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ARTIGO
DE
REVISÃO
Systematic
review:
hereditary
thrombophilia
associated
to
pediatric
strokes
and
cerebral
palsy
夽
Vinicius
M.
Torres
ae
Vera
A.
Saddi
b,c,∗aDepartamentodeMedicina,PontifíciaUniversidadeCatólicadeGoiás(PUC-Goiás),Goiânia,GO,Brasil
bProgramadeMestradoemGenética,PontifíciaUniversidadeCatólicadeGoiás(PUC-Goiás),Goiânia,GO,Brasil cLaboratóriodeOncogenéticaeRadiobiologia,Associac¸ãodeCombateaoCâncer,Goiânia,GO,Brasil
Recebidoem23dejunhode2014;aceitoem6deagostode2014
KEYWORDS
Mutation;
Polymorphisms;
Hereditary
thrombophilia;
Pediatric
strokes;
Cerebral
palsy
Abstract
Objectives: Thisreviewaimedtoorganizeandconsolidatethelatestknowledgeabout
muta-tions and genetic polymorphisms related to hereditary thrombophilia and their potential
associationwithpediatricstrokeandcerebralpalsy(CP).
Sources: Scientificarticlespublishedfrom1993to2013,writteninPortuguese,English,French,
andSpanish,wereselectedandreviewed.Thepublicationsweresearchedinelectronic
data-bases,andalsointhecollections oflocal libraries.The terms‘‘hereditarythrombophilia’’,
‘‘polymorphisms’’,‘‘mutation’’,‘‘pediatricstrokes’’,and‘‘cerebralpalsy’’wereusedforthe
research.
Summaryofthefindings: Thesearchindatabasesandinthebibliographicreferencesretrieved
75articlesforinclusioninthisreview.Studiesthatinvestigatedhereditarythrombophiliasand
theirassociationstoCPandarterialandvenouspediatricstrokepresentedcontradictoryresults.
The meta-analysisandcase-control studiesthatshowed positive resultsfor thisassociation
describedonlyslightlyincreasedrelativerisksandsometimeshadquestionableconclusions.The
associationoftwoormorehereditarythrombophilias,ortheassociationbetweenthrombophilia
andotherspecificclinicalriskfactors,suggestahigherriskofCPandpediatricstrokethan
isolatedhereditarythrombophilia.
Conclusions: Larger,multicenterstudiesshouldbedevelopedinordertoelucidatetheroleof
mutationsleadingtohereditarythrombophiliaandthedevelopmentofCPandpediatricstroke.
ThecomplexandmultifactorialetiologyofCPandstrokemakesthisanarduousanddifficult
task;however,thebenefitsgeneratedbythesestudiesareimmeasurable.
©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.004
夽 Comocitaresteartigo:TorresVM,SaddiVA.Systematicreview:hereditarythrombophiliaassociatedtopediatricstrokesandcerebral
palsy.JPediatr(RioJ).2015;91:22---9. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:verasaddi@gmail.com(V.A.Saddi).
PALAVRAS-CHAVE
Mutac
¸ão;
Polimorfismos;
Trombofilias
hereditárias;
Acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos;
Paralisia
cerebral
Revisão
sistemática:
trombofilias
hereditárias
associadas
aos
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos
e
a
paralisia
cerebral
Resumo
Objetivo: Sistematizar eintegrarosúltimosconhecimentossobremutac¸ões epolimorfismos
genéticosrelacionadosàstrombofiliashereditáriasesuaspotenciaisassociac¸õescomacidentes
vascularescerebraispediátricos(AVC)eparalisiacerebral(PC).
Material: Artigoscientíficospublicadosde1993a2013,escritosemportuguês,inglês,francêse
espanholforamselecionadoserevisados.Aspublicac¸õesforampesquisadasnasbasesdedados
eletrônicas,comotambémnosacervosdasbibliotecaslocais.Ostermosmutac¸ão,
polimorfis-mos,trombofiliashereditárias,acidentesvascularescerebraispediátricoseparalisiacerebral
foramusadosparaapesquisa.
Resultados: Apesquisanasbasesdedadosenasreferênciasbibliográficasidentificou75
arti-gosparainclusãonestarevisão.Osestudosqueinvestigaramastrombofiliashereditáriasesuas
associac¸õesàPCeaosAVCpediátricosarteriaisevenososapresentaramresultados
contraditó-rios.Asmetanáliseseosestudoscaso-controlequedemonstraramresultadospositivosparaessa
associac¸ãodescreveramriscosrelativosdiscretamenteaumentadose,algumasvezes,
questi-onáveis.Aassociac¸ãodeduasoumaistrombofiliashereditárias,ouajunc¸ãodetrombofilias
específicascomdemaisfatoresderiscosclínicos,sugeremmaiorrisconoaparecimentodaPC
edoAVCpediátricodoqueastrombofiliashereditáriasisoladas.
Conclusão: Estudosmulticêntricosdegrandeportedevemserconduzidosparaelucidaropapel
realdasmutac¸õesquelevamàstrombofiliashereditáriaseaoaparecimentodaPCeAVC
pediá-tricos.AetiologiamultifatorialecomplexadaPCedosAVCtornaessatarefaárduaedifícil,
porém,osbenefíciosgeradosporessesestudossãoincalculáveis.
©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos
reservados.
Introduc
¸ão
Mutac
¸ões
em
genes
associados
à
cascata
da
coagulac
¸ão
desencadeiam
estados
de
hipercoagulabilidade
(trombofilias
hereditárias)
que,
em
tese,
aumentam
o
risco
de
acidentes
vasculares
cerebrais
(AVC)
e
de
paralisia
cerebral
(PC).
Em
crianc
¸as,
a
incidência
dos
diferentes
tipos
de
AVC
varia
de
0,67
a
23
por
100.000
nascidos
vivos
e
a
evoluc
¸ão
dessas
lesões
para
a
paralisia
cerebral
é
bastante
significativa
1-7(tabela
1).
A
PC
é
a
manifestac
¸ão
motora
mais
comum
da
infância
e
sua
prevalência
no
Brasil
é
estimada
em
cerca
de
30.000
a
40.000
novos
casos
por
ano.
8,9As
principais
mutac
¸ões
associadas
aos
estados
pró--trombóticos
são
descritas
no
fator
V
Leiden,
na
protrombina
G20210A,
na
metileno
tetrahidrofolato
redutase
(C677T
e
A1298C),
na
proteína
C,
na
proteína
S,
na
antitrombina
e
na
lipoproteína-A.
10A
fisiopatologia
presumida
para
essas
mutac
¸ões
está
descrita
na
tabela
2.
10-12O
objetivo
deste
estudo
foi
revisar
e
integrar
de
forma
sistemática
as
pesquisas
que
avaliaram
as
mutac
¸ões
e
os
polimorfismos
em
genes
associados
às
trombofilias
hereditá-rias
e
suas
possíveis
associac
¸ões
com
os
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos
e
a
paralisia
cerebral.
Metodologia
O
estudo
consistiu
de
uma
revisão
sistemática
das
princi-pais
publicac
¸ões
que
descreveram
mutac
¸ões
relacionadas
às
trombofilias
hereditárias
e
suas
potenciais
associac
¸ões
com
os
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos
e
a
paralisia
cerebral.
As
datas
de
publicac
¸ão
foram
de
1993
a
2013
e
os
idio-mas
aceitos
para
leitura
foram
português,
inglês,
francês
e
espanhol.
As
pesquisas
sobre
o
tema
foram
feitas
nas
bases
de
dados
eletrônicas
(Medline,
PubMed,
Scielo,
Ovid,
Web
of
Science,
Elsevier
Science
Direct
e
Periódicos
Capes)
e
nos
acervos
das
bibliotecas
da
PUC-Goiás
e
da
Universi-dade
Federal
de
Goiás.
Os
termos
trombofilias
hereditárias,
mutac
¸ões,
polimorfismos,
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos
e
paralisia
cerebral
foram
usados
para
a
pes-quisa.
A
metodologia
usada
foi
descrita
por
Green.
13Publicac
¸ões
do
tipo
metanálise,
caso-controle,
estudos
de
séries
e
descric
¸ões
de
casos
clínicos
foram
incluídas.
As
pesquisas
nas
bases
de
dados
identificaram
1.731
arti-gos
com
potencial
de
inclusão
na
revisão.
Após
a
leitura
dos
resumos
foram
selecionados
67
artigos
para
leitura
integral,
dos
quais
sete
foram
excluídos
por
não
preencher
os
crité-rios
de
diagnóstico
de
PC
ou
por
duplicidade.
A
busca
das
referências
bibliográficas
a
partir
dos
estudos
lidos
resultou
na
inclusão
de
15
novos
artigos.
Tabela1 Associac¸ãoentreosAVCeaPC
Tipodeacidentevascularcerebral Incidência Evoluc¸ãoparaparalisiacerebral
Isquêmicoarterialperinatal 17a23por100.000nascidosvivos1,2 68-78%(87,6%hemiplégicae12,4%
paratetraplégica)5,6
Isquêmicoarterialdainfância 17vezesmenosdoqueoAVC-IA perinatal1,2
Trombosevenosacentral 0,67paracada100.000crianc¸as3 67%7
HemorrágicoperinatalHemorrágico dainfância
2-3por100.000crianc¸as4 Sequelaem42%doscasos,entreelas
aPC4
Tabela2 Fisiopatologiapresumidadasmutac¸õesemgenes
relacionadosàcascatadecoagulac¸ãofatoresdecoagulac¸ão
nosestadospró-trombóticos
Fatores Fisiopatologia
FatorVLeiden Amutac¸ãopontualdofatorVtorna-o
resistenteàac¸ãoproteolíticada
proteínaCelevaaumaumento
dagerac¸ãodatrombina.
PTG20210A Amutac¸ãoresultaemaumentonos
níveisplasmáticosdaprotrombina,o
quelevaaumestadode
hipercoagulabilidade.
MTHFRC677T Amutac¸ãoreduzaatividadeda
enzimaeacarretaaumentonosníveis
dehomocisteína,queapresenta
efeitopró-trombótico.
DeficiênciadeATIII Serpinamultifuncionalqueinibe
enzimasdacoagulac¸ãoativadas(IIa,
iXa,Xa,XIa)nacascatada
coagulac¸ão.
DeficiênciadePROC ProteínavitaminaKdependentecom
ac¸ãoanticoagulante.
DeficiênciadePROS CofatordaPROC,vitaminaK
dependente.
Elevac¸ãode
lipoproteína-A
Emfunc¸ãodasuahomologiaao
plasminogênio,essereduzagerac¸ão
daplasminaporcompetircomo
plasminogênioparaseligaràfibrina.
Fonte:Zadro&Herak,201210.Adaptado.
a
distúrbios
não
progressivos
que
ocorreram
no
cérebro
fetal
ou
infantil
em
desenvolvimento.
As
desordens
motoras
da
paralisia
cerebral
são
normalmente
acompanhadas
por
distúrbios
no
sensório,
percepc
¸ão,
cognic
¸ão,
comunicac
¸ão
e
comportamento;
e
ainda,
por
epilepsia
e
problemas
musculoesqueléticos
secundários.
15-17Resultados
A
revisão
bibliográfica
selecionou
artigos
que
investigaram
potenciais
associac
¸ões
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
a
PC,
ou
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
os
AVC
pediátri-cos,
incluindo
AVC
isquêmicos
arteriais,
AVC
hemorrágicos
e
tromboses
venosas
cerebrais
(TVC).
A
pesquisa
resul-tou
em
diferentes
tipos
de
estudos,
porém,
os
estudos
de
caso-controle
e
metanálise
foram
privilegiados,
vez
que
apresentam
maior
impacto
para
o
conhecimento
da
área,
enquanto
os
estudos
de
casos
clínicos
e
de
séries
de
casos
foram
apenas
brevemente
mencionados.
A
revisão
bibliográfica
sobre
os
estudos
de
associac
¸ão
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
a
PC
resultou
em
cinco
relatos
de
caso,
18-23quatro
estudos
de
séries
14,24-26e
sete
estudos
caso-controle.
Os
resultados
dos
estudos
caso--controle
estão
sintetizados
na
tabela
3.
Os
estudos
que
objetivaram
descrever
uma
associac
¸ão
entre
as
trombo-filias
hereditárias
e
a
PC,
em
sua
maioria,
falharam
na
constatac
¸ão
desta
associac
¸ão.
11,27-30Apenas
dois
estudos
conseguiram
estabelecer
algum
grau
de
relac
¸ão,
com
desta-que
para
o
estudo
de
Dekker,
31que
demonstrou
maior
risco
de
PC
em
prematuros
com
a
mutac
¸ão
da
MTHFR
C677T,
em
homozigose,
e
em
pacientes
que
acumulavam
tanto
poli-morfismos
da
MTHFR
C677T,
em
homozigose,
como
da
PT
G20210A,
em
heterozigose.
O
estudo
de
Nelson
et
al.
32foi
o
único
que
demonstrou
associac
¸ão
significativa
entre
uma
trombofilia
congênita
isolada
(fVL)
e
a
PC,
sem
estratificac
¸ão
da
amostra.
A
revisão
bibliográfica
sobre
a
associac
¸ão
entre
as
trom-bofilias
hereditárias
e
os
AVC-IA
perinatais
resultou
em
um
relato
de
caso,
33oito
estudos
caso-controle
e
duas
metanálises.
Os
estudos
sobre
a
associac
¸ão
entre
as
trom-bofilias
hereditárias
e
os
AVC-IA
na
infância,
obtidos
nas
bases
de
dados,
totalizaram
16
estudos
caso-controle
e
duas
meta-análises.
Os
estudos
caso-controle
publicados
no
período
avaliado
apresentaram
resultados
discordantes
sobre
a
maior
frequência
de
trombofilias
hereditárias
em
pacientes
com
AVC-IA
perinatal
(tabela
4).
34-42Tabela3 Estudosqueanalisaramasassociac¸ões diretasentreaPCeastrombofiliashereditárias(autor,ano,país,tipode
estudoegenesanalisados)
Referências País Tipodeestudo Casos(n) Controles(n) Genes
estudados
Resultados encontrados
Nelsonetal.,
199832
EUA Caso-controle 31 65 fVL Aumento significante Gibsonetal.,
200327
EUA Caso-controle 354 708 fVL,PT20210, MTHFRC677T eA1298G
Diferenc¸anão significante
Yehezkely--Schildkraut etal.,200511
Israel Caso-controle 61 62 fVL,PT20210, MTHFRC677T
Diferenc¸anão significante
Reidetal., 200628
Canadá Caso-controle 57 167 fVL Diferenc¸anão significante Dekker,200731 Austrália Caso-controle 443 883 MTHFRC677T
PT20210
Aumentode riscoemgrupos específicos Wuetal.,
201129
EUA Caso-controle 138 165 fVL,PT20210, MTHFRC677T
Diferenc¸anão significante
Arenas-Sordo etal.,201230
México Caso-controle 94 120 fVL Diferenc¸anão significante
Dezesseis
estudos
caso-controle
investigaram
as
asso-ciac
¸ões
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
os
AVC---IA
da
infância.
Os
resultados
desses
estudos
foram
divergentes
e
são
apresentados
na
tabela
4.
44---61O
levantamento
bibliográfico
resultou
também
em
duas
metanálises
que
avaliaram
as
prováveis
associac
¸ões
entre
mutac
¸ões
em
genes
ligados
às
trombofilias
hereditárias
e
os
aci-dentes
vasculares
cerebrais
da
infância.
12,62Haywood
et
al.
62avaliaram
estudos
caso-controle
publicados
entre
1989
e
2000
e
demonstraram
maior
frequência
da
deficiên-cia
de
PROC
(OR/IC
95%:11,0/5,1-23,6)
e
da
mutac
¸ão
MTHFR
C677T
(OR/IC
95%:1,70/1,23-2,34)
em
pacientes
com
AVC-IA
infantil.
Os
autores
não
detectaram
aumento
de
frequên-cia
para
o
fVL
(OR/IC
95%:1,2/0,8-1,9),
para
a
mutac
¸ão
PT
G20210A
(OR/IC
95%:
1,1/0,5-2,3),
para
a
deficiência
de
antitrombina
(OR/IC
95%:1,0/0,3-3,7)
e
para
deficiência
de
PROS
(OR/IC
95%:1,1/0,3-3,8)
nos
casos
em
relac
¸ão
aos
controles.
A
revisão
bibliográfica
sobre
a
associac
¸ão
entre
as
trom-bofilias
hereditárias
e
a
TVC
pediátrica
resultou
em
um
relato
de
caso
63e
uma
série
de
casos.
64O
levantamento
tam-bém
resultou
em
sete
estudos
caso-controle,
38,41,53,65---67que
mostraram
resultados
discordantes
sobre
a
influência
das
trombofilias
hereditárias
nas
TVC
(tabela
4).
As
metanáli-ses
indicaram
que,
em
portadores
de
TVC,
observa-se
maior
frequência
para
a
mutac
¸ão
do
fVL
(2,7-3,1X),
a
mutac
¸ão
da
PT
G20210A
(1,9-3,1X),
a
deficiência
de
proteína
C
(6,3X),
a
deficiência
de
proteína
S
(5,3X),
a
deficiência
da
ATIII
(18,4X),
além
de
níveis
elevados
de
lipoproteína-a
(7,2X).
Entretanto,
esses
achados
não
foram
observados
para
a
mutac
¸ão
da
MTHFR
C677T,
em
homozigose.
12,41Quatro
estudos
caso-controle
60,68-70e
um
estudo
de
série
71que
relacionavam
as
trombofilias
hereditárias
com
os
AVC
hemorrágicos
foram
selecionados
em
nossa
revisão.
Todos
os
estudos
se
referiam
às
hemorragias
no
período
neonatal
do
tipo
hemorragia
intraventricular
da
matriz
germinal
(GM-HIV).
Os
dados
condensados
desses
estudos
podem
ser
vistos
na
tabela
5.
Dois
estudos
caso-controle
selecionados
nesta
revisão
não
demonstraram
maior
risco
relativo
para
as
mutac
¸ões
do
fVL,
PT
G20210A
e
MTHFR
C677T
nos
pacientes
com
GM-HIV,
em
relac
¸ão
aos
controles.
68,72Göpel
et
al.
72observaram
que
as
mutac
¸ões
do
fVL
e
da
PT
G20210A
conferiam
um
risco
relativo
negativo
para
as
formas
mais
graves
da
GM-HIV,
o
que
sugeriu
um
efeito
protetor
contra
o
agravamento
dos
sangramentos
por
essas
mutac
¸ões.
Uma
possível
explicac
¸ão
seria
o
estan-camento
mais
rápido
do
sangramento
em
decorrência
da
trombofilia.
Komlósi
et
al.
69demonstraram
uma
maior
frequência
do
fVL
em
pacientes
com
GM-HIV
prematuros
comparados
aos
controles,
porém
esses
resultados
não
foram
confirmados
para
os
pacientes
nascidos
a
termo.
Ramenghi
et
al.
70obser-varam
uma
maior
frequência
para
a
combinac
¸ão
do
fVL
e
a
mutac
¸ão
G20210A
da
protrombina
em
pacientes
com
GM--HIV
em
relac
¸ão
aos
controles.
O
agrupamento
de
diferentes
trombofilias
dificulta
as
conclusões
sobre
o
papel
fisioló-gico
de
cada
tipo
individual
e,
geralmente,
é
avaliado
em
amostras
muito
pequenas.
Discussão
Os
estudos
que
objetivaram
descrever
uma
correlac
¸ão
direta
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
a
PC,
em
sua
maio-ria,
falharam
na
constatac
¸ão
dessa
associac
¸ão,
11,27-32o
que
sugere
um
efeito
secundário
das
trombofilias
no
apareci-mento
da
PC.
Tabela4 Integrac¸ãodosresultadosdosestudoscaso-controleemeta-análisessobreaspossíveisassociac¸õesentretrombofilias
hereditáriaseAVC-IAperinatal,AVC-IAdainfânciaeTVCdainfância
Trombofiliascongênitas AVC-IAperinatal(N◦
deestudos)
AVC-IAdainfância(N◦
deestudos)
TVCdainfância(N◦
deestudos)
Associac¸ão
positiva significativa
Associac¸ão
não significativa
Associac¸ão
positiva significativa
Associac¸ão
não significativa
Associac¸ão
positiva significativa
Associac¸ão
não significativa
FatorVdeLeiden
Caso-controle 5 3 7 6 2 4
Meta-análise 2a 0 1a 1 2 0
ProtrombinaG20210A
Caso-controle 0 8 2 6 1 4
Meta-análise 2a 0 1 1a 2 0
MTHFRC677THOMO
Caso-controle 0 6 1 10 0 3
Meta-análise 1a 0 2a 0 0 0
DeficiênciadeATIII
Caso-controle 0b 3b 0b 3b 1 1
Meta-análise 0 1a 0 2a 1 0
DeficiênciadeproteínaC
Caso-controle 2 1 2 1 1 1
Meta-análise 1a 0 2a 0 1 0
DeficiênciadeproteínaS
Caso-controle 0b 3b 0b 3b 1 1
Meta-análise 0 1a 0 2a 1 0
Elevac¸ãodeLP-a(>0,3mg/L)
Caso-controle 1 1 2 1 1 0
Meta-análise 1a 0 1a 0 0 0
Doisoumaisfatoresderisco
Meta-análise 1a 0 1a 0 0 1
aIncluiestudoscomdadosconjuntosparaAVC-IAperinataledainfância. b Raroscasosencontrados,análiseestatísticanãofoipossível.
no
aparecimento
da
AVC
isquêmico
arterial
pediátrico.
A
combinac
¸ão
de
duas
ou
mais
trombofilias
hereditárias
com
outros
fatores
clínicos
de
risco
parece
apresentar
maior
importância
na
prática
clínica
do
que
o
estudo
de
fatores
genéticos
isolados.
12Esse
fato
impede
que
o
diagnóstico
de
mutac
¸ões
isoladas
determine
condutas
clínicas
de
forma
conclusiva,
pois
o
risco/benefício
do
uso
de
anticoagulantes
e
outras
medicac
¸ões
ainda
não
foi
estabelecido.
73Tabela5 Estudosqueanalisaramaspossíveisassociac¸õesentreAVChemorrágicoeastrombofiliashereditárias
Referências País Tipode
estudo
N◦depacientes
caso
N◦depacientes
controle
Genes estudados
Resultados encontrados
Göpeletal.,200172 Alemanha
Caso--controle
43 262 fVL,
PT20210, MTHFR C677T
Diferenc¸a não significantea
Petäjäetal.,200168 Finlândia
Caso--controle
22 29 fVL
PT20210
Diferenc¸a não significante Komlósietal.,200569 Hungria
Caso--controle
125 128 fVL Aumento
significativo Ramenghietal.,201170 ReinoUnido
Caso--controle
22 84 fVL
PT20210
b
As
conclusões
obtidas
sobre
o
papel
das
trombifilias
here-ditárias
na
etiologia
dos
AVC-IA
pediátricos
também
são
válidas
para
o
aparecimento
da
TVC
na
infância.
As
trombo-filias
exercem
um
aumento
discreto
e
questionável
no
risco
relativo
da
TVC.
Esse
fato,
adicionado
à
baixa
prevalência
das
TVC
na
infância,
dificulta
o
uso
dos
resultados
na
prática
médica.
12Nesta
revisão
apenas
estudos
sobre
as
trombofi-lias
hereditárias
e
os
AVC
hemorrágicos
perinatais
(GM-HIV)
foram
revistos.
O
número
reduzido
de
pesquisas
e,
conse-quentemente,
de
casos
avaliados
dificulta
a
obtenc
¸ão
de
conclusões
sobre
essa
associac
¸ão.
68-72Algumas
limitac
¸ões
influenciaram
esta
revisão
sobre
as
possíveis
associac
¸ões
entre
as
trombofilias
hereditárias,
a
paralisia
cerebral
e
os
acidentes
vasculares
cerebrais.
A
primeira
delas
relaciona-se
aos
pacientes
estudados
que
apresentaram
numerosos
fatores
adquiridos
para
o
apa-recimento
dos
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos,
como
sepse
e
desidratac
¸ão,
dentre
outros.
3Além
disso,
sabe-se
que
a
dosagem
de
algumas
proteínas
envolvidas
na
coagulac
¸ão
pode
ser
influenciada
por
doenc
¸as
diversas,
como,
por
exemplo,
a
dosagem
de
proteína
S,
C
e
anti-trombina,
que
são
afetadas
por
doenc
¸as
hepáticas,
renais
e
infecciosas.
74Outra
limitac
¸ão
importante
advém
do
fato
de
a
maioria
dos
estudos
ter
sido
feita
em
populac
¸ões
da
América
do
Norte
e
Europa.
Como
a
frequência
das
trombofi-lias
hereditárias
varia
significativamente
de
populac
¸ão
para
populac
¸ão,
esses
estudos
devem
ser
replicados
em
diferen-tes
regiões
geográficas.
62Por
fim,
há
que
se
ressaltar
que
alguns
estudos
avaliaram
os
acidentes
cerebrovasculares
de
forma
global
e
deixaram
de
classificá-los
em
acidentes
arte-riais
ou
venosos,
perinatais
ou
da
infância.
Esse
fato
pôde
ser
observado
em
duas
das
metanálises
que
avaliaram
a
associac
¸ão
entre
as
trombofilias
hereditárias
e
os
AVC-IA
e
fizeram
as
análises
dos
dados
do
período
neonatal
e
da
infân-cia
em
conjunto,
o
que
prejudica
a
análise
das
conclusões
obtidas.
12,43Conclusões
e
perspectivas
No
que
diz
respeito
ao
possível
efeito
das
mutac
¸ões
em
genes
associados
às
trombofilias
hereditárias
e
suas
associac
¸ões
com
os
acidentes
vasculares
cerebrais
pediátricos
e
a
para-lisia
cerebral,
conclui-se
que
discretos
aumentos
no
risco
relativo
foram
descritos
nos
estudos
revisados,
o
que
sugere
um
papel
secundário
dessas
mutac
¸ões
no
aparecimento
des-sas
manifestac
¸ões.
A
combinac
¸ão
de
mais
de
uma
mutac
¸ão
associada
a
fatores
clínicos
de
risco
sugere
um
papel
de
maior
relevância
na
etiologia
do
acidente
vascular
cerebral
pediátrico
e
da
paralisia
cerebral.
Estudos
multicêntricos
que
avaliem
um
número
maior
de
genes
em
conjunto
devem
ser
conduzidos
para
eluci-dar
o
real
papel
das
mutac
¸ões
associadas
às
trombofilias
hereditárias
na
etiologia
da
PC/AVC
pediátricos.
A
etiolo-gia
multifatorial
e
complexa
da
PC
torna
essa
tarefa
árdua
e
difícil,
porém
os
benefícios
gerados
por
esses
estudos
são
incalculáveis.
Conflitos
de
interesse
Os
autores
declaram
não
haver
conflitos
de
interesse.
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