscopy showed axonal degeneration without signs of demyelination or remyellnation. There are only 30 similar cases reported in the literature. According to experimental findings, the authors believe that glucopenia is the mechanism responsible for the development of the neuropathy, and that at present time there is no evidence for a direct insulin effect.
S ã o frequentes a s a l t e r a ç õ e s do s i s t e m a n e r v o s o central ( S N C ) p r o v o c a d a s por hipoglicemia devida à p r e s e n ç a de insulinoma. E n t r e t a n t o , o a c o m e t i m e n t o do siste-m a n e r v o s o periférico r a r a siste-m e n t e t e siste-m sido r e l a t a d o n a v i g ê n c i a d a q u e d a d a glicose s a n g u í n e a . A s p r i m e i r a s d e s c r i ç õ e s de p o l i n e u r o p a t i a devida a hipoglicemia f o r a m feitas por Silfverskiold 17, em 1 9 4 6 . A t é o p r e s e n t e , 3 0 c a s o s s e m e l h a n t e s f o r a m r e l a -t a d o s . 5. No es-tudo d a s n e u r o p a -t í a s d i a b é -t i c a s , J o r d a n 8, M a r -t i n u e R u n d l e s1 4
j á haviam o b s e r v a d o p a c i e n t e s que a p r e s e n t a v a m sinais e s i n t o m a s de a c o m e t i m e n t o do s i s t e m a nervo periférico quando iniciavam o uso de insulina ou q u a n d o submetidos a dieta hipoglicêmica. Os m e s m o s fenômenos f o r a m o b s e r v a d o s p o r S t e r n e c o l .1 8
e por Z i e g l e r ^ a o e s t u d a r e m p a c i e n t e s p s i c ó t i c o s submetidos a c o m a s hipoglicêmicos. Recentemente, têm sido r e a l i z a d o s t r a b a l h o s e x p e r i m e n t a i s 10,15,16,20 n a t e n t a t i v a de elucidar o m e c a n i s m o de a c o m e t i m e n t o d o s n e r v o s periféricos n a s hipoglicemias.
A o b s e r v a ç ã o de p a c i e n t e j o v e m do s e x o masculino que a p r e s e n t o u f r a q u e z a e a t r o f i a m u s c u l a r distai c o m distúrbios sensitivos e a r r e f l e x i a p r o f u n d a g e n e r a l i z a d a , devido a c r i s e s hipoglicêmicas p r o v o c a d a s p o r provável t u m o r d a s ilhotas de L a n -g e r h a n s , levou ao p r e s e n t e r e l a t o .
Trabalho das Disciplinas de Neurologia e Neuropatologia, Departamentos de Medicina Clínica e de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense: * Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia; ** Professor Adjunto de Neuropato-logia; *** Professor Adjunto de NeuroNeuropato-logia; **** Professor Assistente de Endocrinologia.
OBSERVAÇÃO
e insulina 86: 120 minutos, gJicu.se 93 e insulina 54; 180 minutos, glicose 85 e insulina 44. Liqüido cefalorraquidiano: 1 célula/mm-") (linfócitos), proteínas 25mg%, glicose 30mg%, cloretos 546mg%, reações para globulinas negativas, reações para sífilis negativas. Eletro-neuromiograma: aumento da atividade de, inserção com ondas positivas e algumas fibrilações ao repouso muscular; algumas unidades motoras polifásicas com soma incompleta; rarefação de unidades motoras ao esforço máximo; estas alterações eram disseminadas, sendo de maior evidência na musculatura distai; velocidades de condução nervosa motoras e sensitivas mode-radamente diminuídas; redução da amplitude dos potenciais evocados musculares, simétricos e disseminados (1/6 do valor normal), em conclusão, uolineuropatia mista tipo axonal e desmielinizante, de predominância axonal. Biópsia do nervo sural: cortes semifinos do nervo incluído em Araldite e corados com azul de toluidina mostraram moderada perda axonal, principalmente de fibras de grande calibre, estando as restantes com suas características habituais; não foram observados sinais de desmielintzação; cortes ultrafinos examinados ao microscópio eletrônico' mostraram também sinais de perda de fibras amielínicas j á que havia relação de 1:1 entre fibras amielínicas e células de Schwann em vez de 3 ou mais fibras amielínicas envolvidas por uma única célula de Schwann, como é normalmente observado embora não tenham sido observados sinais de degeneração axonal recente, os achados de perda de fibras mielínicas e amielínicas sem sinais de desmielinização sugerem degeneração axonal prévia, estando as fibras restantes preservadas (Fig. 2 ) .
COMENTÁRIOS
T r a t a - s e , assim, de paciente j o v e m que, d u r a n t e o c u r s o de v á r i a s crises do hipoglicemia, a p r e s e n t o u sinais e s i n t o m a s de polineuropatia, c a r a c t e r i z a d o s por t e t r a -p a r e s i a distai, com g r a n d e a m i o t r o f i a dos m ú s c u l o s d a s m ã o s , a l t e r a ç õ e s s e n s i t i v a s d a s e x t r e m i d a d e s dos m e m b r o s e a b o l i ç ã o g e n e r a l i z a d a dos reflexos tendíneos. Os e x a m e s eletrofisiológicos e v i d e n c i a r a m polineuropatia do tipo a x o n a l , c o m d i s c r e t a s a l t e r a ç õ e s desmielinizantes. O estudo h i s t o p a t o l ó g i c o do nervo sural m o s t r o u p e r d a a x o n a l incluindo fibras mielínicas de g r a n d e calibre e fibras amielínicas. Os e x a m e s bioquí-micos s a n g u í n e o s , m o r m e n t e o de insulina b a s a l , f o r a m compatíveis a neoplasia d a s ilhotas de L a n g e r h a n s , a p e s a r de os e s t u d o s r a d i o l ó g i c o s e u l t r a s s o n o g r á f i c o s a b d o m i -nais t e r e m sido n o r m a s . D o s 3 0 c a s o s l e v a n t a d o s na l i t e r a t u r a por J a k o b s e n e Side-niusS, de polineuropatia por hipoglicemia, em 2 2 havia a d e n o m a p a n c r e á t i c o único, em 2 os insulinomas e r a m múltiplos, em 4 não foi feito d i a g n ó s t i c o a n á t o m o - p a t o l ó g i c o e em 2 n ã o f o r a m v i s t a s a n o m a l i a s p a n c r e á t i c a s à l a p a r o s c o p i a . As m a n i f e s t a ç õ e s do sistema n e r v o s o periférico a s s o c i a d a s a o s insulinomas e s t ã o longe de s e r e m frequen-tes. A p e s a r disto D a g g e t e N a b a r r o1
, e s t u d a n d o 3 0 p a c i e n t e s c o m insulinoma, dos quais 12 f o r a m vistos inicialmente por n e u r o l o g i s t a s por a p r e s e n t a r e m distúrbios do S N C , em dois v e r i f i c a r a m sinais e s i n t o m a s s u g e s t i v o s de polineuropatia.
O q u a d r o clínico de n o s s o enfermo e s t á de a c o r d o c o m a m a i o r i a dos c a s o s d e s c r i t o s : fraqueza m u s c u l a r distai, a f e t a n d o principalmente a m u s c u l a t u r a e x t e n s o r a e g r a n d e amiotrofia d a s m ã o s que, s e g u n d o D a n t a2
, J a s p a n e col. J a k o b s e n e Side-nius 5 e W i l l i a m s2 1
, é uma d a s a l t e r a ç õ e s mais c a r a c t e r í s t i c a s d e s s a entidade. Os distúrbios sensitivos c o s t u m a m ser d i s c r e t o s ou a t é m e s m o e s t a r e m a u s e n t e s em alguns c a s o s . N o s 10 p a c i e n t e s r e l a t a d o s p o r Mulder e col. 13} a s p a r e s t e s i a s c o n s t i -tuíram os s i n t o m a s mais frequentes e, no c a s o referido por J a y a s i n g h e e col. 7, havia anestesia superficial e profunda em 'meias e luvas'. E m alguns enfermos há con-c o m i t â n con-c i a de a con-c o m e t i m e n t o do S N C . N o s s o p a con-c i e n t e exibia con-c o n s t a n t e m e n t e con-crises de c o n f u s ã o mental, p e r d a d a c o n s c i ê n c i a e a t é m e s m o convulsões g e n e r a l i z a d a s . E n -t r e -t a n -t o , nos in-tervalos d e s -t a s c r i s e s , m o s -t r a v a - s e psiquicamen-te n o r m a l . D e a c o r d o com J a k o b s e n e SideniusS, d o s 3 0 c a s o s r e l a t a d o s , 11 a p r e s e n t a v a m distúrbios mentais, alguns em c r i s e s e o u t r o s de modo p e r m a n e n t e .
raízes m o t o r a s . O estudo do nervo sural m o s t r o u evidências de a x o n o p a t i a , sendo a p e r d a a x o n a l de l i b r a s mielínicas de g r a n d e calibre e de fibras amielínicas semelhante à d e s c r i t a por J a s p a n e col. 6 que, t a m b é m , n ã o o b s e r v a r a m sinais de desmielinização. E m t r a b a l h o s e x p e r i m e t a i s em r a t o s diabéticos submetidos a insulinoterapia, foram o b s e r v a d o s sinais de desmielinização, além de d e g e n e r a ç ã o a x o n a l Í O.2
". N ã o podemos a f a s t a r a possibilidade de que a d e g e n e r a ç ã o a x o n a l do nervo sural tenha sido con-sequente, à d e g e n e r a ç ã o do c o r p o neuronal em g â n g l i o s espinhais, j á que foi o b s e r v a d a d e g e n e r a ç ã o de neurônios do c o r n o a n t e r i o r da medula e dos g â n g l i o s espinhais em n e c r o p s i a de pacientes que s o f r e r a m h i p o g l i c e m i a1 2
. Nem s e m p r e r e c u p e r a ç ã o do q u a d r o neurológico s e g u e - s e à r e t i r a d a do t u m o r p a n c r e á t i c o . Assim, segundo J a s p a n e col. 6, 10 pacientes m e l h o r a r a m c o m a c i r u r g i a , 11 p e r m a n e c e r a m e s t a c i o n á r i o s e, em um dos c a s o s r e l a t a d o s por D a g g e t e N a b a r r o l, a n e u r o p a t í a surgiu l o g o a p ó s a r e m o ç ã o da neoplasia, melhorando alguns meses depois.
A a u s ê n c i a de miofasciculações, a l o c a l i z a ç ã o distai dos distúrbios m o t o r e s e tróficos, a p r e s e n ç a de a l t e r a ç õ e s sensitivas, os a c h a d o s eletrofisiológicos e os resul-t a d o s da biópsia do nervo sural, a p o n resul-t a m p a r a a l o c a l i z a ç ã o nos n e r v o s periféricos da a f e c ç ã o em a p r e ç o . O s estudos e l e t r o n e u r o m i o g r á f i c o s r e a l i z a d o s por L a m b e r t e col. 8 em seu c a s o , d u r a n t e a e v o l u ç ã o e a r e c u p e r a ç ã o d a n e u r o p a t í a , p a r e c e m confirmar a n a t u r e z a a x o n a l do p r o c e s s o . E n t r e t a n t o , alguns a u t o r e s a c h a m c o n t r o v e r s o o local do a c o m e t i m e n t o no sistema n e r v o s o . N o paciente referido por T o m e R i c h a r d s o n 10, o e x a m e a n á t o m o - p a t o l ó g i c o revelou p e r d a de células m o t o r a s na medula cervical e lombar. Contudo, havia t a m b é m nesse c a s o v a c u o l i z a ç ã o das bainhas de mielina dos n e r v o s cubitais. D o s dois c a s o s e s t u d a d o s por M o e r s c h e K e r n o h a n1 2
, em um havia d e s t r u i ç ã o de m o t o n e u r ô n i o s da medula l o m b a r , c o m a n o r m a l i d a d e s nos g â n g l i o s sen-tivos e nos n e r v o s periféricos. Assim, Williams 21 prefere denominar e s t a entidade de amiotrofia hipoglicêmica, enquanto Mulder e c o l .1 3
, a c r e d i t a n d o que a l e s ã o e s t a r i a simultaneamente no c o r p o e no a x ô n i o da célula m o t o r a , c h a m a m - n a de neuropatía hipoglicêmica.
P a r e c e s e r a hipoglicemia e n ã o o e x c e s s o de insulina a d e t e r m i n a n t e do p r o c e s -so em lide. S e g u n d o J a s p a n e col. 6, talvez h a j a m distúrbios prévios do metabolismo dos n e r v o s periféricos, t o r n a n d o - o s dependentes da glicose c o m o única fonte de ener-gia. O u t r a s hipóteses, segundo e s t e s a u t o r e s , s e r i a m a e x i s t ê n c i a de uma a l t e r a ç ã o imunológica ( a n t í g e n o s s e m e l h a n t e s na neoplasia e no nervo p e r i f é r i c o ) ou a l i b e r a ç ã o de s u b s t â n c i a s n e u r o t ó x i c a s pelo t u m o r p a n c r e á t i c o . Os estudos e x p e r i m e n t a i s realiza-do? por M a n d e l b a u n e col. io, S h a r m a e col. 15, Sidenius e J a k o r j s e n i n e V e s t í a n e col. 2u, t o d o s e x a m i n a n d o n e r v o s de r a t o s em uso de insulina, e v i d e n c i a r a m d e g e n e r a -ç ã o de a x ô n i o s dos n e r v o s periféricos destes r o e d o r e s . A c h a m eles que a l e s ã o a x o n a l s e r i a por flutuação d a glicemia ou, mais r e m o t a m e n t e , por a ç ~ o p a r a d o x a l d a insulina. N O T A — O paciente foi submetido a l a p a r o t o m i a em n o v e m b r o de 1 9 8 8 , em S ã o P a u l o , tendo sido r e t i r a d o pequeno t u m o r no p â n c r e a s , que m o s t r o u - s e t r a t a r de insulinoma. A p ó s a r e t i r a d a do tumor, não m a i s a p r e s e n t o u crises de hipoglicemia, e n t r e -t a n -t o o q u a d r o periférico m a n -t e v e - s e e s -t a c i o n á r i o .
R E F E R Ê N C I A S
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