MARY SAU LING YEH
EFICÁCIA DO TOPIRAMATO NO TRATAMENTO DO
TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS TRAUMÁTICO
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
MARY SAU LING YEH
EFICÁCIA DO TOPIRAMATO NO TRATAMENTO DO
TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS TRAUMÁTICO
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
Orientador:
Prof. Dr. Marcelo Feijó de Mello
Yeh, Mary Sau Ling
Eficácia do topiramato no tratamento do transtorno de estresse pos-traumático / Mary Sau Ling Yeh. – São Paulo, 2010.
ix, 59f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Psiquiatria
Título em inglês: Effectiveness of topiramate in the treatment of post-traumatic stress disorders
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRIA
Chefe do Departamento:
Profª. Drª. Julieta de Freitas Ramalho da Silva
Coordenador do Curso de Pós-graduação:
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MARY SAU LING YEH
EFICÁCIA DO TOPIRAMATO NO TRATAMENTO DO
TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS TRAUMÁTICO
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Ivan Luiz de Vasconcellos Figueira
Prof. Dra. Andrea de Abreu Feijó de Mello
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Dedicatória
A os m eu s p ais,
com gratidão e carin ho
A o m eu f ilho,
vi
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. Marcelo Feijó de Mello, meu orientador, pelo contínuo estímulo e inestimável suporte ao meu desenvolvimento pessoal e profissional.
Aos colegas do PROVE, pelo empenho e companheirismo, possibilitando a realização deste trabalho.
vii
À FAPESP – Fundação de Amparo a Pesquisa de São Paulo Pelo apoio a este projeto
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Sumário
Dedicatória ... v
Agradecimentos... vi
Resumo ... ix
Abstract... x
1. INTRODUÇÃO... 1
2. OBJETIVOS... 7
3. REFERÊNCIAS ... 9
4. ANEXOS... 12
Anexo 1 - Artigos científicos... 13
Artigo 1 - A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of topiramate in the treatment of post-traumatic stress disorder... 13
Artigo 2 - A double blind randomized controlled trial to study the efficacy of topiramato in a civilian sample of PTSD... 19
Anexo 2 - Termo de consentimento do paciente ... 30
ix
Resumo
x
Abstract
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O Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) é um transtorno de ansiedade crônico caracterizado por três agrupamentos (“clusters”) de sintomas: revivescência do evento traumático, evitação persistente de situações que lembrem o trauma / entorpecimento emocional e hiperexcitação (caracterizado por irritabilidade, alterações do sono, dificuldades de concentração e hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada) resultante à exposição a eventos traumáticos. O TEPT afeta cerca de 10% das mulheres e 5% dos homens nos EUA (Kessler et al., 1995). Dados do National Comorbidity Survey, a partir de uma amostra representativa de 5877 pessoas ente 15 e 54 anos de idade, encontrou a prevalência durante a vida de 7,8%, sendo mais freqüente entre mulheres e as previamente casadas (Kessler et al., 1995). Os traumas mais comumente associados com TEPT eram: exposição e testemunha a combate entre os homens e estupro e molestação sexual entre as mulheres. Uma análise de sobrevivência mostrou que mais de 1/3 dos indivíduos com um episódio de TEPT não se recuperam mesmo após muitos anos. A alta comorbidade do TEPT com outros transtornos psiquiátricos como abuso ou dependência de substâncias, distúrbios de ansiedade e transtorno depressivo geram grande comprometimento do funcionamento e da qualidade de vida do indivíduo, tornando seu prognóstico pior (Kessler et al., 1995). No Brasil, dados do primeiro estudo epidemiológico de TEPT realizado nas cidades de São Paulo e Rio de Janeiro, entre 2007 e 2008, com amostra envolvendo 3744 individuos, encontrou prevalência de TEPT durante a vida de 9,8%, sendo mais frequente entre as mulheres, confirmando os achados do estudo epidemiológico americano (Ribeiro et al., 2010).
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Foram avaliados 35 estudos clínicos randomizados e controlados, envolvendo um total de 4597 participantes. Em 17 destes ensaios clínicos, houve redução significativa da gravidade dos sintomas de TEPT entre os pacientes que receberam medicação em comparação aos pacientes que receberam placebo. Além disso, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) demonstraram maior evidência de eficácia de tratamento. O American Psychiatric Association (APA) recomenda os ISRS como farmacoterapia de primeira escolha, sendo a sertralina e a paroxetina aprovadas pelo Food and Drug Administration para o tratamento do TEPT. Embora os ISRS sejam a primeira escolha no tratamento do TEPT, muitos pacientes não apresentam resposta satisfatória a estes antidepressivos. Recentemente, os anticonvulsivantes tem sido avaliados como alternativa de tratamento devido a possibilidade do envolvimento do sistema límbico, através do fenômeno “kindling”, na patofisiologia do TEPT. O fenômeno de “kindling” descrito por Goddard et al. (1969) consiste no surgimento de crises convulsivas após estimulação elétrica repetida de baixa intensidade. Observa-se que, após tais repetições, estímulos cada vez menores podem desencadear as convulsões, podendo inclusive haver o surgimento de crises espontâneas. Uma das hipóteses etiológicas do TEPT sugere que após exposição a eventos traumáticos, o núcleo límbico se tornaria sensibilizado, resultando em aumento da suscetibilidade ao estímulo fisiológico (Wauquier, Zhou, 1996; Post et al., 1997). Baseado nesta teoria, os anticonvulsivantes mostraram ser uma alternativa no tratamento do TEPT, exatamente pelo seu efeito anti-Kindling. Topiramato é um anticonvulsivante com ação inibitória do kindling em modelos animais e apresenta múltiplos mecanismos de ação: inibição da anidrase carbônica, bloqueio dos canais de sódio, inibição de algumas ativações de alta voltagem de cálcio, efeito modulatório negativo nos receptores glutamatégicos kainato/AMPA (α
-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid), ação modulatória dos receptores glutamatérgicos NMDA (Nmethyl-D-aspartate) e aumento da atividade GABAergica e responsividade dos receptores GABAA (Trujillo, Akil, 1995; Shank et al., 2000).
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receptores GABAA e inibição da neurotransmissão glutamatérgica pela inibição dos
receptores AMPA e kainato (Berlant, 2003).
Embora mecanismos envolvidos na degeneração hipocampal no TEPT ainda não seja completamente compreendido, o cortisol e receptores glicocorticóides parecem ser importantes na patofisiologia do transtorno. O cortisol regula o hipotálamo e a pituitária através do mecanismo de feedback negativo (Claes, 2004). A ativação crônica do sistema de estresse desencadeia disfunção do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). No TEPT, baixos níveis de cortisol podem causar uma supraregulação dos receptores glicocorticóide que aumenta a regulação do feedback negativo do eixo HPA (Yehuda et al., 1993). A elevação crônica dos níveis de glicocorticóides pode estar associado com perda de neurônios no hipocampo de mamíferos (Sapolsky, 1990).
O topiramato pode afetar a atividade dos receptores glicocorticóides através da potencialização da atividade inibitória GABAergica e através do antagonismo dos receptores glutamatérgicos AMPA/kainato. O bloqueio ou a estabilização dos receptores AMPA pode ser um dos possíveis mecanismos responsáveis pelo aumento do limiar dos flashbacks e pesadelos que explicaria a resposta ao tratamento com topiramato no TEPT (Zullino et al., 2003).
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e Amanat (2004) conduziram estudo clínico controlado, randomizado, duplo-cego de 12 semanas. Sessenta e sete veteranos da guerra do Iraque com TEPT crônico foram medicados com topiramato como terapia adjuvante e observaram que os pacientes apresentaram melhora estatisticamente significante na maioria das escalas dos sintomas do CAPS, principalmente sintomas de revivescência e alguns sintomas de hiperexcitação. Em outro estudo controlado, randomizado com topiramato em monoterapia, Tucker et al. (2007) avaliaram 38 pacientes civis com TEPT e relataram redução do escore do CAPS total maior no grupo topiramato em comparação ao grupo placebo; mas esta diferença não foi estatisticamente significante (p=0,232). No entanto, o grupo experimental demonstrou redução significativa nos sintomas de revivescência (CAPS cluster B: topiramato=74,9%; placebo=50,2%; p=0,038) e redução dos escores do CGI-I aproximando-se de significância estatística (topiramato=1,9±1,2; placebo=2,6±1,1; p=0,055). No entanto, nem todos os estudos demonstram resultados positivos. Lindley et al. (2007) em ensaio clínico controlado, duplo-cego utilizando topiramato como terapia adjuvante em 40 veteranos de guerra com TEPT não encontrou eficácia significante no grupo topiramato; porém, houve grande taxa de abandono no estudo. Onze pacientes (55%) do grupo topiramato e cinco pacientes (25%) do grupo placebo não completaram as sete semanas de tratamento, sendo que 40% do grupo topiramato e 10% do grupo placebo abandonaram tratamento devido efeitos adversos. Apesar da alta taxa de abandono, os pacientes do grupo topiramato que finalizaram estudo, apresentaram melhora significante da subescala de revivescência do CAPS, sugerindo eficácia dos pacientes que continuaram tratamento.
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Anexo 1 - Artigos científicos
Artigo 1 - A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of topiramate in the treatment of post-traumatic stress disorder
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