2 5 ( 4 ) : 2 4 1 - 2 4 6 , o u t- d e z , 1 9 9 2
ESTUDO RETROSPECTIVO TERAPEUTICO D A NEUROCRIPTOCOCOSE EM 112 AIDÉTICOS OU NÃO
Evanil Pires de Campos, Valquíria Oliveira Carvalho, Sonia Fontes M arinho, Tuba M ilstein Kushnaroff, Paulo Augusto Ayrosa Galvão e Carlos Roberto
Padovani
C e n to e d o z e a id é t ic o s o u n ã o c o m n e u r o c r ip to c o c o s e , a d m itid o s n o H o s p it a l E m ílio R ib a s - S ã o P a u lo , B r a s il, r e c e b e r a m a n fo te r ic in a B (A M B ) - g r u p o III o u a a s s o c ia ç ã o A M B / 5 f l u o r c it o s i n a (5F C ): g r u p o s I e II. T e s te s d e G o o d m a n a p lic a d o s r e v e la r a m : 1. le u c o e g li c o r r a q u i a s e m e lh a n te s n o s tr ê s g r u p o s e p r o t e in o r r a q u ia in f e r io r a 8 5 m g / d l a p ó s 1 , 5 g /A M B ; 2. a c o l o r a ç ã o p e l o m é to d o d a tin ta d a C h in a e a c u ltu r a p a r a C ryptococcus n eoform ans, p o s i t i v a s a t é l,O g /A M B ; 3. h ip o c a le m ia n a m o n o te r a p ia , h ip o e h ip e r c a le m ia d u r a n te a a s s o c ia ç ã o ; 4. a s r e a ç õ e s a d v e r s a s m a is e v id e n te s a > 0 , 7 g A M B /2 5 0 g 5 F C ; 5. ó b it o s ( p r e c o c e e ta r d io ) f r e q u e n te s n o g r u p o 1 e n o s g r u p o s I e III e n tr e 2 , 5 a 4 , 0 g d e A M B ; 6. r e m is s ã o e m o r te s e m e lh a n te s n o s g r u p o s . A a s s o c ia ç ã o te r a p ê u tic a in ic ia le a m a n u t e n ç ã o p e lo A M B c o n d u z ir a m à r e c a í d a ta r d ia
P a la v r a s - c h a v e s : N e u r o c r ip to c o c o s e .
\ criptococose é doença causada pelo
C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s que ao atingir os
pulmões, pela via inalatória, poderá disseminar-se ou não para diversos órgãos, tais como: S.R.E., adrenal, ossos e principalmente para o sistema nervoso central (SNC)2 4 67 8 9 1415 2t _
A neurocriptococose é consequência habitual dessa doença fúngica e, para explicá-la, algumas especulações teóricas foram aventadas. A ocorrência da neurocriptococose em alcoólatras, diabéticos, no uso de corticóides e de neoplasias, realçou a im portância desses fatores como predisponentes dessa micose profunda3 4 5 6 7 9 1013
17 18 20>
A depleção de tiamina no alcoólatra, assim como a deficiência do triptofano poderiam facilitar o desenvolvim ento da form a nervosa na criptococose7 12 16 17 18 20 22. Por outro lado, a ocorrência de neurocriptococose é frequente no doente aidético. Tal fato permitiu considerar a criptococose no SNC como doença oportunista nos aidéticos2 6 7 9 13 20.
Trabalho do Hospital Emílio Ribas, São Paulo e Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP. Endereço para correspondência: Prof. Evanil Pires de Cam pos. Rua João Miguel Rafael 350, 18602-220 Botucatu, SP, Brasil
Recebido para publicação em 16/03/92.
A id é tic o s e n ã o . T e r a p ia .
A terapia da criptococose apresenta controvérsia em relação à associação de antifúngicos e a monoterapia pela anfotericina B (AMB)6 7 9 13 20 21.
A monoterapia pela AMB é usualmente utilizada por algumas semanas e, a seguir, a terapia supressiva ou de manutenção é aplicada com o objetivo de se evitar a recaída da neurocriptococose.
A superioridade da associação AMB e 5 fluorcitosina (5FC) sobre a monoterapia (AMB) na esterilização liquórica, na menor nefrotoxicidade e na remissão clínica durante um período de 8 semanas foi verificado por Dismukes e col9. No entanto, em estudo similar Chuck e col6 não observaram diferença siginificativa na sobrevida de pacientes tratados pela associação de drogas (AMB e 5FC) e nos pacientes que utilizaram monoterapia (AMB).
Logo, a associação não propicia melhor resultado quando comparada à monoterapia pela AMB na neurocriptococose.
MATERIAL E MÉTODOS
Analisaram-se 112 pacientes, 86 aidéticos e 26 não aidéticos, com neurocriptococose confirmada à internação no Hospital Emílio Ribas - São Paulo, tratados pela AMB e pela associação AMB e 5FC.
Os pacientes foram subdivididos em três grupos, a saber:
Grupo I: 26 pacientes não aidéticos com neurocriptococose que receberam terapia associada AMB e 5FC;
Grupo II: 48 p acien tes aid ético s com
neurocriptococose que utilizaram terapia associada AMB e 5FC;
Grupo III: 38 p acien tes aid ético s com
neurocriptococose que foram tratados apenas pela AMB.
Os fatores predisponentes, as doenças oportunistas e os antecedentes epidemiológicos e as principais manifestações clínicas foram realçadas, de acordo com uma ficha padronizada, na presente investigação.
Metodologia
O diagnóstico laboratorial da neurocriptococose foi baseado, principalmente, no método de coloração pela tinta da China e, efetuando-se, a seguir, a contagem do número de células leveduriformes por mm3 na Câmara de Newbauer4 16 18 20.
A cultura para C r y to c o c c u s n e o fo r m a n s foi
realizada em Agar Sabouraud e em Brain Heart In fu sio n (B H I) em todos os líq u id o s cefalorraquidianos1 16 18 22 24.
Os fatores prognósticos (celularidade, linfócitos e eosinófilos); a glicorraquia; a proteinorraquia; o método da tinta da China e a cultura foram avaliados na evolução da associação AMB e 5FC e da monoterapia AMB, utilizados nos doentes estudados4 7 8 20 21 ^
As possíveis reações adversas, observadas durante os esquemas terapêuticos propostos, foram assinaladas e com paradas nos três grupos selecionados.
Critério clínico
As doses de 7 OOmg de AMB e a de 250g de 5F C foram designadas terapêuticas, respectivamente,
para os fármacos empregados nesses pacientes. A partir daí, considerou-se:
remissão: quando os resultados, laboratorial e liquórico, evolutivos retomavam aos valores normais e ausência de manifestação clínica dos doentes avaliados;
recaída ou manutenção: quando os critérios laboratoriais e clínicos não eram satisfeitos isoladamente ou associados.
A morte assinalada antes dessa dose estipulada foi denominada ó b ito p r e c o c e , a partir da dose
terapêutica foi designado ó b ito ta r d io . Esteocorreu,
em média, 1 a 3 anos após a dose terapêutica utilizada.
Análise estatística
O estudo das associações das taxas nas diversas tabelas foi padronizado pelos testes de Goodman11. Para as comparações entre proporções colocaram- se letras minúsculas ao lado das respectivas taxas e para as proporções dentro das multinomiais, letras maiúsculas, abaixo, com o objetivo de indicar as diferenças sifhificativas existentes. Todos os testes estatísticos foram efetuados ao nível de 5% de significância.
RESULTADOS
Pacientes - dados gerais
Dos 112 pacientes com neurocriptococose, 86 eram aidéticos. A maioria deles era proveniente da região Centro-Oeste do Brasil e referiam saneamento básico (água e esgoto) em suas residências. Os fatores predisponentes, tais como, etilismo, quimioterapia, diabetes e homossexual, bissexual, droga abusivo, heterossexual, doença transfusional foram, respectivamente, assinalados, em ordem decrescente, nos doentes com neurocriptococose antes e na fase aidética.
Contato com animais (cães e ratos) e aves (pombos, pássaros e galinhas) foram referidos pelos doentes.
As doenças associadas mais encontradas e as principais manifestações clínicas acham-se na Tabela 1.
te r a p ê u t i c o d a n e u r o c r i p t o c o c o s e em 1 1 2 a id é t ic o s o u n ã o . R e v is t a d a S o c ie d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c in a T r o p ic a l 2 5 : 2 4 1 - 2 4 6 , o u t- d e z , 1 9 9 2 .
T a b e la 1 - D o e n ç a s a s s o c ia d a s e m 8 6 d o e n te s d o s g r u p o s II e 111. M a n if e s ta ç õ e s c lín ic a s e m 1 1 2 a id é t ic o s o u n ã o , c o m c r ip to c o c o s e .
D o en ça s N úm ero deindivíduos
P n eu m ooistose 27
T o x o p la sm o se 17
C riptosporid íase 4
E stron giloid íase 2
T u b ercu lose 22
Pneum opatias agudas 19
Sep sis 12
H erpes sim p lex 18
H erpes zoster 5
Sarcom a d e K aposi 8
M an ifestações clínicas Grupo Grupo Grupo R e s p ir a tó r i a s I II III
T o sse 1 35 23
D ispnéia 0 5 10
S is te m a N e r v o s o C e n tr a l
H ipertensão intracraniana 24 44 38 M en in goen cefalite 26 28 38
H idrocefalia 8 3 5
C om prom etim ento
pares cranianos 6 6 3
Irritabilidade 5 11 7
D istúrbio p síquico 5 3 2
F ocal 2 8 6
Laboratorial
O diagnóstico etiológico foi realizado pelo método de coloração da tinta da China, seguido pela contagem do número de células encontradas em Câmara de Newbauer, técnicas estas realizadas em todos os líquidos cefalorraquidianos colhidos. A cultura foi positiva para C r y p to c o c c u s n e o fo rm a n s
nos líquores desses pacientes.
Fatores prognósticos utilizados no estudo liquórico (Tabela2) revelaram:
1. celularidade ( < 50 cels/mm3) foi comum nos grupos de pacientes aidéticos II e III e rara no grupo I;
2. glicorraquia (< 45 mg/dl) foi frequente no
início e durante, porémnão se revelou diminuída na evolução tardia, análogo ao observado na proteinorraquia (> 90 mg/dl) para os três grupos avaliados;
3. a tinta da China foi significativamente positiva no início e durante a terapia, enquanto o isolamento de C. n e o fo r m a n s acompanhou a
dose total do fármaco empregado, ou seja, em dose inicial houve mais isolamento que durante o incremento da terapêutica fúngica;
4. leucopenia, ausência de desvio à esquerda e linfopenia foram assinaladas nos três grupos, sendo de 78 a 83 % respectivamente nos grupos II e III.
T a b e la 2 - F a to r e s p r o g n ó s t i c o s li q u ó r ic o s d o s tr ê s g r u p o s f r e n t e à te r a p ia (in ic ia l, lO O O m g e ISO O m g) d e a n f o te r ic in a B a s s o c ia d a à 5 f lu o r c ito s in a .
Provas citoquim icas* Gru po
Ini cial
m g 1000
m g 1500
I 6 15 12
C eluraridade < 5 0 cels/m m 3 II 42 25 15 III 33 11 10
I 18 7 2
Proteinorraquia > 90m g/d l II 19 3 2
III 14 1 3
I 19 7 8
Glicorraquia < 45 m g /d l II 31 15 8 III 2 8 12 4
I 25 13 9
Tinta da China + cels/m m 3 II 4 5 2 4 9 III 3 7 11 8
I 16 4 2
Cultura positiva II 3 4 12 5
III 33 7 5
* T estes d e G oodm am
Terapia comparativa
1. A AMB (monoterapia) foi capaz de negativar o esfregaço corado pela tinta da China e o isolamento de C . n e o fo r m a n s de modo análogo
dim inuídos do potássio não diferiram significativamente nos diversos momentos da avaliação terapêutica desses grupos.
3. A calemia diminuiu significativamente durante a monoterapia pela AMB. A calemia normal foi significativamente diferente no grupo II nos três momentos ensaiados.
4. A dose terapêutica ( > 7 OOmg) de AMB e de ( > 250g) de 5FC influenciou de modo significativo à presença dos efeitos colaterais vigentes na associação.
5. A insuficiência renal e a hipocalemia foram significativamente descritas a partir de 700mg/ AMB e de250g/5FC nos grupos I e II estudados. Não se verificou tal fato na monoterapia - grupo III.
6. O óbito precoce foi mais evidente no grupo III (monoterapia) enquanto o tardio foi semelhante nos grupos I e III e mais acentuado no grupo II. 7. A remissão e os óbitos ocorridos foram
semelhantes nos grupos II e III.
DISCUSSÃO
Pacientes - aspectos epidemiológicos
Os achados demográficos, a saber: sexo (9,3 M: 1 F); idade média de 35 anos; raça branca predom inante; condições sócio-econôm icas precárias; fatores predisponentes citados e atividade sexual; homo - 67% e bissexual - 65%, foram condizentes com os observados na literatura1 2345
6
7 8 9 10 12 13 14 15 16 18 20 23 24_Perez e col18 observaram in lo c o as precárias
condições sócio-econômicas das diversas etnias e um aumento real dos toxicômanos nos aidéticos do município de São Paulo. A grande incidência de homossexuais, em nossa casuística, reforçou os estudos realizados por Chuck e col6; Mckenzie15; Perez e col18.
Swinne e col23; Perez e col18 demonstraram a presença de C. n e o fo r m a n s em dejetos de pássaros
(87% a saber: pombos 28,6%; galinhas 28,6%, pássaros 28,6 % e ruas 14,2 %) e animais residentes na área domiciliar1 3 12 15 16 17 18 23 24.
Aspectos clínicos
Os 112 doentes internados, de 3 a 5 meses com neurocriptococose aguda, apresentavam sinais de hipertensão intracraniana, com síndrome meningítica em 95 a 100% e crises convulsivas focais, respectivamente em 10, 20 e 20% dos avaliados.
Nossos resultados reforçaram os achados referidos por Atkinson e col2; Chuck e col6; Dismukes e col9; Campos e col5; Perez e col18; Sugar e col21. As principais doenças associadas à n eu ro crip to co co se em aid ético s foram : pneumocistose (31% ); tuberculose (26% ) e pneumopatias agudas (23 %).
As alterações respiratórias frequentes nos grupos aidéticos II e III e eventuais no grupo I, revelaram a importância e a maior agressão respiratória dessas pneumopatias na neurocriptococose dos aidéticos5 15
A alta frequência de H e r p e s s im p le x e do
sarcoma de Kaposi coincidiu com a presença em nossa casuística, de homo e bissexuais4 5 6 15 18.
O óbito precoce nos aidéticos foi mais evidente no grupo III tratados pela monoterapia. Este fato realçou a necessidade da associação AMB/5FC nas primeiras semanas da internação dos aidéticos com neurocriptococose. A ocorrência mínima de óbito precoce nos grupos não aidéticos permitiu sugerir que a monoterapia e/ou associação propiciaram resu ltad o s p ro m isso res no tratam en to da neurocriptococose desses pacientes5 6 7 9 14 182 021 _ O óbito tardio foi maior no grupo II - AMB/ 5FC, porém, os resultados foram semelhantes nos grupos I e III. Portanto, a eficácia da monoterapia (AMB) foi semelhante à associação nos não aidéticos, dados esses que divergiram dos de Diamond e col8, porém, similares aos de Chuck e col6; Dismukes e col9; Perez e col18.
As grandes m odificações dos fato res prognósticos foram observadas nos aidéticos, v.g. Tabela 2, na qual a proteinorraquia sugeriu maior comprometimento cerebral4 5 6 7 8 9.
A tinta da China e a cultura positivas (94%), mostraram tendência à negativação e à persistência da positividade de C r y p to c o c c u s n e o fo r m a n s nas
doses superiores a 1000mg/AMB. Campos e col4 relataram elevada positividade e a mínima evidência
de gem ulação do C . n e o f o r m a n s na
te r a p ê u t i c o d a n e u r o c r i p t o c o c o s e em 1 1 2 a id é t ic o s o u n ã o . R e v is t a d a S o c ie d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c in a T r o p ic a l 2 5 : 2 4 1 - 2 4 6 , o u t- d e z , 1 9 9 2 .
observaram relação direta entre o número de leveduras/mm3 e óbito ocorrido em aidéticos com n eu ro crip to co co se. E sses relatos, portanto, coincidiram com os observados na literatura4 712 18
22 24_
Terapia comparativa
A monoterapia mostrou-se tão eficaz quanto à associação, de acordo com os resultados observados nos fatores prognósticos (Tabela 2) e na avaliação da terapia comparativa, durante os três momentos considerados na neurocriptococose dos aidéticos estudados5 6 7 8 9 13 18 21.
A monoterapia induziu menor reação adversa e estas foram mais acentuadas a partir de 750mg/ AMB e de 250g/5FC de acordo com as citadas na literatura6 7 8 18 21. Além disso, observou-se menor reação adversa nas doses de 0,3 a 0,5mg/kg/AMB e de 130mg/kg/5FC associadas na terapia da neurocriptococose6 7 9.
Portanto, a monoterapia inicial (300 a 500mg/ AMB) favoreceu o óbito precoce e, deveria ser evitada, todavia, a partir de 750mg/AMB mostrou- se a terapia antifúngica ideal. Observou-se que doses acima de l,5 g a AMB impediram a recaída. Chuck e col6, no entanto, propuseram a manutenção terapêutica (AMB) como idéia especulativa.
O fluconazol possui boa difusão liquórica e, ao ser comparado com AMB, revelou semelhança na incidência de recaída precoce nos doentes avaliados20 21, enquanto os demais imidazóis (ketoconazol e itraconazol) não se difundem bem no SNC. Lopez
e col14 e Pitrak e col19 observaram, respectivamente, a in stalação da n eu ro crip to co co se e da neuroparacoccidioidomicose na evolução terapêutica pelo itraconazol e pelo ketoconazol da micose pulmonar.
A presente investigação revelou que a associação AMB e 5FC inicial, a monoterapia remissiva e de manutenção pela AMB, determinaram menor efeito adverso, menor recaída e óbito tardio nos doentes avaliados.
SUMMARY
A to t a l o f 1 1 2 A I D S a n d n o A I D S c r y p to c o c c o s is p a ti e n ts a d m i tt e d a t E m ílio R ib a s H o s p ita l - S ã o P a u lo , B r a z il, w e r e t r e a te d w ith a m p h o te r ic in B (A M B ) o r a m p h o te r ic in B a n d 5 f l u o r c y to s in e (5F C ). A g e , r a c e ,
p r e d i s p o s i n g a n d e p id e m io lo g ic a l f a c t o r s , r e s p ir a to r y s y m p to n s w e r e e v a lu a te d . G o o d m a n te s ts a p p l i e d in th r e e p a ti e n ts g r o u p s (I, II a n d III) w ith a s s o c ia te o r u n iqu e th e r a p y r e v e a le d : 1. p r o g n o s tic f a c t o r s : le u k o c y te s a n g g lu c o s e s h o w e d s im ila r r e s p o n s e in g r o u p s I, I I a n d 111 a n d p r o t e in s p i n a l f l u i d a f te r l .S g / A M B ; 2. I n d ia in k te s ts a n d C ryptococcus c u ltu r e w e r e o fte n p o s i t i v e u n til l . O g / A M B ; 3 . s i g n i f i c a n t h y p o k a l e m i a d u r i n g m o n o th e r a p y . H y p o a n d h y p e r k a le m ia h a d s i m i la r d a ta in a s s o c ia te th e r a p y ; 4. s ig n if ic a n t d if f e r e n c e in a d v e r s e r e a c tio n s ofte n a p p e a r e d a b o v e 0 . 7 g A M B /2 5 0 g 5 F C ; 5. e a r ly a n d la te d e a th w e r e c o m m o n in g r o u p 111 (u n iq u e ) a n d g r o u p I (n o A ID S ) a n d III ( 2 .5 to 4. O g) r e s p e c tiv e ly ; 6. s im ila r r e m is s io n a n d d e a th s w e r e v e r if ie d in A I D S/ c r y p to c o c o s is . C o n c lu s io n s : a d v e r s e r e a c t io n s w e r e o b s e r v e d a b o v e 0 . 7 5 g /A M B p lu s 2 5 0 g 5 F C . A s s o c ia tio n w a s im p o r ta n t in in itia l th e r a p y a n d A M B m a in te n a n c e p e r m i t t e d la te r e la p s e s .
K e y - w o r d s : N e u r o c r y p to c o c c o s is . A I D S a n d n o A ID S . T h e ra p y .
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