Apomorfina: uma alternativa no controle das flutuações motoras na doença de Parkinson.

APOMORFINA

U M A ALTERNATIVA NO CONTROLE DAS FLUTUAÇÕES MOTORAS NA DOENÇA DE PARKINSON

HENRIQUE B. FERRAZ*, SÔNIA M. C. AZEVEDO-SILVA**, VANDERCI BORGES**,

MARIA SHEILA G. ROCHA**, LUIZ AUGUSTO F. ANDRADE***

R E S U M O - A s f l u t u a ç õ e s m o t o r a s ( F M ) d e c o r r e n t e s d o u s o p r o l o n g a d o d e l e v o d o p a s ã o u m a d a s p r i n c i p a i s c o m p l i c a ç õ e s d o t r a t a m e n t o d a d o e n ç a d e P a r k i n s o n ( D P ) . A u t i l i z a ç ã o d a a p o m o r f i n a , u m p o t e n t e a g o n i s t a d e r e c e p t o r e s d o p a m i n é r g i c o s , a s s o c i a d a a o d o m p e r i d o n e p a r a b l o q u e a r s e u s e f e i t o s e m é t i c o s , s u r g e c o m o u m a a l t e r n a t i v a p a r a c o n t o r n a r a s F M d o s p a r k i n s o n i a n o s . P a r a a d q u i r i r m o s e x p e r i ê n c i a i n i c i a l c o m e s s a d r o g a , d e c i d i m o s e s t u d a r a a ç ã o e o s e f e i t o s a d v e r s o s d a a p o m o r f i n a e m u m g r u p o d e q u a t r o p a c i e n t e s d o n o s s o a m b u l a t ó r i o c o m o d i a g n ó s t i c o d e D P e c o m f l u t u a ç ã o e s d e r e n d i m e n t o d a l e v o d o p a . A a p o m o r f i n a f o i a d m i n i s t r a d a p o r v i a s u b c u t â n e a , s e n d o o b t i d o o e s t a d o " o n " e m t o d o s o s p a c i e n t e s c o m d o s e s e n t r e 1,5 e 3 m g p o r a p l i c a ç ã o . A l a t ê n c i a p a r a o i n í c i o d o e f e i t o v a r i o u d e 7 a 3 0 m i n u t o s e a d u r a ç ã o d a a ç ã o d e 6 0 a 8 5 m i n u t o s . O e s t a d o " o n " p r o d u z i d o c o m a a p o m o r f i n a foi i n d i s t i n g u í v e l d o o b s e r v a d o c o m a l e v o d o p a , i n c l u s i v e c o m a o c o r r ê n c i a d e d i s c i n e s i a s . N ã o f o r a m o b s e r v a d o s e f e i t o s c o l a t e r a i s s i g n i f i c a t i v o s . N o s s a e x p e r i ê n c i a i n i c i a l m o s t r a q u e a a p o m o r f i n a , e m d o s e s r e l a t i v a m e n t e b a i x a s , é u m a a l t e r n a t i v a e f i c a z p a r a a s F M d a D P , c o m p o u c o s e f e i t o s c o l a t e r a i s .

P A L A V R A S - C H A V E : d o e n ç a d e P a r k i n s o n , t r a t a m e n t o ; a p o m o r f i n a , u s o t e r a p ê u t i c o ; l e v o d o p a , e f e i t o s a d v e r s o s .

Apomorphine: an alternative in the management of motor fluctuations of Parkinson's disease

S U M M A R Y - L e v o d o p a - i n d u c e d m o t o r f l u c t u a t i o n s ( M F ) is a d i s a b l i n g c o m p l i c a t i o n o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e ( P D ) a n d is u s u a l l y r e f r a c t o r y t o c o n v e n t i o n a l t r e a t m e n t . A p o m o r p h i n e , a d o p a m i n e a g o n i s t w i t h a f f i n i t y f o r b o t h D l a n d D 2 r e c e p t o r s , h a s b e e n e m e r g e d a s a n u s e f u l a l t e r n a t i v e i n t h e m a n a g e m e n t o f M F o f P D . T h e f r e q u e n c y o f n a u s e a a n d v o m i t i n g p r e v e n t e d i t s u s e i n t h e p a s t , b u t t h e s i m u l t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o f d o m p e r i d o n e h a s p r o v e d t o b e a b l e t o c o n t r o l t h e s e s i d e e f f e c t s . A l t h o u g h a p o m o r p h i n e h a s b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d t o c o n t r o l l e v o d o p a - i n d u c e d M F i n o t h e r c o u n t r i e s , it h a s n o t b e e n c o n s i d e r e d i n t h e m a n a g e m e n t o f P D i n B r a z i l . W e r e p o r t h e r e o u r i n i t i a l e x p e r i e n c e w i t h s u b c u t a n e o u s i n j e c t i o n s o f a p o m o r p h i n e c o m b i n e d t o o r a l d o m p e r i d o n e . W e a d m i n i s t e r e d a p o m o r p h i n e i n d o s e s r a n g i n g f r o m 1.5 t o 3 m g in f o u r P D p a t i e n t s w i t h M F o f o u r o u t p a t i e n t c l i n i c . A l l t h e d o s e s a d m i n i s t e r e d s w i t c h e d t h e " o f f s t a t e t o a m o t o r r e s p o n s e q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o w h a t i s s e e n i n t h e " o n " p h a s e i n d u c e d b y l e v o d o p a , i n c l u d i n g t h e o c c u r e n c e o f d y s k i n e s i a . T h e l a t e n c y t o t u r n " o n " a f t e r a p o m o r p h i n e r a n g e d f r o m 7 t o 3 0 m i n u t e s a n d t h e d u r a t i o n o f t h e r e s p o n s e r a n g e d f r o m 6 0 t o 8 5 m i n u t e s . W e o b s e r v e d y a w n i n g i n a l l f o u r p a t i e n t s , l a b i a l p a r e s t h e s i a i n o n e p a t i e n t a n d a n i n e s p e c i f i c u n p l e a s e n t s e n s a t i o n i n a n o t h e r p a t i e n t . T h e s e s i d e e f f e c t s w e r e n o t s i g n i f i c a n t i n o u r f o u r p a t i e n t s . O u r d a t a s h o w t h a t t h e u s e o f a p o m o r p h i n e a d d s a r e l i a b l e a n d e f f e c t i v e s t r a t e g y i n t h e m a n a g e m e n t o f M F o f P D p a t i e n t s .

K E Y W O R D S : P a r k i n s o n ' s d i s e a s e , t r e a t m e n t ; a p o m o r p h i n e , t h e r a p e u t i c u s e ; l e v o d o p a , a d v e r s e e f f e c t s .

S e t o r d e I n v e s t i g a ç ã o e m M o l é s t i a s E x t r a p i r a m i d a i s , D i s c i p l i n a d e N e u r o l o g i a , E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a : * D o u t o r e m N e u r o l o g i a , M é d i c o A s s i s t e n t e d o S e t o r ; * * P ó s - G r a d u a n d o e m N e u r o l o g i a ; * * * P r o f e s s o r A d j u n t o - L i v r e D o c e n t e , C h e f e d o S e t o r . A c e i t e : 2 2 - n o v e m b r o - 1 9 9 4 .

O surgimento da levodopa revolucionou o tratamento da doença de Parkinson no final da

década de 60

. Muitos pacientes seriamente comprometidos readquiriram, com a nova droga, a

função motora. O entusiasmo inicial foi grande apesar de alguns problemas terem surgido. Intolerância

gastrointestinal foi um dos efeitos colaterais mais observados no início. Além disso, alterações

psiquiátricas e hipotensão ortostática foram notadas em alguns pacientes. Com o tratamento

prolongado, outros problemas surgiram, em particular as flutuações do rendimento e as discinesias

induzidas pela levodopa

. Os principais tipos de flutuações motoras (FM) são: a deterioração de

final de dose (wearing-off) e as mudanças bruscas e imprevisíveis do estado de mobilidade do paciente

(efeito on-off)

. As FM são, às vezes, mais incapacitantes que os sintomas da doença, porque os

pacientes podem ficar a maior parte do tempo em períodos "off' (acinéticos).

Não há ainda uma explicação definitiva para a ocorrência das FM, mas especula-se que possam

ser devidas a alterações na farmacocinética da levodopa, quer por alteração na absorção e transporte,

quer por redução da capacidade de estocagem de dopamina pelos neurônios

. As flutuações

imprevisíveis parecem depender menos de mecanismos farmacocinéticos mas, principalmente, de

alterações de receptores pós-sinápticos dopaminérgicos

.

Apesar destas importantes complicações, a levodopa continua sendo a pedra angular do

tratamento da doença de Parkinson, porque nenhuma das drogas posteriormente descobertas conseguiu

superá-la em eficácia e facilidade de uso. Desse modo, sendo a suspensão da levodopa impossível,

na maioria dos pacientes com FM devem-se utilizar estratégias para tentar minimizar estes efeitos

adversos.

Recomenda-se, inicialmente, fracionar ao máximo as doses da levodopa, já que níveis

plasmáticos mais estáveis estão relacionados a respostas motoras mais sustentadas

. O surgimento

da levodopa de liberação controlada, pode determinar níveis plasmáticos mais estáveis, beneficiando

alguns pacientes. Nesta apresentação são desnecessárias as múltiplas doses no decorrer do dia

.

Outra medida auxiliar no manejo das FM, é a orientação ao paciente para evitar alimentos protéicos

próximo ao horário de tomada da levodopa. Alguns aminoácidos, como a fenilalanina, a leucina e a

isoleucina podem interferir no transporte da levodopa plasmática pela barreira hematoencefálica

(BHE)

. O uso de drogas agonistas dopaminérgicas, em geral associadas às outras medidas citadas,

é outra alternativa para o manejo das flutuações. Os agonistas dopaminérgicos mais freqüentemente

utilizados são os derivados ergolínicos: bromocriptina, pergolida e lisurida. Estes agonistas agem

diretamente sobre o receptor pós-sináptico, não dependendo, portanto, da integridade do neurônio

dopaminérgico, que está degenerado na doença de Parkinson. Estas drogas podem ser administradas

por via oral e permitem, em tese, a estimulação continuada dos receptores dopaminérgicos. Apesar

destas vantagens, na prática clínica, grande número de pacientes tem apenas solução parcial do

problema, já que a redução dos períodos " o f f não é satisfatória. Além disso, estas drogas têm

efeitos colaterais proeminentes que são limitantes para um número relativamente grande de pacientes.

Estes fatores diminuíram muito o valor potencial dos agonistas dopaminérgicos

.

Com essas dificuldades no manejo das FM, passou-se a considerar o uso da apomorfina para

alguns pacientes. A apomorfina é um potente agonista de receptores D i e D2, portanto com ação

farmacológica similar à dos derivados ergolínicos

. Embora sua ação na doença de Parkinson tenha

sido demonstrada quase que simultaneamente à da levodopa, seu efeito emético desestimulou o

prosseguimento dos ensaios clínicos

. A retomada das pesquisas com a apomorfina se deveu,

principalmente, ao controle ineficaz das flutuações de rendimento da levodopa.

Inicialmente, administrou-se a apomorfina por via oral mas, para serem eficazes, as doses

tiveram que ser muito elevadas. Todos os pacientes submetidos a estas altas doses de apomorfina

(600 a 1400 mg ao dia) apresentaram uremia que, embora reversível, limitava o seu uso

produzindo uremia, mas com potente efeito emético

. Vale ressaltar, que as drogas antieméticas

clássicas (metoclopramida, por exemplo) que podem antagonizar a ação da apomorfina, por terem

ação antidopaminérgica central, pioram os sintomas parkinsonianos acentuadamente, e por isso não

devem ser usadas. O aparecimento do domperidone foi a maneira de contornar este problema,

porque esta droga tem ação antidopaminérgica e não ultrapassa a barreira BHE

. Os efeitos colaterais

das drogas agonistas dopaminérgicas são determinados, principalmente, pela estimulação de receptores

dopaminérgicos localizados fora da BHE, como a área postrema, eminência medial e pituitária, e

mesmo órgãos periféricos, como o estômago. Corsini e col., em 1979, foram os primeiros a

administrarem o domperidone para contornar o efeito emético da apomorfina, abrindo, assim, uma

grande perspectiva para o tratamento da doença de Parkinson

.

A partir de 1987, começaram a surgir os relatos da experiência do uso de apomorfina

(combinado ao domperidone) em pacientes parkinsonianos com FM decorrente da terapêutica com

levodopa, passando a ser uma alternativa eficaz para o manejo destas complicações

.

Nosso objetivo é o de relatar a experiência inicial com o uso da apomorfina em pacientes

parkinsonianos com flutuações de rendimento da levodopa.

MATERIAL E MÉTODOS

A v a l i a m o s a r e s p o s t a c l í n i c a à a p o m o r f i n a e m 4 p a c i e n t e s a t e n d i d o s n o A m b u l a t ó r i o d o S e t o r d e I n v e s t i g a ç ã o e m M o l é s t i a s E x t r a p i r a m i d a i s d a D i s c i p l i n a d e N e u r o l o g i a d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a ( E P M ) c o m o d i a g n ó s t i c o d e d o e n ç a d e P a r k i n s o n c o m F M s e c u n d á r i a s a o u s o d e l e v o d o p a .

O s p a c i e n t e s f o r a m a v a l i a d o s d o p o n t o d e v i s t a m o t o r d e 3 f o r m a s d i f e r e n t e s :

- I t e n s 1 8 - 3 1 d o e x a m e m o t o r d a E s c a l a U n i f i c a d a p a r a A v a l i a ç ã o d e D o e n ç a d e P a r k i n s o n ( U P D R S ) , c u j o e s c o r e m á x i m o é 1 0 8 ( q u a n t o m a i o r o e s c o r e , m a i o r o g r a u d e a c o m e t i m e n t o p e l a d o e n ç a ) " ;

- ' T a p p i n g t e s t " , q u e s e c o n s t i t u i n o n ú m e r o d e v e z e s e m q u e o p a c i e n t e t o c a a p o n t a d o d e d o i n d i c a d o r e m d o i s p o n t o s s e p a r a d o s 2 0 c e n t í m e t r o s u m d o o u t r o , e m 6 0 s e g u n d o s2 5

; n e s t e e s t u d o , e s c o l h e m o s o i n d i c a d o r d a m ã o m a i s a c o m e t i d a e c o m p a r a m o s a n t e s e d e p o i s d a a p o m o r f i n a ; e

- T e m p o r e q u e r i d o p a r a o p a c i e n t e l e v a n t a r d e u m c a d e i r a s e m a p o i o p a r a o s b r a ç o s , a n d a r 6 m e t r o s , v o l t a r e s e n t a r n o v a m e n t e2 5

.

U t i l i z a m o s a f o r m a i n j e t á v e l d e a p o m o r f i n a ( A p o m o r p h i n e W o e l m ® , M u n i q u e , A l e m a n h a ) e m a m p o l a s d e 1 m l ( 1 0 m g / m l ) . D o m p e r i d o n e 2 0 m g t r ê s v e z e s a o d i a , foi i n i c i a d o 4 8 h o r a s a n t e s d a a p l i c a ç ã o d a a p o m o r f i n a , e x c e t o n o P a c i e n t e 4 , q u e r e c e b e u s i m u l t a n e a m e n t e à a p o m o r f i n a .

C o m o a a p o m o r f i n a n ã o é m e d i c a m e n t o d i s p o n í v e l p a r a u s o c l í n i c o n o B r a s i l , s u b m e t e m o s o p r o t o c o l o d e s t e e s t u d o à a p r o v a ç ã o d a C o m i s s ã o d e É t i c a d o H o s p i t a l S ã o P a u l o / E P M . O s p a c i e n t e s s e l e c i o n a d o s p a r a r e c e b e r e m a a p o m o r f i n a f o r a m i n f o r m a d o s p r e v i a m e n t e d o s p o s s í v e i s e f e i t o s d e s e j a d o s e a d v e r s o s d a d r o g a e o s q u e c o n c o r d a r a m e m r e c e b ê - l a f o r a m o r i e n t a d o s a p e r m a n e c e r u m a n o i t e ( m í n i m o d e 8 h o r a s ) s e m r e c e b e r l e v o d o p a . N a m a n h ã s e g u i n t e , f o r a m s u b m e t i d o s a a v a l i a ç ã o m o t o r a c o n f o r m e o s 3 i t e n s p r e v i a m e n t e c i t a d o s . E m s e g u i d a , r e c e b e r a m u m a d o s e d e 1 o u 2 m g d e a p o m o r f i n a p o r i n j e ç ã o s u b c u t â n e a e, c a s o e s t a d o s e f o s s e i n s u f i c i e n t e p a r a p r o d u z i r u m e s t a d o " o n " , d o s e s s u c e s s i v a s d e 1 m g , a c a d a 1 5 m i n u t o s , f o r a m a p l i c a d a s a t é q u e o c o r r e s s e u m a i n e q u í v o c a r e s p o s t a m o t o r a . D u r a n t e o e f e i t o d a a p o m o r f i n a , o s e s c o r e s e t e m p o s d o s t e s t e s m o t o r e s f o r a m a n o t a d o s a c a d a 15 m i n u t o s . A p ó s o t é r m i n o d a a ç ã o d a a p o m o r f i n a o s p a c i e n t e s p o d i a m r e c e b e r a l e v o d o p a n a m e s m a d o s e q u e j á u s a v a m a n t e r i o r m e n t e . F o r a m a n o t a d o s o s t e m p o s d e l a t ê n c i a a t é o i n í c i o d o e f e i t o e a s u a d u r a ç ã o . U m a d a s v e z e s , a p ó s o t é r m i n o d o e f e i t o , u m a s e g u n d a a p l i c a ç ã o e m d o s e m e n o r foi r e a l i z a d a p a r a c o n f i r m a r a s u a e f i c á c i a .

S e g u e r e s u m o d a h i s t ó r i a c l í n i c a d o s 4 p a c i e n t e s s u b m e t i d o s a a p o m o r f i n a :

P a c i e n t e 2 - J R S , 5 5 a n o s , s e x o m a s c u l i n o , i n i c i o u o s s i n t o m a s a o s 4 3 a n o s , t e n d o r e c e b i d o l e v o d o p a 11 m e s e s a p ó s . D e s e n v o l v e u d i s c i n e s i a s d e p i c o d e d o s e e flutuações m o t o r a s ( w e a r i n g - o f f ) 2 a n o s a p ó s a i n t r o d u ç ã o d a l e v o d o p a . A s flutuações r a n d ô m i c a s ( o n - o f f ) i n i c i a r a m - s e c o m 4 a n o s d e l e v o d o p a t e r a p i a . A t u a l m e n t e e m u s o d e l e v o d o p a + c a r b i d o p a 2 5 0 / 2 5 Vi c o m p r 4 x / d i a , b r o m o c r i p t i n a 1 0 m g / d i a , s e l e g e l i n a 1 0 m g / d i a , b i p e r i d e n o 4 m g / d i a e c l o n a z e p a n 1 m g / d i a .

P a c i e n t e 3 - A A D , 5 4 a n o s , s e x o m a s c u l i n o . P r i m e i r o s s i n t o m a s d a d o e n ç a o c o r r e r a m a o s 4 7 a n o s e c o m e ç o u a r e c e b e r l e v o d o p a a p ó s 3 a n o s . D e s e n v o l v e u d i s c i n e s i a d e p i c o d e d o s e 7 m e s e s a p ó s a i n t r o d u ç ã o d a l e v o d o p a e h á 1 a n o t e m d i s c i n e s i a d u r a n t e o p e r í o d o " o n " e m m u i t a s t o m a d a s . D e s d e o i n í c i o n o t o u p e r í o d o s " o f f ' d u r a n t e o e f e i t o d a d r o g a . F l u t u a ç õ e s r a n d ô m i c a s t ê m o c o r r i d o c o m f r e q ü ê n c i a a p ó s 3 a n o s d a d o p a . N u n c a t e v e u m e f e i t o ó t i m o d a l e v o d o p a . E m u s o d e : l e v o d o p a + b e n s e r a z i d a 2 0 0 / 5 0 Vi c o m p r 6 x / d i a , a m a n t a d i n a 1 0 0 m g 3 x / d i a e a m i t r i p t i l i n a 2 5 m g 3 x / d i a .

P a c i e n t e 4 - V L L D , 4 9 a n o s , s e x o f e m i n i n o , i n i c i o u a d o e n ç a a o s 3 8 a n o s . A l e v o d o p a foi i n t r o d u z i d a 6 m e s e s d e p o i s d o s p r i m e i r o s s i n t o m a s . F l u t u a ç õ e s e m w e a r i n g - o f f c o m e ç a r a m c o m c e r c a d e 1 a n o d e t r a t a m e n t o c o m l e v o d o p a . D i s c i n e s i a c o m e ç o u a p ó s 2 a n o s e m e i o d a l e v o d o p a e f l u t u a ç õ e s m o t o r a s e m o n - o f f c o m 4 a n o s d e l e v o d o p a t e r a p i a . E m u s o d e l e v o d o p a + b e n s e r a z i d a 2 0 0 / 5 0 1/8 c o m p r 1 2 x / d i a , t r í e x i f e n i d i l 4 m g / d i a , b r o m o c r i p t i n a 2 5 m g / d i a , s e l e g e l i n a 1 0 m g / d i a .

RESULTADOS

O efeito terapêutico obtido com a aplicação de apomorfina produziu uma fase "on" com o

mesmo padrão obtido com uma dose de levodopa. Todos os pacientes apresentavam discinesia

medicamentosa na fase "on" e a manifestaram durante o efeito da apomorfina. Os quatro pacientes

se encontravam no estágio 4 de Hoehn-Yahr na fase "off' e no estágio 3 na fase "on".

No Paciente 1 foi aplicada nova dose de 1,5 mg de apomorfina após o final do efeito da

primeira aplicação. Nesta segunda aplicação a resposta clínica foi semelhante à obtida antes com 2

mg. A latência foi de 12 minutos e a duração do efeito, 80 minutos.

Na Tabela são mostrados os resultados obtidos com a ministração de apomorfina aos pacientes.

COMENTÁRIOS

A administração de apomorfina a quatro pacientes mostrou-nos que este é um procedimento

simples, sem efeitos adversos significativos, que surtiu efeito em todos. O estado "on" foi obtido

com doses entre 1,5 e 3 mg por aplicação subcutânea.

A apomorfina tem sido utilizada em países europeus e mostrou que pode reduzir, nos

parkinsonianos com flutuação do rendimento da levodopa, os períodos " o f f em mais de 5 0 %

.

A magnitude e o padrão da resposta clínica da apomorfina administrada por via subcutânea são

virtualmente idênticos aos da levodopa. A única diferença entre as duas drogas é que o tempo de

ação da apomorfina é mais curto. Segundo Kempster e col., a resposta motora à apomorfina tem

duração média de 56 min, comparada à duração média de 211 min para a levodopa

. A duração do

efeito em nossos pacientes foi semelhante à já observada anteriormente

-

-

.

A resposta motora à apomorfina usualmente está presente mesmo nos pacientes com períodos

" o f f resistentes à levodopa. A previsibilidade de resposta da apomorfina na DP é tal, que tem sido

proposto seu uso para se testar a responsividade dopaminérgica. Nesse teste, os pacientes que não

respondessem à apomorfina na realidade não teriam a DP idiopática

.

A aplicação sucessiva da apomorfina em um mesmo paciente em intervalos de tempo curtos

(por volta de 1 hora) não parece induzir a diminuição da magnitude da resposta subsequente à droga,

ou seja, não leva ao fenômeno de tolerância

. Entretanto, Grandas e col. mostraram que a duração

da resposta motora é menor nos pacientes que recebem a segunda dose depois de 2 horas da primeira,

quando comparada à dos pacientes que receberem a segunda dose depois de 4 h o r a s

. 0 uso a longo

prazo da apomorfina também não parece induzir tolerância

.

A apomorfina é habitualmente administrada por via subcutânea (SC), seja em aplicações

intermitentes ou em infusão contínua por meio de bomba. As duas formas apresentam resultados

semelhantes, mas a infusão contínua parece ser um pouco mais cômoda para o paciente, embora as

doses tenham que ser maiores

-

. A administração de apomorfina por via sublingual (SL) tem

sido utilizada mais recentemente

. Esta forma de administração produz resposta motora comparável

à da via SC, embora a latência de início da ação seja maior - entre 20 e 40 min, contra média de 14

min para a via SC, e a duração da resposta motora seja maior - até 118 min para a SL, contra média

de 60 min para a SC

-

. Outra possibilidade é a ministração da apomorfina por via intranasal, mas

ainda é pequena a experiência com esta via de administração

.

As doses de apomorfina de 1 ou 2 mg utilizadas neste estudo basearam-se nas doses

minimamente efetivas observadas em outros ensaios clínicos

-

. Estas doses variam de acordo com

a via de administração. Na injeção SC intermitente, as doses variam de 1 a 5 mg (em média 3 mg) de

2 a 5 vezes ao dia (em média 10 mg ao dia)

-

. Na via SC por infusão contínua, a dose oscila de 2

a 7 mg por hora, podendo chegar até 160 mg ao dia

. Na via SL, as doses variam em torno de 40

a 60 mg, sendo administradas de 3 a 6 vezes ao d i a

. Por via nasal, as doses variam entre 4 e 6 mg

em cada aplicação

Os principais efeitos adversos da apomorfina são náuseas, vômitos e hipotensão postural,

desde que o domperidone não seja administrado associadamente

. Uma parcela razoável de pacientes

pode apresentar sonolência e bocejos nas primeiras tomadas, mas estes efeitos vão desaparecendo

com o tempo

. O aparecimento de alucinações visuais pode acompanhar algumas tomadas em

aproximadamente 10% dos pacientes

. Nódulos subcutâneos, às vezes associados a prurido, podem

aparecer nos locais de aplicação da droga na via SC contínua, mas não apresentam gravidade que

justifique a suspensão da droga

. Eosinofilia tem sido descrita em alguns casos (pode chegar a 10%

dos pacientes no início do tratamento), mas esta é reversível após um ano, mesmo sem a suspensão

da droga

. Na administração SL, tem sido descrito gosto desagradável

e estomatite em alguns

pacientes

.

Nossa experiência inicial com a aplicação de apomorfina é altamente satisfatória, pois um

bom efeito foi conseguido com doses relativamente baixas e com poucos efeitos colaterais. Além

disso, o custo relativamente baixo da droga coloca a apomorfina como uma alternativa viável para

algumas fases da DP. É certo, porém, que a apomorfina não representa uma solução definitiva para

as complicações do tratamento da DP, mas seu uso criterioso pode transformar a qualidade de vida

de muitos pacientes, hoje sem muitas perspectivas.

REFERÊNCIAS

1. B o n u c c e l l i U , P i c c i n i P, D e l D o t t o P, R o s s i G , C o r s i n i G U , M u r a t o r i o A . A p o m o r p h i n e t e s t f o r d o p a m i n e r g i c r e s p o n s i v e n e s s : a d o s e a s s e s m e n t s t u d y . M o v D i s o r d 1 9 9 3 , 8 : 1 5 8 - 1 6 4 .

2 . B r a v i D , M o u r a d i a n M M , R o b e r t s J W , D a v i s T L , S o h n Y H , C h a s e T N . W e a r i n g - o f f f l u c t u a t i o n s i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : c o n t r i b u t i o n o f p o s t s y n a p t i c m e c h a n i s m s . A n n N e u r o l 1 9 9 4 , 3 6 : 2 7 - 3 1 .

3 . C l o u g h C G . P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : m a n a g e m e n t . L a n c e t 1 9 9 1 , 3 3 7 : 1 3 2 4 - 1 3 2 7 .

4 . C o r s i n i G U , D e l Z o m p o M , G e s s a G L , M a n g o n i A . T h e r a p e u t i c e f f i c a c y o f a p o m o r p h i n e c o m b i n e d w i t h a n e x t r a c e r e b r a l i n h i b i t o r o f d o p a m i n e r e c e p t o r s i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . L a n c e t 1 9 7 9 , 1 : 9 5 4 - 9 5 6 .

5 . C o t z i a s G C , P a p a v a s i l i o u P S , F e h l i n g C , K a u f m a n B , M e n a I. S i m i l a r i t i e s b e t w e e n n e u r o l o g i c e f f e c t s o f L -d o p a a n -d o f a p o m o r p h i n e . N E n g l J M e -d 1 9 7 0 , 2 8 2 : 3 1 - 3 3 .

6 . C o t z i a s G C , P a p a v a s i l i o u P S , T o l o s a E S , M e n d e z J S , B e l - M i d u r a M . T r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e w i t h a p o r p h i n e : p o s s i b l e r o l e o f g r o w t h h o r m o n e . N E n g l J M e d 1 9 7 6 , 2 9 4 : 5 6 7 - 5 7 2 .

7 . C o t z i a s G C , V a n W o e r t M H , S c h i f f e r L M . A r o m a t i c a m i n o a c i d s a n d m o d i f i c a t i o n o f p a r k i n s o n i s m . N E n g l J M e d 1 9 6 7 , 2 7 6 : 3 7 4 - 3 7 8 .

8 . D e f f o n d D , D u r i f F , T o u r n i l h a c M . A p o m o r p h i n e i n t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : c o m p a r i s o n b e t w e e n s u b c u t a n e o u s a n d s u b l i n g u a l r o u t e s . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 9 3 , 5 6 : 1 0 1 - 1 0 3 .

9 . F a b b r i n i G , M o u r a d i a n M M , J u n c o s J L , S c h l e g e l J, M o h r E , C h a s e T N . M o t o r f l u c t u a t i o n i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : c e n t r a l p a t h o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m s , P a r t I. A n n N e u r o l 1 9 8 8 , 2 4 : 3 6 6 - 3 7 1 .

10. F a h n S . " O n - o f f " p h e n o m e n o n w i t h l e v o d o p a t h e r a p y i n p a r k i n s o n i s m . N e u r o l o g y 1 9 7 4 , 2 4 : 4 3 1 - 4 4 1 . 1 1 . F a h n S , E l t o n R L , a n d m e m b e r s o f t h e U P D R S D e v e l o p m e n t C o m m i t t e e . U n i f i e d P a r k i n s o n ' s d i s e a s e

r a t i n g s c a l e . I n : F a h n S , M a r s d e n C D , C a l n e D B , G o l d s t e i n M ( e d s ) . R e c e n t d e v e l o p m e n t s i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e , v o l 2 . F l o r a h m P a r k - N J : M a c M i l l a n H e a l t h C a r e I n f o r m a t i o n 1 9 8 7 : 1 5 3 - 1 6 4 .

12. F r a n k e l J P , L e e s A J , K e m p s t e r P A , S t e r n G M . S u b c u t a n e o u s a p m o r p h i n e in t h e t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 9 0 , 5 3 : 9 6 - 1 0 1 .

1 3 . G a n c h e r S T , N u t t J G . D i u r n a l r e s p o n s i v e n e s s t o a p o m o r p h i n e . N e u r o l o g y 1 9 8 7 , 3 7 : 1 2 5 0 - 1 2 5 3 .

14. G a n c h e r S T , N u t t J G , W o o d w a r d W R . A b s o r p t i o n o f a p o m o r p h i n e b y v a r i o u s r o u t e s i n p a r k i n s o n i s m . M o v D i s o r d 1 9 9 1 , 6 : 2 1 2 - 2 1 6 .

15. G e r v a s o n C L , P o l l a k P R , L i m o u s i n P, P e r r e t J E . R e p r o d u c i b i l i t y o f m o t o r e f f e c t s i n d u c e d b y s u c c e s s i v e s u b c u t a n e o u s a p o m o r p h i n e i n j e c t i o n s i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . C l i n N e u r o p h a r m a c o l 1 9 9 3 , 1 6 : 1 1 3 - 1 1 9 . 1 6 . G r a n d a s F, G a n c h e r S , L e r a G , R o d r i g u e z M , W o o d w a r d W R , N u t t J, O b e s o J A . T i m e i n t e r v a l b e t w e e n

r e p e a t e d i n j e c t i o n s c o n d i t i o n s t h e d u r a t i o n o f m o t o r i m p r o v e m e n t t o a p o m o r p h i n e i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . N e u r o l o g y 1 9 9 2 , 4 2 : 1 2 8 7 - 1 2 9 0 .

17. H u g h e s A J , B i s h o p S , K l e e d o r f e r B , T u r j a n s k i N , F e r n a n d e z W , L e e s A J , S t e r n G M . S u b c u t a n e o u s a p o m o r p h i n e i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : r e s p o n s e t o c h r o n i c a d m i n i s t r a t i o n f o r u p t o f i v e y e a r s . M o v D i s o r d 1 9 9 3 , 8 : 1 6 5 - 1 7 0 .

1 9 . H u g h e s A J , W e b s t e r R , B o v i n g d o n M , L e e s A J , S t e r n G M . S u b l i n g u a l a p o m o r p h i n e in t h e t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e c o m p l i c a t e d b y m o t o r f l u c t u a t i o n s . C l i n N e u r o p h a r m a c o l 1 9 9 1 , 6 : 5 5 6 - 5 6 1 .

2 0 . K e m p s t e r P A , F r a n k e l J P , S t e r n G M , L e e s A J . C o m p a r i s o n o f m o t o r r e s p o n s e t o a p o m o r p h i n e a n d l e v o d o p a i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 9 0 , 5 3 : 1 0 0 4 - 1 0 0 7 .

2 1 . K e m p s t e r P A , I a n s e k R , L a r m o u r I. I n t e r m i t e n t s u b c u t a n e o u s a p o m o r p h i n e i n j e c t i o n t r e a t m e n t f o r p a r k i n s o n i a n m o t o r o s c i l l a t i o n s . A u s t N Z J M e d 1 9 9 1 , 2 1 : 3 1 4 - 3 1 8 .

2 2 . K l e e d o r f e r B , T u r j a n s k i N , R y a n R, L e e s A J , M i l r o y C , S t e r n G M . I n t r a n a s a l a p o m o r p h i n e i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . N e u r o l o g y 1 9 9 1 , 4 1 : 7 6 1 - 7 6 2 .

2 3 . M a r s d e n C D , P a r k e s J D . S u c c e s s a n d p r o b l e m s o f l o n g - t e r m l e v o d o p a t h e r a p y i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . L a n c e t 1 9 7 7 , 1 : 3 4 5 - 3 4 9 .

2 4 . M o u r a d i a n M M , J u n c o s J L , F a b b r i n i G , S c h l e g e l J, B a r t k o J J , C h a s e T N . M o t o r f l u c t u a t i o n i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : c e n t r a l p a t h o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m s , P a r t I I . A n n N e u r o l 1 9 8 8 , 2 4 : 3 7 2 - 3 7 8 .

2 5 . N u t t J G , W o o d w a r d W R , H a m m e r s t a d J P , C a r t e r J H , A n d e r s o n J L . T h e " o n - o f f ' p h e n o m e n o n i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e : r e l a t i o n t o l e v o d o p a a b s o r t i o n a n d t r a n s p o r t . N E n g l J M e d 1 9 8 4 , 3 1 0 : 4 8 3 - 4 8 8 .

2 6 . P o e w e W , K l e e d o r f e r B , W a g n e r M , B o s c h S , S c h e l o s k y L . C o n t i n u o u s s u b c u t a n e o u s a p o m o r p h i n e i n f u s i o n s f o r f l u c t u a t i n g P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . A d v N e u r o l 1 9 9 3 , 6 0 : 6 5 6 - 6 5 9 .

2 7 . S t e i g e r M J , Q u i n n N P , M a r s d e n C D . T h e c l i n i c a l u s e o f a p o m o r p h i n e i n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . J N e u r o l 1 9 9 2 , 2 3 9 : 3 8 9 - 3 9 3 .

2 8 . S t i b e C M H , L e e s A J , K e m p s t e r P A , S t e r n G M . S u b c u t a n e o u s a p o m o r p h i n e i n p a r k i n s o n i a n o n - o f f o s c i l l a t i o n s . L a n c e t 1 9 8 8 , 1 : 4 0 3 - 4 0 6 .