Varfarina: perfil farmacológico e
interações medicamentosas com antidepressivos
Warfarin: pharmacological profile and drug interactions with antidepressants
Juliana Souto Teles1, Ellen Yukie Fukuda1, David Feder2
1 Curso Acadêmico de Medicina, Faculdade de Medicina do ABC – FMABC, Santo André (SP), Brasil. 2 Disciplina de Farmacologia, Faculdade de Medicina do ABC – FMABC, Santo André (SP), Brasil.
Autor correspondente: David Feder – Praça Oswaldo Cruz, 124, conjunto 21 – Paraíso – CEP: 04006-002 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: (11) 3288-5620 – E-mail: feder2005@gmail.com
Data de submissão: 21/3/2011 – Data de aceite: 13/2/2012
Conflito de interesse: Não há ResUMo
Os anticoagulantes orais estão entre as drogas com maior número de interações medicamentosas. O uso concomitante de vários medicamentos é uma prática comum em pacientes com problemas cardiovasculares, os quais frequentemente também apresentam depressão; assim, a probabilidade de ocorrer alguma interação entre a varfarina e os antidepressivos é bem expressiva, podendo resultar em um aumento ou uma diminuição da atividade anticoagulante. Como as possíveis interações entre essas duas classes de medicamentos se mostraram pouco exploradas na literatura, com risco aos pacientes que fazem uso delas, revisamos a farmacologia da varfarina e suas possíveis interações com antidepressivos. Dos antidepressivos analisados, os que apresentaram efeitos relevantes na interação com a varfarina foram, em ordem decrescente: paroxetina, venlafaxina, fluoxetina e duloxetina.
descritores: Varfarina/efeitos adversos; Antidepressivos; Interações de medicamentos; Anticoagulantes
aBsTRaCT
Oral anticoagulants are among the drugs with the greatest number of drug interactions. The concomitant use of several medications is a common practice in patients with cardiovascular problems, who often also present with depression; therefore, the probability of an interaction occurring between warfarin and the antidepressants is high, and may result in increased or decreased anticoagulant activity. Since the possible interactions between these two classes of drugs have been poorly explored in literature, with a risk to the patients who use them, we reviewed the pharmacology of warfarin and its possible interactions with antidepressants. Of the antidepressants analyzed, those that showed relevant effects on the interaction with warfarin were, in decreasing order: paroxetine, venlafaxine, fluoxetine, and duloxetine.
Keywords: Warfarin/adverse effects; Antidepressive agents; Drug interactions; Anticoagulants
inTRodUÇÃo
Os anticoagulantes orais estão entre as drogas com maior número de interações medicamentosas. Duran te o período de 1 ano, em estudo retrospectivo acerca das prescrições de medicamentos, ao menos uma me dicação que interagia com a varfarina foi prescrita para mais de 81,6% dos pacientes que já a usavam. Drogas que interagem acentuando seu efeito anticoagulante, con tribuindo para o aumento da morbidade e da mor talidade, foram prescritas mais frequentemente (Fi
gu ra 1)(1,2). As drogas mais relatadas são aquelas que
contêm acetominofeno, hormônios tireoideanos, sin
vastatina e ciprofloxacina(2).
Modificado de: Wittkowsky AK, Boccuzzi SJ, Wogen J, Wygant G, Patel P, Hauch O. Frequency of concurrent use of warfarin with potentially interacting drugs. Pharmacotherapy. 2004;24(12):1668-74(2).
Figura 1. Porcentagem de pacientes em terapia com varfarina que receberam prescrições simultâneas de drogas que interagem com ele
Mais de um milhão de prescrições de varfarina são dispensadas anualmente nos Estados Unidos, ficando essa substância entre as 15 drogas mais prescritas, em
termos de quantidade(3). Além disso, é esperado que
visto que 75,7% de seus usuários são idosos(2,3). O mes
mo ocorre com o uso de antidepressivos, que estão entre as drogas mais prescritas na América do Norte. Seu alto uso decorre não somente do aumento do tra tamento de depressão, como também de sua expansão para o tratamento de transtornos relacionados, parti
cularmente o da ansiedade(24).
Visto que o uso simultâneo de vários medicamentos tornouse mais comum, especialmente em idosos, e que pacientes com problemas cardiovasculares frequente mente também apresentam depressão, a probabilidade de ocorrer alguma interação entre a varfarina e os an tidepressivos é bem expressiva. Sertralina, paroxetina e fluoxetina ocupam a 8ª, 9ª e 14ª posição, respectiva mente, na lista de medicações utilizadas concomitante
mente com a varfarina(24).
Dessa forma, o presente trabalho teve por objetivo abordar a farmacologia da varfarina e suas possíveis in terações com alguns antidepressivos.
anTiCoaGULanTes oRais
Na década de 1950, os anticoagulantes orais tornaram se a viga mestra da prevenção da doença tromboem bólica e passaram a ser administrados a milhares de pacientes anualmente. A varfarina é o protótipo dos an ticoagulantes orais e, indubitavelmente, o que é pres
crito com mais frequência(5).
vaRFaRina
Mecanismo de ação
Atua como um antagonista da vitamina K, inibindo re dutases envolvidas na síntese de hidroquinona a partir do epóxido, particularmente a epóxidoredutase. A ini bição da conversão cíclica da vitamina K induz a pro dução e a secreção hepática de proteínas descarboxi ladas ou parcialmente carboxiladas, que apresentam 10
a 40% da atividade biológica normal(58) (Figura 2).
A varfarina não tem efeito sobre a atividade de mo léculas plenamente carboxiladas na circulação e em do ses terapêuticas, diminuindo em 30 a 50% a quantida de total dos fatores II, VII, IX e X. Por conseguinte, o tempo necessário para que a atividade de cada fator plasmático alcance um novo estado de equilíbrio di nâmico após o início da terapia, ou ao seu ajuste, de pende da taxa de depuração individual. Tendo em vista que a meiavida de alguns fatores de coagulação, como a do fator II (59 horas), em especial, é longa, o efeito antitrombótico pleno após a instituição da terapia com varfarina só é atingido após alguns dias, apesar de o tempo de protombina (TP) poder aumentar logo após
sua administração, em virtude da redução rápida de fa tores com uma meiavida menor, em especial, o fator
VII (6 horas)(6).
Fonte: Batlouni M. Anticoalugantes orais. In: Batlouni M, Ramires JAF, editores. Farmacologia e terapêutica cardiovascular.
2a ed. São Paulo: Atheneu; 2004. p. 351-62(7).
Figura 2. Ciclo da vitamina K e sua inibição pela varfarina
Farmacocinética e farmacodinâmica
Absorção
Quando administrada por via oral, tem absorção rápi da e quase completa pelo trato gastrintestinal, sofrendo
redução na presença de alimentos(5,6). A concentração
máxima no sangue é observada dentro de 1 hora após sua ingestão. Todavia, em virtude de seu mecanismo de ação, esse pico não coincide com o efeito farmacológico
máximo, que ocorre cerca de 48 horas mais tarde(5).
Distribuição
A varfarina ligase fortemente à albumina plasmática(5,6).
Biotransformação e eliminação
A varfarina é uma mistura racêmica de enantiômeros anticoagulantes R e S, sendo este cinco vezes mais po
tente que aquele(9). A Svarfarina é transformada em
metabólitos inativos pela isoenzima CYP2C9, enquanto a R varfarina é transformada pelas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Seus metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. A meiavida varia de 25 a 60 horas, com média de cerca de 40 horas. A duração de ação da
varfarina é de 2 a 5 dias(16,1016).
Indicações e contraindicações
prevenção primária do infarto do miocárdio e no se guimento de pacientes que apresentaram infarto do miocárdio para prevenção de AVC, infarto insidioso e
morte(1).
Os anticoagulantes orais são contraindicados em presença de discrasias sanguíneas associadas à hemor ragia ou trombocitopenia, aneurismas cerebrais ou dissecantes, hemorragia cerebral comprovada ou sus peita, hipertensão arterial não controlada, ulcerações ou lesões ativas do trato gastrintestinal ou urinário, cirurgias neurológicas, oftalmológicas e urológicas re centes, traumas recentes, alcoolismo crônico e insufi ciência hepática. A idade, por si só, não constitui uma contraindicação, porém requer cuidado adicional pela possibilidade de condições associadas que predispõem ao sangramento. Para a mesma dose de varfarina, a Ra zão Normalizada Internacional (RNI) é usualmente maior nos idosos, devido a dificuldades potencias de observância adequada do tratamento, risco de queda acidental, AVC ou outras comorbidades. Durante toda a gestação, devese evitar o uso de varfarina, pois este atravessa a barreira placentária, podendo causar anor
malidades fetais(7).
Efeitos adversos
As complicações mais importantes e frequentes que po dem ocorrer com o uso da varfarina são as hemorragias, que podem ter relação com o valor da RNI (0,4 a 12% em estudos retrospectivos). Outras reações adversas incluem reações de hipersensibilidade, icterícia coles tática, hepatite, vasculites, náuseas e vômitos, diarreia, alopecia etc. Também computado como complicação é o desenvolvimento de uma nova trombose ou retrom bose na vigência do tratamento, o que pode ocorrer nos casos de tromboembolismo venoso com uma frequên
cia de 3 a 15%(11).
Interações
As interações podem ser divididas em efeitos farmaco
cinéticos e farmacodinâmicos(8).
Interações que modificam a farmacocinética da var farina incluem alterações na absorção, que diminui o efeito anticoagulante; no metabolismo, seja por indu
ção da isoenzima CYP2C9, que aumenta o clearance
da varfarina, reduzindo a atividade anticoagulante, seja por inibição enzimática, que aumenta o efeito anticoa gulante e a RNI; no transporte, pois um fármaco que também se liga à albumina plasmática desloca a varfari na, provocando um aumento em sua concentração livre
e na atividade anticoagulante(1).
Interações que modificam a farmacodinâmica da varfarina incluem sinergismo (comprometimento da hemostasia e síntese diminuída de fatores da coagula
ção, conforme observada nas doenças hepáticas), anta gonismo competitivo (vitamina K) e alteração da alça de controle fisiológico da vitamina K (resistência here
ditária aos anticoagulantes orais)(8).
Fatores genéticos
Além de fatores, como idade, índice de massa corpó rea, ingestão de vitamina K, comorbidades e interações farmacológicas, existem fatores genéticos que também influenciam o efeito de diferentes dosagens da varfari
na(12), como: a resistência hereditária à varfarina, as mu
tações no propeptídeo do fator IX e os polimorfismos
dos genes CYP2C9 e VKORC1(13).
inTeRaÇÕes FaRMaCoLÓGiCas CoM anTidePRessivos Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) não são geralmen te recomendados para pacientes com doenças car dio
vasculares, por apresentarem efeitos colaterais co mo
hi potensão ortostática, taquicardia sinusal e prolonga mento variável dos tempos de condução cardíaca, com possibilidade de desenvolver arritmias e, alguns deles,
também podem interagir com a varfarina(14).Já os ini
bidores da monoaminoxidase (IMAOS) são reservados para pacientes que não respondem às tentativas enér gicas de tratamento com pelo menos um dos fármacos mais modernos e um TCA clássico. Existem poucas indi cações para o uso dos MAOIs e essas devem ser contra postas com seu potencial de toxicidade e suas interações
complexas com outros fármacos(6).
Os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (SSRIs) são os antidepressivos mais prescritos e apre sentam altas chances de interagirem com a varfarina, o
que pode levar a sérias consequências clínicas(14).
anTidePRessivo aTÍPiCo
duloxetina
Um único caso de aumento da RNI decorrente da coadministração de duloxetina e varfarina foi relatado com observação de petéquias e púrpuras após quase 2 meses de tratamento, o que determinou a retirada da varfarina. Surpreendentemente, a RNI continuou su bindo até 19, recorrendose à administração intraveno sa de vitamina K, o que provocou uma queda momentâ nea da RNI. Esta só foi restabelecida com a retirada da
duloxetina e a readministração da varfarina(15).
Duas hipóteses foram estabelecidas na tentativa de justificar esse aumento. Uma o relaciona com uma alte ração no metabolismo da varfarina e a outra, com uma
alteração na distribuição da mesma(15).
significativo no metabolismo de substratos da CYP1A2. Assim, duloxetina pode teoricamente estar envolvida no metabolismo da varfarina, aumentando o risco de
hemorragia(15). Também se liga fortemente à albumina
plasmática, podendo, então, deslocar a varfarina, resul
tando, possivelmente, num efeito tóxico(15).
inibidores da recaptura de serotonina
Em teoria, os SSRIs podem aumentar o risco de san gramento durante o tratamento com varfarina por meio de dois mecanismos. Podem prejudicar a agregação plaquetária pela depleção dos níveis de serotonina pla quetária, aumentando diretamente o risco de hemorra gia, ou podem inibir o metabolismo oxidativo da Svar
farina via CYP2C9(16,17).
Trazodona
Entre as drogas que interagem com a varfarina e dimi nuem a RNI, a trazodona é a mais prescrita, apresen tando uma frequência de 2,2% dos pacientes que usam o anticoagulante e, ao menos, uma droga que interage
com ela(2).
Ela também é uma droga que se liga fortemente à albumina plasmática e apresenta um tempo de meia vida curto. A trazodona é substrato das isoenzimas CYP2D6 e CYP3A4, enquanto seu metabólito, a cloro
fenilpiperidina, é metabolizado pela CYP2C19(18).
Interações significativas entre trazodona e varfari na, provocando uma redução no TP e na RNI, foram relatadas em quatro casos clínicos, mas o mecanismo
dessa interação ainda é desconhecido(18).
venlafaxina
É um substrato e um fraco inibidor da CYP2D6. Não é conhecida por influenciar no metabolismo da varfarina e se liga fracamente à albumina plasmática (< 30%). Como outras isoenzimas do sistema CYP450, além da CYP2D6, não foram testadas, é possível que haja uma interação com a varfarina, já que dois casos com expres sivo aumento da RNI foram relatados em usuá rios desses dois medicamentos. No primeiro caso, a paciente desenvolveu hematúria e hemorragia gastrin testinal com RNI de 8.873. No segundo caso, a RNI
chegou a 19(14).
sertralina
Ligase fortemente à albumina plasmática e, talvez, te nha algum efeito inibitório na CYP2C9, embora intera
ções in vivo pareçam ser relativamente pequenas. Ela
também tem uma mínima atividade inibitória sobre a CYP1A2 e CYP3A4, podendo talvez ser um substrato
dessa última isoenzima(14).Não foi testada em relação
à CYP2C19, mas Harvey e Preskorn postularam que
qualquer efeito inibitório seria mínimo(19).
Apesar da sertralina ser o antidepressivo mais pres crito entre as drogas que interagem com o varfa rina, apresentando uma freqüência de 5,7% e de não ter sido verificado nenhum efeito clinicamente relevante
na coadministração desses dois medicamentos(2), é
aconselhado monitorar o TP no uso concomitante de sertralina e varfarina, visto que significativos aumen tos no TP e na quantidade de varfarina livre no plasma foram observados. Um estudo feito em 12 pacientes parece confirmar seu baixo risco de interagir com a
varfarina(14).
Citalopram
Houve, um pequeno, porém, estatisticamente signifi cativo aumento no TP na coadministração do citalo pram e da varfarina, mas isso não parece ter uma rele vância clínica. No entanto, em tese, ainda há um risco de interação, já que o citalopram é também um substra to da CYP2C19, resultando em uma possível inibição
competitiva(14).
Fluoxetina
Apresenta uma alta afinidade pela albumina plasmá tica e inibição moderada da CYP2C19. Seu principal metabólito é um inibidor moderado da CYP3A4, que juntamente da fluoxetina, talvez iniba a CYP2C9. Cons tatouse que interações entre a fluoxetina e a varfarina podem ocorrer, acarretando uma resposta terapêutica aumentada e toxicidade. Em um dos casos, a pacien
te apresentou severas equimoses(14). Em contrapartida,
houve três casos em que essa coadministração resultou
em diminuição do TP(20).
Paroxetina
É um fraco a moderado inibidor da CYP1A2, CYP2C9 e
CYP2D6 e se liga fortemente à albumina plasmática(21,22).
Apesar do estudo realizado por Bannister et al. não ter encontrado nenhum aumento significativo do TP, houve um pequeno, porém clinicamente significativo, quadro de hemorragia em 5 dos 27 pacientes observa dos após diversos dias de tratamento combinado de pa
roxetina e varfarina(14).
A tendência de sangramento na coadministração dessas drogas é sugerida na prática clínica, mas não
iMaos
Tranilcipromina
Esse derivado da anfetamina inibe a CYP2C19 e, com isso, uma interação com a varfarina é possível teorica mente, já que não há estudos analisando o uso conco
mitante(14).
TCas
Amitriptilina e nortriptilina
O efeito dos TCAs na função do sistema CYP450 ainda
não está claro(23).
O estudo realizado por Loomis et al.(23) demonstrou
que doses altas de amitriptilina ou nortriptilina inibem o metabolismo da varfarina e, consequentemente, au mentam o tempo de meiavida deste e o TP em ratos; a redução da biotransformação da varfarina parece ser resultado de uma inibição competitiva; e nortriptilina é um inibidor do metabolismo da varfarina mais potente do que amitriptilina.
No entanto, é possível que essa inibição só ocorra com doses maiores de amitriptilina ou nortriptilina do
que as usadas na clínica(23). Nenhuma alteração no tem
po de meiavida da varfarina foi observada com doses
terapêuticas desses TCAs(24).
oUTRos anTidePRessivos
Não há relatos clínicos e estudos científicos sobre pos síveis interações entre varfarina e os TCAs bupropio na, clomipramina, doxepina e imipramina, os antide pressivos tetracíclicos maprotilina e mirtazapina, e os inibidores da recaptura de noradrenalina amoxapina e desipramina.
ConCLUsÃo
A escolha do antidepressivo depende de vários fatores, entre eles, a comorbidade, o próprio paciente e even tuais drogas usadas pelo mesmo.
Dos antidepressivos analisados com estudos ou relatos prévios, os únicos que apresentaram efeitos relevantes na prática médica foram ordenados de for ma decrescente: paroxetina, venlafaxina, fluoxetina e duloxetina.
Tanto médicos quanto farmacêuticos devem investi gar todos os medicamentos e suplementos para pacien tes em terapia com a varfarina. Além disso, clínicos que lidam com pacientes em terapia crônica com esse medi camento devem restringir o uso de drogas e suplemen tos que apresentam interações não estabelecidas com ele para indicações absolutamente essenciais e, se for o caso, manter um acompanhamento cauteloso.
Tendo em vista a alta taxa de coprescrição de dro gas que apresentam um alto potencial de interagir com a varfarina, é necessário extremo cuidado para evitar reações adversas. Quando o paciente requer o uso con comitante de drogas e diversas drogas são disponíveis para tratar a patologia, devem ser favorecidas aquelas que não interagem com a varfarina. É apropriado que o efeito anticoagulante seja monitorado mais frequen temente em pacientes que usam várias drogas ou que mudaram alguma das drogas do tratamento. Um estudo retrospectivo estimou que um terço dos efeitos adver sos relacionados com o uso de drogas anticoagulantes eram evitáveis com um diagnóstico e alterações no tra tamento precoces.
Manter anotações bem feitas das drogas prescri tas também é importante. Além disso, lista de drogas devem ser revisadas regularmente e atualizadas com o paciente, com particular atenção para uma infinida de de drogas e produtos naturais ou fitoterápicos que o paciente usa temporariamente. Os pacientes devem ser aconselhados sobre a importância de tomar drogas e suplementos dietéticos.
ReFeRênCias
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