T R A T A M E N T O D E 75 P A C IE N T E S P O R T A D O R E S D E M A L Á R IA P E L O
P . F A L C I P A R U M , E M P O R T O V E L H O (R O ), C O M M E F L O Q U IN A .
Jo ã o Ba r b e r in o Sa n t o s e Alu íz io Prat a
F o i a v a l i a d a a r e s p o s t a t e r a p ê u t i c a e m 7 5 d o e n t e s c o m m a l á r i a p e l o P. falciparum, e m P o r t o V e l h o - R o n d ô n i a , t r a t a d o s c o m m e f l o q u i n a n a s d o s e s d e 1 2 5 0 , 1 0 0 0 e 7 5 0 m g . N ã o h o u v e d i f e r e n ç a s i g n i f i c a n t e n o s r e s u l t a d o s o b t i d o s n o s t r ê s g r u p o s . A t é o t e r c e i r o d i a d e t r a t a m e n t o , a f e b r e d e s a p a r e c e u e m 7 6 , 0 % d o s c a s o s . A p a r a s i t e m i a n e g a t i v o u - s e e m 6 8 , 0 % d o s p a c i e n t e s n o s 3 p r i m e i r o s d i a s a p ó s o i n i c i o d o t r a t a m e n t o , e m 2 4 , 0 % n o q u a r t o d i a e e m 5 , 3 % n o q u i n t o . H a v i a u m d o e n t e p o s i t i v o n o s e x t o d i a e o u t r o n o s é t i m o . N e n h u m p a c i e n t e a p r e s e n t o u t r o f o z o i t o n o p e r í o d o d e s e g u i m e n t o d e 7 a 2 8 d i a s . N ã o h o u v e m o d i f i c a ç õ e s d o q u a d r o h e m a t o l ó g i c o , e x c e t o p o r u m i n c r e m e n t o d a t a x a d e r e t i c u l ó c i t o s e m 7 6 , 0 % . A s a l t e r a ç õ e s b i o q u í m i c a s r e g i s t r a d a s n o s e g u i m e n t o d o s d o e n t e s c o n s t a r a m d e e l e v a ç ã o d a d e s i d r o g e n a s e l á t i c a ( 2 8 , 0 % ) e , d a f o s f a t a s e a l c a l i n a ( 4 1 , 3 % ) . A s r e a ç õ e s c o l a t e r a i s f o r a m d i s c r e t a s e i n f r e q ü e n t e s ; e m 7 2 , 0 % d o s t r a t a d o s n ã o s e c o n s t a t o u n e n h u m e f e i t o s e c u n d á r i o . N ã o s e v e r i f i c o u n e n h u m c a s o d e r e c i d i v a . A m e f l o q u i n a r e v e l o u - s e e f i c a z e b e m t o l e r a d a n o t r a t a m e n t o d a m a l á r i a n o E s t a d o d e R o n d ô n i a .
Palavras-chaves: Malária. Mefloquina. Tratamento.
A resistência medicamentosa dos p .rasitos do paludismo humano configura um sério obstáculo clí nico e um dos maiores entraves à erradicação e ao con trole da endemia em várias regiões dos trópicos. A questão continua crescente nas áreas endêmicas, zo nas rurais, onde a facilidade do P . f a l c i p a r u m superar os efeitos tóxicos das drogas destinadas a bloquear o seu desenvolvimento, alia-se à carência de médicos e à pobreza que induzem ao uso indiscriminado e arbitrá rio dos medicamentos.
A mefloquina, DI^erythro-2,8-bis (trifluorome thyl-a-(2-piperidyl)-4-quinolinemethanol hydrochlo- ridrato, é um antimalárico sintetizado pelo Instituto W alter Reed que tem obtido sucesso no tratamento da doença em várias partes do mundo, inclusive onde o plasmódio é plurirresistente às drogas de uso corrente.
O presente trabalho representa o primeiro teste terapêutico com a droga no Estado de Rondônia, si tuado na Amazônia Ocidental brasileira, considerada região malarígena hiperendêmica e, também, caracte rizada como área de P . f a l c i p a r u m cloroquino-resis- tente, cujos resultados preliminares já haviam sido apresentados anteriormente14.
M A TERIA L E M ÉTODOS
O tratamento com a mefloquina foi realizado em 1980 no Hospital Geral do 5.° Batalhão de Engenharia
Núcleo de Medicina Tropical e Nutrição da Universidade de Brasília
70910 - Brasília-DF
R e c e b i d o p a r a p u b l i c a ç ã o e m 8 / 7 / 8 8 .
de Construção, do Exército, localizado em Porto Velho (Rondônia).
Tratamos 90 pacientes do sexo masculino, com a idade de 13 a 55 anos. Todos tinham parasitemia inicial entre 4.000 e 80.000 trofozoítos de P . f a l c i p a
r u m por mm3 e, não haviam recebido nenhum antimalá
rico nos 30 dias anteriores à consulta. Não foram tratados pacientes com malária grave, com parasite mia acima de 80.000 parasitos por mm^ de sangue,
febre a mais de 10 dias, temperatura axilar acima de
40°C, presença de distúrbios neurológicos, icterícia, hemoglobinuria, desidratação severa, choque cardio vascular, sinais de díástase hemorrágica, vômitos incoercíveis, viciados em drogas, alcoólatras ou com outras doenças associadas.
Os pacientes foram hospitalizados durante oito dias, obedecendo a seguinte rotina: no tratamento, realizava-se a anamnese e o exame físico compreen dendo avaliação do estado geral, pulso radial e freqüência respiratória; fazia-se a palpação do fígado, do baço e dos linfonodos e a ausculta dos pulmões e do coração. A seguir, colhia-se sangue por punção digital, para a gota espessa, corada pelo Giemsa, para conta gem de parasitos por mm3 de sangue.
S a n t o s J B , P r a t a A . T r a t a m e n t o d e 7 5 p a c i e n t e s p o r t a d o r e s d e m a l á r i a p e l o P . f a l c i p a r u m e m P o r t o V e l h o ( R O ) c o m m e f l o q u i n a . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 1 : 1 8 1 - 1 8 5 , O u t - D e z , 1 9 8 8
Após a colheita dos materiais para os exames, os doentes ingeriam dois comprimidos e, no dia seguinte, outros dois.
A administração da mefloquina foi feita segun do o método randômico duplo cego, usando-se doses totais de 750 mg, 1000 mg e 1250 mg, em três grupos de pacientes. N o primeiro dia, todos os pacientes
receberam 750mg d a droga. N o segundo dia, o primeiro grupo recebeu placebo, o segundo grupo 250 mg e, o terceiro, 500 mg de mefloquina.
O primeiro controle foi feito oito horas após a tomada da primeira dose, compreendendo avaliação da parasitemia, interrogatório sobre queixas e exame físico, repetidos diariamente no período da internação e nos controles posteriores realizados no 14p, 21? e 28? dia após o tratamento. Durante a hospitalização, o exame de urina foi feito, diariamente e os exames hematológicos e bioquímicos no 4° e no 7° dias.
As reações colaterais observadas foram anota das em relação ao tipo, intensidade, época de apareci mento e duraçào.
Quando necessário, associavam-se outros anti- maláricos ao tratamento.
RESULTADOS
Dos 90 pacientes iniciais, excluímos quatro
porque vomitaram logo após a ingestão da 1 ? dose do
medicamento e 11 porque na revisão das lâminas foi
questionada a presença de P . v i v a x ao invés de P . f a l c i p a r u m . Assim, consideramos apenas os resultados
obtidos em 75 pacientes.
Quanto à idade dos doentes o maior percentual (38,7%) estaria na faixa etária de 20 a 29 anos (Tabela 1).
O seguimento após o tratamento compreendeu sete dias para 26 pacientes (34,7%), 14 dias para 12 doentes (16,0%), 21 dias para 14 (18,7%) e, 28 dias para 23 (30,7%).
No ato da admissão, o número de empaludados com temperatura axilar até 37°C e considerados sem febre, foi igual a 11 (14,7%). Os demais apresentaram- se com temperatura acima de 37°C. Em somente 7 (9,3%) dos casos, a febre persistiu após o terceiro dia e em nenhum após o quarto dia de tratamento (Tabela 2).
No momento da consulta, as queixas gastrintes tinais iniciais registradas foram: anorexia, náuseas, hipocondrialgia, empachamento pós-prandial, diar réia, epigastralgia e obstipação. Os sintomas neuroló gicos referidos, ao chegarem ao hospital, constaram de: cefaléia, tonturas, parestesias, zumbidos, escotomas, insônia, mialgias e visão turva. Evidentemente toda esta sintomatologia pré-tratamento foi atribuída ao quadro clínico da malária. Em 48,0% dos pacientes, as queixas desapareceram até o quarto dia de trata
mento (Tabela 3), acompanhando a regressão da febre. Um paciente que usou 1250 mg de mefloquina continuou com tonturas durante todo o período de internamento; constatou-se ser ele um portador de diabete mellitus. Os sintomas que não desapareceram após o acompanhamento hospitalar relacionavam-se ao aparelho digestivo.
As alterações mais encontradas no exame su mário de urina foram traços de albumina, vestígios de hemoglobina e raros cilindros, as quais regrediram até o quarto dia.
O tratamento não modificou o quadro hemato lógico (velocidade de hemossedimentação, hemoglo bina, hematócrito, número de hemácias, leucócitos e plaquetas) durante os sete primeiros dias de acompa nhamento. Entretanto, com qualquer dose, houve um aumento sensível do número de reticulócitos circulan tes. No sétimo dia de controle, os reticulócitos esta vam acima de 20,0% em 57 casos (76,0%).
N a bioquímica do sangue, não houve alterações nas dosagens de bilirrubinas, transaminases, uréia, creatinina e glicose. Contudo, no sétimo dia de controle, o tratamento aumentou ou manteve elevada a
deidrogenaseláticaem21 casos(28,0%) e afosfatase
alcalina em 31 (41,0%).
N a grande maioria dos casos(68,0% ), aparasi- temia negativou-se nos três primeiros dias após início do tratamento (Tabela 4). Em mais 24,0%, os trofo- zoítos de P . f a l c i p a r u m desapareceram no quarto dia e em 5,3% no quinto. N o sexto dia ainda havia um paciente positivo e no sétimo outro. Não houve diferença significante da negativação parasitèmica com as diferentes doses de mefloquina. Nenhum paciente apresentou trofozoíto de P . f a l c i p a r u m du rante o seguimento de 7 a 28 dias.
As reações colaterais à droga foram entre discretas e moderadas e infrequentes, representadas por náuseas, obstipação, mialgia e astenia (Tabela 5). Em 72,0% dos tratados não se constatou nenhum efeito indesejável à droga.
COM ENTÁRIOS
S e m e l h a n t e a o q u e f o i d e m o n s t r a d o p o r o u t r o s a u t o r e s 4 5 7 12 13 e m o u t r a s r e g i õ e s d o m u n d o , a
m e f l o q u i n a m o s t r o u - s e t a m b é m e f e t i v a n o t r a t a m e n t o
d e p o r t a d o r e s d e m a l á r i a p o r P . f a l c i p a r u m n o E s t a d o d e R o n d ô n i a . N a A m a z ô n i a b r a s i l e i r a , L o p e z A n t u
-f i a n o e W e m s d o r -f e r 8 j á h a v i a m d e m o n s t r a d o , “ in
v i t r o ’ ', a s u s c e t i b i l i d a d e à m e f l o q u i n a d o P . f a l c i p a r u m c l o r o q u i n o - r e s i s t e n t e p r o c e d e n t e d e B o a V i s t a , R o r a i m a . A l e c r i m 1 t r a t o u 22 p a c i e n t e s d e R o n d ô n i a , o b t e n d o a p e n a s t r ê s c a s o s d e r e s i s t ê n c i a a n í v e l d e R i
c o m a d o s e d e 750 m g .
T a b e l a 1 - Tratamento de 75 pacientes portadores de malária pelo P. f a l c i p a r u m , em Porto Velho (RO),
co m m efloquina. D istrib u ição segundo a faixa etária.
Faixa Etária (anos)
Número %
13 - 19 16 21,3
2 0 - 2 9 29 38,7
3 0 - 3 9 16 21,3
4 0 - 4 9 11 14,7
5 0 - 5 5 03 4,0
Total 75 100,0
T a b e la 2 - Tratamento de 75 pacientes portadores de malária pelo P . f a l c i p a r u m , em Porto Velho (RO), com mefloquina. Desaparecimento da febre, com o tratamento.
D ia de desaparecimento Dose de mefloquina
da febre 1250mg lOOOmg 750mg Total %
Sem febre 5 2 4 U 14,7
1.° dia 1 4 4 9 12,0
2° dia 12 10 9 31 41,3
3.° dia 4 7 6 17 22,7
4.° dia 2 1 2 5 6,7
5? dia 0 1 0 1 1,3
6? dia 0 0 1 1 1,3
7° dia 0 0 0 0 0,0
T a b e l a 3 - Tratamento de 75 pacientes portadores de malária pelo P . f a l c i p a r u m , em Porto Velho (RO),
com mefloquina. Desaparecimento dos sintomas com o tratamento.
D ia de desaparecimento Dose de mefloquina
dos sintomas
1250mg 1000mg 750mg Total %
1? dia 1 3 2 6 8,0
2.° dia 3 7 4 14 18,7
3? dia 4 2 1 7 9,3
4.° dia 1 3 5 9 12,0
5.° dia 3 3 2 8 10,7
6.° dia 5 4 4 13 17,3
7? dia 3 3 5 11 14,7
Não desapareceram 3 0 3 6 8,0
Sem sintomas 1 0 0 1 1,3
com o tçmpo de elevação do pique de concentração da droga no sangue que se faz até a 72? hora5. O desaparecimento da febre e dos sintomas neurológi cos acompanharam o declínio da parasitemia. A persistência de alguns sintomas gastrointestinais após a suspensão da droga provavelmente indica a existên
c i a d e p r o b l e m a s d i g e s t i v o s c r ô n i c o s , c o m u n s n a á r e a ,
o n d e a s h e p a t o p a t i a s e a s p a r a s i t o s e s i n t e s t i n a i s s à o
m u i t o f r e q ü e n t e s , o s q u a i s e s t a r i a m a s s o c i a d o s à
i n f e c ç à o p a l ú d i c a .
C o n t r á r i o a o u t r o s t r a b a l h o s 1 4 5 15 n ã o h o u v e
S a n t o s J B , P r a t a A . T r a t a m e n t o d e 7 5 p a c i e n t e s p o r t a d o r e s d e m a l á r i a p e l o P . f a l c i p a r u m e m P o r t o V e l h o ( R O ) c o m m e f l o q u i n a . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 1 : 1 8 1 - 1 8 5 , O u t - D e z , 1 9 8 8
T a b e l a 4 - Tratamento de 75 pacientes portadores de malária pelo P . f a l c i p a r u m , em Porto Velho (RO),
com mefloquina. Negativação da parasitemia, com o tratamento.
Dose de mefloquina
D ia da negativação 1250mg 1000mg 750mg Total %
1? dia 1 0 0 1 1,3
2p dia 6 4 7 17 22,7
3.° dia 10 13 10 33 44,0
4? dia 6 6 6 18 24,0
5? dia 0 2 2 4 5,3
6? dia 1 0 0 1 1,3
1 ? dia 0 0 1 1 1,3
T a b e l a 5 - Tratamento de 75 pacientes portadores de malária pelo P . f a l c i p a r u m , em Porto Velho (RO),
com m e f l o q u i n a . Reações colaterais.
Reações Colaterais
Dose de mefloquina
1250mg 1000mg 750mg Total %
Tontura 6 3 4 13 17,3
Diarréia 2 2 4 8 10,7
Náusea 0 3 0 3 4,0
Obstipação 0 1 0 1 1,3
Mialgia 0 1 0 1 1,3
Astenia 0 0 1 1 1,3
Sem Reações 17 18 19 54 72,0
t r ê s d o s e s e m p r e g a d a s . A s r e a ç õ e s c o l a t e r a i s t ê m
s i d o i n f r e q ü e n t e s , d e p e q u e n a i n t e n s i d a d e e c o n t r o l á -v e i s ^ 4 5 7 15
A p e s a r d a e f e t i v i d a d e d a m e f l o q u i n a e m d o s e
u n i c a - 4 5_ R i c h l e 15 m o s t r o u , e m c a m u n d o n g o s i n f e c t a d o s p e l o P. b erg h ei, q u e , e m d o s e ú n i c a , o s e f e i t o s d a
m e f l o q u i n a s ã o m a i s l e n t o s d o q u e o s d a c l o r o q u i n a n a
m e s m a d o s e e , D e s j a r d i n s e c o l s 3 e F e l i x e G entilini5 d e s a c o n s e l h a r a m - n a f a c e à s v a r i a ç õ e s i n d i v i d u a i s d a
c i n é t i c a e a s c o n d i ç õ e s a l i m e n t a r e s e m d e t e r m i n a d a s
r e g i õ e s q u e p o d e r i a m in te r f e r ir n a a b s o r ç ã o g a s t r i n t e s
t i n a l d a d r o g a , g e r a n d o f a l h a s n o t r a t a m e n t o e m d o s e
ú n i c a . O b s e r v a m o s q u e n ã o h o u v e n e n h u m a d i f i c u l
d a d e d e a d m i n i s t r a ç ã o d o m e d i c a m e n t o e m d u a s
t o m a d a s , i n c r e m e n t o d e e f e i t o s s e c u n d á r i o s i n d e s e j á
v e i s n e m d i m i n u i ç ã o d a e f i c á c i a c u r a t i v a d a m e f l o q u i
n a c o m e s s e e s q u e m a p o s o l ó g i c o .
H o u v e u m a c e n t u a d o e s t í m u l o à h e m a t o p o i e s e
c o m o t r a t a m e n t o , r e f l e t i d o n o a u m e n t o s e n s í v e l d o s
r e t i c u l ó c i t o s c i r c u l a n t e s . N a M a l á s i a , P o n n a m p a
-l a m 1 3 n o t o u a s u b i d a d o s n í v e i s d e h e m o g -l o b i n a c o m a
t e r a p ê u t i c a .
O aumento da desidrogenase lática e da fosfatase alcalina na vigência do tratamento, provavelmente, deva-se a conseqüência da própria hemólise da malá ria.
Pacientes acompanhados durante 28 dias não mostraram recrudescèncias nem sinais de reinfecção. A meia vida sangüínea da mefloquina foi avaliada em
13,89 ± 5,31 dias por Desjardins e Gentilini3 e, em
mais de 20 dias por Felix e cols5.
A eficácia curativa da mefloquina em uma área de P . f a l c i p a r u m plurirresistente1, a facilidade de administração em doses praticamente isentas de efei tos colaterais e, a possibilidade de excelente profilá tico tomam esse medicamento de capital importância no controle da endemia na região. Entretanto, o seu emprego deverá ser vigiado e controlado pelas autori- daes sanitárias, evitando que o uso indiscriminado possa gerar a indesejável resistência já relatada na l i t e r a t u r a 1 9 1011 12, p a r a diminuir essa possibili
dade, concordamos com outros autores^ 1011 qUe a
ções medicamentosas preconizadas1 0 111 2 como medida para reduzir o perigo da resistência tomarão o emprego da droga mais dispendioso e mais difícil nessa região da Amazônia.
SUMMARY
M e f l o q u i n e w a s e v a l u a t e d f o r t h e t r e a t m e n t o f f a l c i p a r u m m a l a r i a i n 7 5 p a t i e n t s i n P o r t o V e l h o , R o n d o n i a . E a c h p a t i e n t w a s r a n d o m l y a s s i g n e d t o o n e o f t h r e e t r e a t m e n t g r o u p s a n d t r e a t e d u n d e r a d o u b l e b l i n d p r o t o c o l w i t h a t o t a l d o s e o f 7 5 0 , 1 0 0 0 o r 1 2 5 0 m g o f m e f l o q u i n e p e r p e r s o n . T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s a m o n g t h e g r o u p s . B y t h e t h i r d y d a y o f t r e a t m e n t 7 6 % o f t h e p a t i e n t s w e r e w i t h o u t f e v e r a n d 6 8 % w e r e w i t h o u t p a r a s i t e s . T h e h e m o g r a m s w e r e n o r m a l e x c e p t f o r a n i n c r e a s e i n t h e n u m b e r o f r e t i c u l o c y t e s i n 7 6 % o f t h e p a t i e n t s . T h e c o n c e n t r a t i o n o f l a c t i c d e h y d r o g e n a s e i n s e r u m w a s e l e v a t e d i n 2 8 % o f t h e p a t i e n t s a n d t h e c o n c e n t r a t i o n o f a l k a l i n e p h o s p h a t a s e w a s e l e v a t e d i n 4 1 % . M i l d s i d e e f f e c t s w e r e e n c o u n t e r e d i n 1 8 % o f t h e p a t i e n t s . N o n e o f t h e p a t i e n t s s u f f e r e d a r e l a p s e o f m a l a r i a . I t i s c o n c l u d e d t h a t m e f l o q u i n e i s p r a c t i c a l , e f f i c a c i o u s a n d s a f e f o r t h e t r e a t m e n t o f f a l c i p a r u m m a l a r i a .
Key words: Malaria. Mefloquine. Treatment.
AG RA D ECIM EN TO S
Os autores agradecem aos Laboratórios Roche pelo fornecimento de mefloquina e auxílio para a realização do presente trabalho.
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