Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
Ciências Veterinárias
Meningiomas do Sistema Nervoso Central
em Cães
Vânia Sofia Guedes Teixeira
Orientador: Professor Doutor Artur Severo Proença Varejão
Coorientador: Dr. João Carlos Gil da Silva Ribeiro
UNIVERSIDADE DE TRÁS-OS-MONTES E ALTO DOURO VILA REAL, 2013
Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
Ciências Veterinárias
Meningiomas do Sistema Nervoso Central
em Cães
Vânia Sofia Guedes Teixeira
Orientador: Professor Doutor Artur Severo Proença Varejão
Coorientador: Dr. João Carlos Gil da Silva Ribeiro
UNIVERSIDADE DE TRÁS-OS-MONTES E ALTO DOURO VILA REAL, 2013
RESUMO
A incidência anual de neoplasias intracranianas é de 14,5 em 100.000 indivíduos da espécie canina – podendo ser divididas em extra-axiais, intra-axiais e intraventriculares –, enquanto as neoplasias da medula espinhal se apresentam menos comuns – são classificadas em extradurais, intradurais-extramedulares e intramedulares, compreendendo, respetivamente, 50%, 35% e 15% de todas as neoplasias espinhais.
O meningioma é o tumor primário do SNC mais comum no cão, podendo surgir a partir de qualquer uma das três meninges. Contudo, ocorre geralmente nas células aracnoides e nas granulações aracnoides, que constituem projeções da aracnoide através da dura-máter para o seio sagital superior.
Nesta dissertação foram descritos três casos clínicos referentes a cães que apresentavam meningiomas com localizações diferentes e, consequentemente, com sinais de disfunção neurológica distintos. No caso nº 1 o meningioma localizava-se no lado direito da fossa caudal e, assim, o animal apresentava síndrome vestibular central e défices posturais ipsilaterais. No caso nº 2 o meningioma localizava-se na região fronto-temporal direita, pelo que o animal foi apresentado à consulta com história de convulsões e défices posturais contralaterais. No caso nº 3 o meningioma encontrava-se na região cervical cranial, apresentando tetraparésia não ambulatória.
Nos três casos o tratamento escolhido foi a excisão cirúrgica, embora no caso nº 1 se tenha posteriormente procedido a quimioterapia com hidroxiureia.
Todos os animais encontram-se vivos e neurologicamente estáveis, no caso nº 1 com um tempo de sobrevivência de 8 meses, no caso nº 2 de 15 meses e no caso nº 3 de 9 meses.
ABSTRACT
In dogs, 60 to 80% of neoplasms of the CNS were identified. The annual incidence of brain tumors is 14.5 per 100,000 individuals in the canine species and can be divided into extra-axial intra-extra-axial and intraventricular. In contrast, the neoplasms of the spinal cord are less common. These are divided into extradural, intradural-extramedullary and intramedullary, comprising, respectively, 50%, 35% and 15% of all spinal neoplasms
The meningioma is the most common primary tumor of the CNS in dogs. It can occur in any of the three meninges. However, it generally occurs in the arachnoid cells and arachnoid granulations, which constitute projections of arachnoid through the dura mater to the superior sagittal sinus.
This dissertation described three clinical cases relating to dogs that had meningiomas located in different places and, thus, with different symptoms. In case no. 1, the meningioma was located on the right side of the caudal fossa. Therefore, the animal had central vestibular syndrome and ipsilateral postural deficits. In case no. 2, the meningioma was found in the right fronto-temporal region. As such, the animal presented a history of spams and contralateral postural deficits. In case no. 3, the meningioma was located in the cranial cervical region, presenting tetraparesis not ambulatory.
In all the cases the surgical excision was the treatment chosen. However, in the case no. 1 chemotherapy with hydroxyurea was also made.
The three animals are alive and neurologically stable. In the case no. 1 with a survival time of 8 months, in the case no. 2 of 15 months and in the case no. 3 of 9 months.
ÍNDICE GERAL
CAPÍTULO I – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 1
1. Métodos de pesquisa e seleção ... 1
2. Neoplasias do Sistema Nervoso Central ... 1
2.1. Neoplasias intracranianas ... 10 2.1.1. Epidemiologia ... 10 2.1.2. Etiologia ... 11 2.1.3. Comportamento ... 12 2.1.4. Diagnóstico ... 12 2.1.4.1. Anamnese ... 12 2.1.4.2. Exame físico ... 12 2.1.4.2.1. Exame neurológico ... 13 2.1.4.3. Análises laboratoriais ... 15 2.1.4.4. Diagnóstico imagiológico ... 17 a. Estudo Radiográfico ... 17 b. Ressonância magnética ... 17 c. Tomografia computorizada ... 20 2.1.4.5. Citologia ... 20 2.1.4.6. Análise histopatológica ... 21 2.1.5. Tratamento ... 22 2.1.5.1. Cirurgia ... 23 2.1.5.2. Quimioterapia ... 24 2.1.5.3. Radioterapia ... 25 2.1.5.4. Imunoterapia ... 26 2.1.5.5. Outros tratamentos ... 26 2.1.6. Prognóstico ... 27
2.2. Neoplasias da medula espinhal ... 29
2.2.1. Epidemologia ... 29 2.2.2. Etiologia ... 31 2.2.3. Comportamento ... 31 2.2.4. Diagnóstico ... 31 2.2.4.1. Anamnese ... 31 2.2.4.2. Exame físico ... 32 2.2.4.2.1. Exame neurológico ... 32 2.2.4.3. Análises laboratoriais ... 33 2.2.4.4. Diagnóstico imagiológico ... 33
a. Estudo Radiográfico ... 33 b. Mielografia ... 33 c. Ressonância magnética ... 34 d. Tomografia computorizada ... 35 2.2.4.5. Citologia ... 35 2.2.4.6. Análise histopatológica ... 35 2.2.5. Tratamento ... 36 2.2.5.1. Cirurgia ... 36 2.2.5.2. Quimioterapia ... 37 2.2.5.3. Radioterapia ... 38 2.2.6. Prognóstico ... 38
CAPÍTULO II – APRESENTAÇÃO DOS CASOS CLÍNICOS ... 40
1. Material e métodos ... 40
2. Casos Clínicos ... 40
CASO CLÍNICO Nº 1 ... 40
CASO CLÍNICO Nº 2 ... 47
CASO CLÍNICO Nº 3 ... 52
CAPÍTULO III – DISCUSSÃO ... 59
CAPÍTULO IV – CONCLUSÃO ... 72
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1 – Classificação histológica dos tumores primários do SNC de cães e gatos. ... 5
Tabela 2 – “WHO” Classificação de meningiomas ... 6
Tabela 3 – Possíveis sinais clínicos de tumores intracranianos de acordo com a localização .. 13
Tabela 4 – Identificação do animal do Caso Clínico nº 1. ... 40
Tabela 5 – Exame neurológico do animal na primeira consulta. ... 41
Tabela 6 – Identificação do animal do Caso Clínico nº 2. ... 47
Tabela 7 – Exame neurológico do animal na primeira consulta. ... 48
Tabela 8 – Identificação do animal do Caso Clínico nº 3. ... 52
Tabela 9 – Exame neurológico do animal na primeira consulta. ... 53
ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 – Imagens que evidenciam: A: Inclinação da cabeça para o lado direito; B: défices de posicionamento propriocetivo no membro pélvico direito; C: resposta à ameaça ausente OD; D: estrabismo posicional ventral do OD. ... 41
Figura 2 – RM do neurocrânio: A: Imagem transversal em T2-W, onde é possível observar a massa na fossa caudal, numa posição dorsal do lado direito, e o seu efeito de compressão a desviar o cerebelo para o lado esquerdo, o tronco cerebral ventralmente e causando obliteração do 4º ventrículo. Nesta sequência, esta lesão apresenta-se ligeiramente intensa em relação aos tecidos circundantes; B: Imagem sagital em T1-W, onde se observa a massa e a presença de seringo-hidromielia. Também é possível observar a atenuação dos sulcos cerebrais. A massa apresenta-se isointensa em relação aos tecidos; C: Imagem sagital em T1-W após administração do contraste, plano da figura B, onde se observa a massa extra-axial que nesta sequência se apresenta ligeiramente intensa e homogénea, sendo possível observar-se um ligeiro anel de reforço de contraste na periferia da lesão; D: Imagem dorsal em FLAIR, onde é possível observar a lesão que se apresenta ligeiramente intensa; E: Imagem dorsal em FLAIR pós contraste, plano da figura D, onde se observa a captação homogénea de contraste; F: Imagem transversal em T1-W, pós contraste, evidenciando a ventriculomegália moderada dos ventrículos laterais e terceiro ventrículo. ... 42
Figura 3 – Imagem da Cirurgia: A: Durotomia; B: Delimitação da neoplasia com neuropatty (esponjas de neurocirurgia); C: Deformação que resultou da remoção da massa. ... 44
Figura 4 – Coloração Diff Quick 40 X. Observa-se enrolamento de células fusiformes com núcleo oval e nucléolo pequeno e único. Esta imagem é compatível com meningioma. ... 44
Figura 5 – Imagens da RM do neurocrânio, antes da cirurgia (A e D), imediatamente após a
cirurgia (B e E) e 1 mês após a cirurgia (C e F). A, B, C: Imagens sagitais em T1-W sendo que a A e C são pós contraste, onde é possível observar a normalização da assimetria cerebelar, a não identificação de áreas evidentes de tumor residual, a evidência crescente dos sulcos cerebrais e cerebelares e a diminuição da seringo-hidromielia; D, E, F: Imagens transversais em T2-W, onde se pode observar a evolução favorável do sistema ventricular e a melhor definição dos sulcos cerebrais. ... 47
Figura 6 – Imagens da RM do neurocrânio: A: Imagem transversal em T1-W, onde é possível
observar a massa extra-axial na região fronto temporal do lado direito, de grandes dimensões e o seu efeito de compressão. Nesta sequência, a lesão apresenta-se hipointensa em relação aos tecidos que a rodeiam; B: Imagem transversal em T1-W onde se pretende mostrar a assimetria dos ventrículos laterais; C: Imagem sagital em T2-W, plano da figura A, onde se observa a massa hiperintensa com áreas isointensas; D: Imagem transversal em T1-W após administração de contraste, plano da figura A, onde se observa a massa extra-axial que nesta sequência se apresenta hiperintensa; E: Imagem sagital em T1-W após administração de contraste, onde se observa a massa extra-axial que nesta sequência se apresenta hiperintensa; F: Imagem transversal em FLAIR, onde é possível observar a lesão que se encontra isointensa e notando-se hipersinal no restante hemisfério – edema perilesional. Nas 6 imagens deteta-se a mal definição dos sulcos cerebrais. ... 49
Figura 7 – Imagem da Cirurgia: Acesso rostrotentorial combinado com transfrontal. ... 50 Figura 8 – Imagens da RM do neurocrânio após 5 meses: A: Imagem transversal em T1-W,
onde é possível observar uma zona hipointensa compatível com LCR na zona onde foi retirada a massa e a melhor definição dos sulcos cerebrais; B: Imagem tranversal em T1-W após administração de contraste, plano da figura A, onde se observa uma pequena zona hiperintensa que pode corresponder ao seio venoso dorsal mas também pode ser um tumor residual e a zona hipointensa que corresponde a líquido; C: Imagem dorsal em FLAIR onde se observa a definição dos sulcos e a zona correspondente à hidrocefalia ex-vacuo; D: Imagem transversal em T2-W, plano da figura A, onde se observa a uma zona hiperintensa que corresponde à acumulação de LCR secundária à perda de parênquima cerebral. ... 52
Figura 9 – Imagens que evidenciam: A e B: défices nas reações posturais; C: tetraparésia não
ambulatória (C). ... 53
Figura 10 – Imagens da mielografia: A: Imagem da projeção lateral da região cervical; B:
Imagem da projeção ventro-dorsal da região cervical e torácica. Ao nível da região C1-C2 é observável um afastamento e atenuação das linhas de contraste compatível com o sinal “golf tee”. ... 54
sequência, a lesão apresenta-se isointensa relativamente aos tecidos circundantes; B: Imagem dorsal em T1-W, pós contraste, onde se observa a massa intradural extramedular que nesta sequência se apresenta hiperintensa e homogénea e o sinal cauda-dural; C: Imagem dorsal em STIR onde se observa a hiperintensidade da lesão; D: Imagem dorsal em T1-W em 3D onde se observam duas zonas de hipointensidade extramedular em T1-W com sinal igual ao do do LCR, uma cranial e outra caudal à lesão, com formato que lembra o sinal de “golf tee” descrito em mielografias de lesões intradurais extramedulares. ... 55
Figura 12 – Imagem da Cirurgia: A: Colocação dos afastadores de Gelpi; B: Preparação para
iniciar a durotomia. ... 56
Figura 13 – Coloração Diff Quick 40 X. Observa-se um aglomerado de células coesas com
LISTA DE ABREVIATURAS
ALT – alanina aminotransferase ARN – ácidco ribonucleico BHE- barreira hematoencefálica BID – duas vezes ao dia
CKCS – Cavalier King Charles Spaniels COX-2 – ciclo-oxigenase2
DNA – ácido desoxirribonucleico
FLAIR – “Fluid Attenuated Inversion Recovery” HU – hidroxiureia IM – intramuscular IV – intravenoso kg – quilograma LCR – líquido cefalorraquidiano mg – miligrama ml – mililitro MMP – metaloproteinase MP – membros pélvicos
MPE – membro pélvico esquerdo NMS – neurónio motor superior OD – globo ocular direito OS – globo ocular esquerdo OU – ambos os globos oculares
PIC – pressão intracraniana PO – per os
RE – recetores de estrogénio RM – ressonância magnética RP – recetores de progesterona SID – uma vez ao dia
SN – Sistema Nervoso
SNC – Sistema Nervoso Central SNP – Sistema Nervoso Periférico STIR – “Short Tau Inversion Recovery” TC – tomografia computorizada
TID – três vezes ao dia
T1-W – imagem ponderada em T1 T2-W – imagem ponderada em T2 T2*-W – imagem ponderada em T2* TL – telomerase
TMS – tempo médio de sobrevivência VEGF – fator de crescimento endotelial vascular
WHO – “World Health Organization” µg – micrograma
AGRADECIMENTOS
“… existem momentos inesquecíveis, coisas inexplicáveis e pessoas incomparáveis” (Fernando Pessoa)
Nada teria sido o mesmo sem o apoio incondicional de tantas “pessoas incomparáveis”. Por isso, nunca é demais agradecer:
As minhas primeiras palavras de agradecimento destinam-se ao Prof. Doutor Artur Varejão, o meu orientador, por todo o apoio e dedicação, todos os conhecimentos e experiências partilhadas, assim como pelo rigor, críticas, correções e sugestões realizadas no decorrer da orientação. Sem esquecer toda a paciência, amizade e momentos de descontração.
Ao Dr. João Ribeiro (do Centro de Referência Veterinária) quero agradecer por me ter recebido como estagiária e aceite como coorientanda, bem como pelos conhecimentos que me transmitiu, pelo espírito de busca, pelo conhecimento, pela ajuda durante a escrita e correção desta dissertação. E não podia deixar de agradecer todos os momentos hilariantes, já que esses momentos são tão importantes como os de trabalho.
À Prof. Doutora Justina Prada, um muito obrigado pela ajuda preciosa na análise histopatológica e na transmissão de calma.
Agradeço, igualmente, ao Centro de Referência Veterinária pelo apoio, colaboração prestada e excelentes condições de trabalho. Obrigada a todo o corpo clínico pelos ensinamentos, conversas e risadas durante o estágio. Não podia deixar de agradecer à Susana e à Sílvia por toda a ajuda durante o estágio, por todas as gargalhadas partilhadas e acima de tudo por toda a amizade. Obrigada Ana por todo o apoio. Não podia deixar de dirigir um obrigada especial aos meus colegas estagiários: Filipa, obrigada por todas as conversas, gargalhadas, companhia até “às tantas” e amizade. Felipe, obrigada por, mesmo depois de todas aquelas viagens atribuladas, estares sempre aí para me ouvir. Rita, obrigada por todos os momentos de calma e de descontração. Joana, obrigada pelo teu lado carinhoso sempre pronta a ouvir um desabafo. Pedro obrigada pela tua loucura que tantas gargalhadas nos proporcionaram.
Ao “Hospital ARS Veterinária” em Barcelona, por me ter recebido e colocado à disposição os meios necessários para a minha formação. Um grande obrigada a todos os médicos veterinários, internos, funcionários e estagiários.
Gostaria também de demonstrar a minha gratidão a todos os professores, médicos veterinários e colegas pela transmissão de conhecimentos, partilha de ideias e experiências, e pelo convívio durante o meu percurso académico.
esclarecimentos.
À Ana pelas sábias dicas, disponibilidade e paciência ao longo destes seis anos, reforçando esta etapa final.
Aos amigos inesquecíveis que me acompanharam durante o meu percurso dentro e fora da UTAD, são uma das razões do meu sucesso e um dos pilares da minha vida.
À Marta um grande obrigada por todo o apoio durante o estágio, por todo o companheirismo durante a nossa estadia em Barcelona, por todas as longas conversas, por toda a paciência nos dias maus, por todas as saídas para descontrair, enfim, por ter-se revelado uma grande amiga.
Do Hélio, sublinho o sentido de humor com que nos presenteou durante a caminhada académica e agradeço o auxílio que me prestou nos primeiros passos desta dissertação.
Agradeço à Margarida pela amizade que se tem criado ao longo destes meses. Obrigada por estares sempre aí para ouvir os meus desabafos e alinhares em todas as aventuras.
A uma das pessoas que mais me apoiou durante a minha aventura em Barcelona, Neide, um grande obrigada por todos as conversas, por me ouvires mesmo quando eu me repetia, pelas maratonas de séries viciantes, por todas as gargalhas que me conseguiste arrancar, por teres sido uma verdadeira amiga.
Um obrigada muito especial às minhas queridas doutoras Marta, Tatiana e Ângela. Obrigada por toda amizade que demonstraram durante estes anos. Marta obrigada por estares sempre aí para ouvir as histórias da minha vida e por teres sempre aquele sorriso. Tatiana obrigada por todo o apoio nos momentos em que mais precisei e por todas gargalhadas. Ângela obrigada por seres sempre aquela pessoa tão carinhosa com quem se pode sempre contar.
Ao meu querido afilhado Tiago, um grande obrigado por todas as conversas até “às tantas” e por todas as jantaradas que tão bem sabiam para descontrair. Teresa, agradeço por teres sido sempre uma pessoa excecional e por te teres revelado uma verdadeira amiga.
Ao Miguel e à Raquel, amigos de infância, que por mais quilómetros que nos afastem sei que estão sempre aí, um sincero obrigada, por toda a amizade que têm demonstrado ao longo destes treze anos.
À Sandra por ter demonstrado sempre ser uma verdadeira amiga.
Aos meus “manos” Cristóvão e Rui Pedro. Cris, desde o 1.º ano que nos apercebemos que tinha nascido uma grande amizade. Obrigada por seres aquele amigo sempre presente ao longo da minha caminhada académica, sempre disposto a ouvir-me, pelas tardes passadas de volta das nossas dissertações, por todas as conversas, aventuras e por todo o apoio incansável que sempre me deste. Rui, foste uma grande surpresa durante o meu percurso,
seres o amigo incondicional que és.
A ti, porque me marcaste nestes seis anos e já fazes parte de mim, por todo o apoio, todas as horas vividas, todas as conversas, pela cumplicidade, amizade, amor, por seres a companheira de tantas aventuras, por teres sempre uma paciência enorme comigo, por me conheceres melhor do que ninguém e conseguires, com um só olhar, travar os furacões que por vezes se formam, obrigada Andreinha. “Nunca desistas de mim”. Sem ti tudo teria sido bem mais difícil.
Agradeço à minha irmã Ana por ter acreditado sempre em mim e ter-me dado sempre uma palavra de incentivo, bem como mostrar-se uma grande amiga cheia de paciência para a “miúda”. À Andreia, minha irmã mais velha, por todo o apoio que tem dado ao longo da minha vida, por nunca duvidar da minha força e por tentar compreender-me. Ao Francisco que já é como um irmão. Aos meus sobrinhos e afilhada, Afonso e Maria Inês, por terem trazido uma nova alegria às nossas vidas.
E claro um agradecimento muito sincero e profundo aos responsáveis por ser quem eu sou e por ter chegado onde cheguei, à minha mãe e ao meu pai! Obrigada por serem as pessoas que são, por todos os valores que me transmitiram e por me terem dado sempre uma base familiar sólida que me faz ter força para enfrentar tudo. Obrigada por, mesmo nos momentos mais difíceis, terem sempre lutado e por terem sempre acreditado em mim! Sem ti, mãe, não teria sido possível! Sem ti, pai, não teria sido possível!
CAPÍTULO I – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
1. Métodos de pesquisa e seleção
As publicações clínicas relacionadas com o tema “Meningiomas do Sistema Nervoso Central em cão” foram pesquisadas na “Medline”, através de “palavras-chave” adequadas, tais como “Sistema Nervoso Central”, “Meningioma”, “Neoplasia intracraniana”, “Neoplasia da medula espinhal”, “Ressonância Magnética”, “Tomografia Computorizada”, “Mielografia”, “Líquido cefalorraquidiano” e com maior incidência na última década. Os títulos e os resumos em inglês foram analisados, tendo sido feita uma seleção adequada dos respetivos conteúdos. A pesquisa nas ciências básicas foi restrita aos artigos que se aproximassem das aplicações clínicas.
2. Neoplasias do Sistema Nervoso Central
Os tumores são atualmente uma das principais causas de morte dos animais de companhia, tendo-se vindo a verificar um aumento de tal incidência. Para tal têm contribuído diversos fatores, em especial, o envelhecimento das populações canina e felina (Cooley et
al.,2003; Lord et al., 2007). De facto, os avanços registados na Medicina Veterinária, em
especial na nutrição, nas técnicas de medicina preventiva e na terapêutica, bem como uma maior dedicação e preocupação dos donos, têm contribuído para um aumento do tempo de vida dos animais de companhia.
Este trabalho pretende analisar as neoplasias do Sistema Nervoso Central (SNC) nos cães, em especial meningiomas. O Sistema Nervoso (SN) divide-se em SNC, que compreende o cérebro e a medula espinhal, e Sistema Nervoso Periférico (SNP), que inclui os nervos periféricos e as raízes nervosas (Garosi et al., 2004; De Lahunta e Glass, 2009b).
Tradicionalmente, os tipos de neoplasias que afetam o SN são classificados em dois grupos distintos: tumores primários e tumores secundários (Koestner e Higgins, 2002; Long, 2006; Lorenz et al., 2011). Os tumores primários têm origem em células parenquimatosas e em células que compõem o revestimento exterior e interior do cérebro. Por sua vez, as células parenquimatosas do SN incluem neurónios e células da glia. As células da glia incluem astrócitos (que se afiguram células de maiores dimensões, responsáveis pela reparação de danos do tecido nervoso, proporcionando-lhes um suporte estrutural), oligodendrócitos (correspondem a células produtoras das bainhas de mielina do SNC, estando envolvidas no metabolismo neural) e células da microglia (que constituem os macrófagos especializados do
máter (De Lahunta e Glass, 2009b), cobrem a superfície e o exterior do cérebro e da medula espinhal, assegurando proteção, um compartimento para a circulação de líquido cefalorraquidiano (LCR), o suporte para os vasos sanguíneos e uma bainha para os nervos cranianos e espinhais (Evans e De Lahunta, 2010). A camada mais externa, a dura-máter, é espessa e fibrosa, encontrando-se localizada imediatamente a seguir aos ossos do crânio dentro da caixa craniana. Dentro do canal vertebral, a dura-máter está separada das vértebras pelo espaço epidural, o qual contém muitas vezes gordura e apresenta o plexo venoso vertebral interno (Evans e De Lahunta, 2010). Já a aracnoide e a pia-máter são duas membranas, por vezes, conjuntamente designadas "leptomeninges" devido à fina e delicada natureza que apresentam (De Lahunta e Glass, 2009b). Entre a pia-máter e a aracnoide existe um espaço designado por espaço subaracnoídeo, preenchido com LCR. Por sua vez, o espaço subaracnoídeo é atravessado pelas trabéculas da aracnoide e por ligamentos denticulados, que suspendem a medula espinhal juntamente com o LCR (Evans e De Lahunta, 2010). Esta cavidade é alargada na área da cauda equina, nas regiões caudais, lombar e sacral, formando a cisterna lombar (Sharp e Wheeler, 2005). Existe também a cisterna cerebelomedular (cisterna magna), a maior cisterna, localizada no ângulo entre o cerebelo e medula espinhal, onde o LCR pode ser obtido (Evans e De Lahunta, 2010). A pia-máter é uma membrana altamente vascularizada, estando firmemente aderida à medula espinhal e aos ramos dos nervos espinhais. Caudalmente, as meninges terminam num cone medular, que se estende até às vértebras sacrocaudais. Este limite caudal varia de animal para animal, podendo terminar entre L7 e as vértebras caudais, mas normalmente termina ao nível do sacro (Sharp e Wheeler, 2005). O revestimento interior do SNC compreende o sistema ventricular e o canal central da medula, os quais são revestidos por células ependimárias. Os plexos coroides estendem-se para os ventrículos e produzem o LCR (De Lahunta e Glass, 2009a).
Assim, os tumores primários incluem, designadamente, meningiomas (Kaldrymidou et
al., 2001; Kitagawa et al., 2004), gliomas (glioblastomas, astrocitomas e oligodendromas),
ependimomas e tumores do plexo coroide (Coates e Johnson, 2010).
Por sua vez, as neoplasias secundárias têm origem fora do parênquima cerebral e atingem o encéfalo por invasão direta ou metástases hematogénicas (LeCouteur e Withrow, 2007). A doença metastática é comum no SNC, provavelmente porque o cérebro é um órgão de elevado fluxo sanguíneo, e pode envolver o parênquima nervoso, as estruturas de suporte do SN (exemplo vértebras) ou as meninges (Oakley e Patterson, 2003). As neoplasias secundárias mais frequentes incluem hemangiossarcomas (Dennler et al., 2007), adenocarcinomas nasais, da glândula mamária, pulmonares e prostáticos (Bagley, 2004). Nas neoplasias ósseas do crânio, incluem-se os osteossarcomas, os condrossarcomas e o tumor multilobular de osso (Psychas et al., 2009), e podem afetar o SNC por extensão local (Koestner e Higgins, 2002).
Os tumores primários são diagnosticados mais frequentemente do que os tumores secundários, verificando-se uma rácio de aproximadamente 3:1 a favor daqueles (Koestner et
al., 2002). No que respeita ao padrão de crescimento, os tumores primários apresentam
geralmente um crescimento lento e progressivo. Já os tumores secundários, apresentam usualmente um crescimento mais rápido (Long, 2006).
Verifica-se que na maior parte das espécies animais domésticas, as neoplasias primárias do SNC são relativamente raras, excluindo-se apenas o cão e, em menor medida, o gato (Koestner e Higgins, 2002). Esses tumores também foram descritos em animais de laboratório, especialmente em murganhos e ratos (Summers et al.,1995). De acordo com alguns estudos realizados, 60 a 80% das neoplasias do SN foram identificadas em cães, 10 a 20% em gatos e apenas 10 a 20% nas demais espécies animais (Hayes et al., 1975; Koestner e Higgins, 2002). Em geral, os cães vivem em estreita proximidade com as famílias dos respetivos donos, disfrutando de uma vida longa. Como tal, atingem uma idade associada a uma maior frequência de tumores no SNC (Long, 2006; Dewey, 2008; Lorenz et al., 2011). De facto, mais de 70% dos tumores primários do SNC canino são registados em cães com mais de 6 anos de idade (Heidner et al., 1991).
A incidência de tumores do SNC em cães idosos revela-se bastante semelhante à incidência verificada na população humana adulta. Em ambos os casos, a incidência representa 1 a 3% da causa das mortes nos casos em que foi realizada necrópsia (Jeffery, 2003; Long, 2006; Summers et al., 2009). Comparativamente, a incidência relativamente baixa de tumores em seres humanos adultos, em crianças (até aos 15 anos de idade) os tumores do SNC assumem uma posição de destaque. Cerca de 25% dos tumores detetados na infância são tumores do SNC, sendo ultrapassados apenas pela leucemia. Pelo contrário, em cães jovens os tumores do SNC assumem uma relevância muito menor. Neste sentido, num estudo que incluiu cães com 3 anos de idade ou mais novos, registaram-se apenas 10% de tumores primários do SNC canino. Quase metade desses tumores era de origem embrionária ou neuronal, incluindo meduloblastoma, meduloepitelioma e craniofaringiomas (Koestner e Higgings, 2002).
A prevalência dos diversos tipos de tumores difere tanto entre como dentro das espécies, assim como entre as raças. Veja-se, a título de exemplo, que existe uma incidência relativamente elevada de meningiomas em gatos (LeCouteur e Withrow, 2007) e de “tumores de células bainha do nervo” em bovinos (Koestner e Higgings, 2002). Analisando a espécie canina, as neoplasias do SNC mais comuns incluem os meningiomas e os gliomas (Summers
et al.,1995; Dewey, 2008; Coates e Johnson, 2010). As neoplasias cerebrais caninas primárias
são normalmente solitárias, embora tenham sido descritas neoplasias primárias múltiplas. Meningiomas múltiplos, metástases no LCR de meduloblastoma ou carcinomas do plexo
meduloblastomas e ependimomas ocorrem com uma menor frequência (Nafe, 1990). Outras neoplasias múltiplas de diferentes tipos histopatológicos podem ocorrer raramente (Kaldrymidou et al., 2001; LeCouteur e Withrow, 2007; Psychas et al., 2007).
A aparência histológica e citológica dos tumores do SNC é bastante variável, o que traduz a complexidade morfológica tanto do cérebro como da medula espinhal (Higgins et al., 2002; Cantile et al., 2002; Park, 2003; Liu et al., 2004; LeCouteur e Withriw, 2007). Os critérios utilizados para a classificação dos tumores do SN nos animais coincidem com aqueles que são utilizados para a classificação de tumores humanos (Vandevelde et al., 1985). Geralmente, tal classificação recorre a critérios histológicos e citológicos, os quais permitem determinar, designadamente, o tipo de célula a partir da qual o tumor evoluiu, as respetivas características de crescimento, o comportamento patológico, o padrão topográfico e o grau de diferenciação (Long, 2006; LeCouteur e Withrow, 2007).
Na classificação das neoplasias do SNC dos animais, a comunicação entre patologistas e clínicos, assim como entre veterinários e médicos especialistas nos diferentes ramos da clínica e da investigação da neurociência assume um papel crucial (Long, 2006). Na verdade, muitas controvérsias tiveram origem nos diferentes entendimentos defendidos pelas escolas e pelos países, o que tornou essencial o estabelecimento de uma linguagem comum que permitisse entender a classificação dos tumores. Como reação a estes problemas, a “World Health Organization” (WHO) decidiu criar vários comités internacionais de patologistas, para definir uma classificação de tumores, baseada nos métodos atualmente disponíveis (Louis et
al., 2007). Tal iniciativa culminou na publicação da classificação de tumores humanos pela
WHO. Esta classificação foi iniciada em 1956, através de uma resolução do Conselho Executivo da WHO e de uma resolução da Assembleia Mundial da Saúde em 1957. O objetivo de tal iniciativa consistiu em chegar a uma classificação e a uma graduação dos tumores humanos que fosse mundialmente aceite e utilizada (Louis et al., 2007).
Em 1979, foi publicada a primeira edição relativa aos tipos histológicos de tumores do SN, editada por Zülch. Seguiu-se a segunda edição, editada por Kleihues et al. (1993), que refletiu os avanços decorrentes da introdução da imuno-histoquímica no diagnóstico. Em 2000, foi publicada a terceira edição, editada por Kleihues e Cavenee, que incorporou as provas genéticas como auxiliares na definição dos tumores cerebrais. Contrariamente à anterior edição da classificação, esta edição incluiu secções concisas sobre epidemiologia, sinais e sintomas clínicos, imagem, prognóstico e fatores preditivos (Kleihues e Sobin, 2000; Louis et
al., 2007). Por fim, a quarta edição, produto de um grupo composto por 25 patologistas e
geneticistas que se reuniram no “German Cancer Research Center”, em Heidelberg, em novembro de 2006, incorporou os resultados das respetivas deliberações, bem como das dos restantes 50 colaboradores, dando origem à Classificação de Tumores do SNC da WHO de 2007 (Louis et al., 2007) (Tabela 1).
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DOS TUMORES PRIMÁRIOS DO SNC DE CÃES E GATOS
1. Tumores do tecido neuroepitelial a. Tumores Astrocíticos b. Tumores oligodendrogliais c. Tumores oligoastrocíticos d. Tumores ependimários e. Tumores do plexo coroide f. Outros tumores
g. Tumores da região pineal h. Tumores embrionários
2. Tumores dos nervos cranianos e paraespinhais
a. Schwannoma b. Neurofibroma c. Perineurioma
d. Tumor maligno da bainha do nervo periférico
3. Tumores das meninges a. Tumores das células meningoteliais (Meningioma)
b. Tumores de células do mesenquima c. Lesões melanocíticas primárias
d. Outras neoplasias relacionadas com meninges
4. Tumores hematopoiéticos e linfomas a. Linfomas malignos b. Plasmocitoma c. Sarcoma granulocítico
5. Tumores das células germinativas a. Germinoma
b. Carcinoma embrionário c. Tumor do saco vitelino d. Coriocarcinoma e. Teratoma
f. Tumor das células germinativas mistas
6. Tumores da região selar a. Craniofaringioma
b. Tumor das células granulares c. Pituicitoma
7. Tumores metastáticos
N/A
Tabela 1 - Classificação histológica dos tumores primários do SNC de cães e gatos (adaptado de Louis et al.,
2007).
Os meningiomas são tumores, geralmente, extra-axias do SNC que crescem no interior da dura-máter, mas fora do parênquima do cérebro e da medula espinhal (embora possa ocorrer invasão direta do tecido do SN) (Motta et al., 2012). Os meningiomas podem surgir a partir de qualquer uma das três meninges (Adamo et al. 2004). Contudo, ocorrem geralmente
através da dura-máter para o seio sagital superior), em especial nos casos em que as células aracnoides são projetadas nos seios venosos durais. Este facto explica a razão pela qual os meningiomas são regularmente associados à dura-máter e a respetiva ocorrência, com alguma regularidade, em locais particulares (Summers et al., 1995). Já os meningiomas que se alastram para o sistema ventricular, desenvolvem-se a partir das células aracnoides associadas ao plexo coroide (De Lahunta e Glass, 2009a).
Em termos macroscópicos, os meningiomas apresentam-se discretos, frequentemente firmes e encapsulados, com superfícies lisas e com extensos anexos durais, um pouco lobulares, com uma cor cinza-rosa e podem conter mineralizações ou bolsas de fluídos (Robertson, 2013). Nos meningiomas registados em cães, verifica-se frequentemente que os mesmos se interligam com o parênquima cerebral superficial e, como tal, são mais difíceis de remover (Bagley, 2003). Embora não seja comum em cães, está descrita a hiperostose, que constitui uma resposta proliferativa óssea à pressão tão característica de meningiomas humanos. Na maior parte dos casos em que os meningiomas abrangem o cérebro ou a medula espinhal, verifica-se mais uma compressão do que infiltração. A adesão dos meningiomas à dura-máter ou às leptomeninges pode ser ampla (sésseis), estreita (pediculada) ou total (meningioma em placa) (Summers et al., 1995).
Em particular, o estudo sistemático dos meningiomas tem revelado uma diversidade histopatológica notável, apresentando padrões tanto mesenquimatoso como epitelial. Uma das razões que contribui para essa diversidade é o facto de que tanto a mesoderme como a crista neural podem contribuir para a formação das meninges (Summers et al., 1995).
As categorias e os graus dos diferentes meningiomas em humanos foram estabelecidos pela WHO (Sessums e Mariani, 2009). A referida classificação consta da tabela abaixo.
CLASSIFICAÇÃO DE MENINGIOMAS -WHO
Grau I/Benigno Grau II/Atípico Grau III/Anaplásico
(Maligno)
- Figuras mitóticas ocasionais
- Mais comum
- Índice Ki-67: <4% - 5%
- Pelo menos 4 mitoses/10 campos de maior ampliação
- OU Três dos seguintes critérios: Celularidade aumentada
Células pequenas com um elevado racio núcleo: citoplasma
Nucléolo proeminente
Padrão de crescimento em folha Pequenos focos de necrose Índice Ki-67: 5% - 10%
- 20 ou mais mitoses/10 campos de maior ampliação - Citologia maligna
(assemelha-se a um carcinoma ou sarcoma)
- Invasão do cérebro comum - Índice Ki-67: >15%
A previsão do tempo de sobrevivência do paciente já foi objeto de vários estudos, incluindo o exame das diversas características moleculares, como índice Ki-67 (Sessums e Mariani, 2009), a presença de recetores esteroides (estrogénio, progesterona e androgénios) (Speciale et al., 1990), assim como marcadores biológicos como a telomerase (TL) e metaloproteinase (MMP), e recetores para o fator de crescimento vascular (VEGFR) (Platt et
al., 2006a). O índice Ki-67 é considerado o marcador proliferativo para tumores cerebrais
humanos mais fiável, consistindo numa proteína nuclear que apenas é encontrada nas fases proliferativas do ciclo celular e cuja presença é facilmente demonstrada, como por exemplo através de coloração imuno-histoquímica. A utilização deste índice revela-se extremamente útil na determinação do prognóstico e na aferição da probabilidade de recorrência em cada caso concreto (Hsu et al., 1997). Este índice já foi reportado em meningiomas caninos (Sessums e Mariani, 2009).
Embora os métodos utilizados variem e os resultados também apresentem discrepâncias, hoje em dia é amplamente aceite que, na maioria dos meningiomas em seres humanos, estão presentes recetores de progesterona (RP), na ausência de recetores de estrogénio (RE) (Hsu et al., 1997). Os dados disponíveis parecem revelar ainda que os meningiomas mais agressivos e atípicos são aqueles que são menos propensos a manifestar RP em seres humanos (Hsu et al., 1997; Shayanfar et al., 2010), bem como em cães (Theon et
al., 2000; Mandara et al., 2002). Olhando para a Medicina Veterinária, verifica-se que existe um
consenso de que a maioria dos meningiomas caninos possui RP mas não RE (Theon et al., 2000; Mandara et al., 2002; Adamo et al., 2003). É ainda de referir que os dados revelam que, em cães e gatos, um índice de proliferação elevado está associado a uma baixa concentração de RP, pelo que a concentração de RP pode ser entendida como um fator de prognóstico fiável (Mandara et al., 2002; Shayanfar et al., 2010). Tem sido ainda entendido que, após a realização de radioterapia, a perda de RP em tumores com um aumento do índice de proliferação afeta o prognóstico, ainda que de uma forma indireta (Theon et al., 2000). Através dos diversos estudos que vão sendo realizados é possível obter informações adicionais sobre o comportamento biológico dos meningiomas, especialmente relativamente àqueles em que a classificação histológica não se revela simples (Motta et al., 2012). Nesse sentido, uma elevada expressão de recetores para a progesterona apresenta-se mais comum em meningiomas benignos, sendo reduzida ou até mesmo ausente nos meningiomas malignos (Adamo et al., 2003). Acresce que na maior parte dos meningiomas são identificados RP, o que sustenta a possibilidade de utilização de antiprogestinas, que se pode revelar benéfica tanto para tumores inoperáveis como recorrentes (Serfaty, 1995).
Mais recentemente, a investigação na área de meningiomas caninos tem abrangido um número adicional de marcadores biológicos, cuja expressão tem sido comparada à que se
atividade TL e da MMP tanto em oncologia humana, como veterinária, envolvidos, respetivamente, na génese do tumor e na invasão tumoral e metástases. Em meningiomas humanos, por um lado, tem sido registada uma elevada atividade de TL em neoplasias malignas e, por outro lado, uma reduzida ou completamente ausente atividade nas neoplasias benignas (Maes et al., 2007). Também nos meningiomas caninos e felinos tem sido demonstrada a atividade da TL, embora a relação entre a sua expressão e o índice de proliferação do tumor seja ainda contraditória (Long et al., 2006). Considerando que na maior parte dos processos neoplásicos é identificada TL, a qual não é encontrada na maior parte dos tecidos normais, a presença desta enzima pode representar um dado útil para a intervenção terapêutica (Nasir, 2008).
Diversos estudos relativos a meningiomas humanos permitem documentar a ideia de que a origem do meningioma pode, em parte, resultar de uma enorme expressividade de ciclo-oxigenase-2 (COX-2) (Buccoliero et al., 2007). Tais resultados têm sido um estímulo para o desenvolvimento de novos tratamentos com inibidores seletivos COX-2, como por exemplo, celecoxib. Já nos meningiomas caninos, embora tenha sido evidenciada a maior expressividade da COX-2 em tumores malignos, a mesma não tem sido significativamente associada ao grau do tumor (Rossmeisl et al., 2009).
Os meningiomas apresentam diversos efeitos secundários, incluindo-se entre os mais graves o edema perilesional e a infiltração de tecidos adjacentes. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os MMPs têm vindo a ser investigados tanto em medicina humana como em Medicina Veterinária (nos cães), numa tentativa de melhor compreender o potencial de malignidade de meningiomas e a respetiva relação com os efeitos secundários apresentados.
Embora não seja frequentemente utilizado o sistema de graus da WHO na classificação histológica de meningiomas em cães, foram registados meningiomas malignos nesta espécie (Maeda et al., 2005).
Nos animais domésticos existem inúmeras variantes histológicas de meningiomas. O comportamento biológico das diversas variantes de meningiomas, com exceção dos meningiomas anaplásicos (malignos), é semelhante entre si e traduz-se num crescimento lento e no aparecimento de sinais clínicos relacionados com a compressão do tecido nervoso subjacente ao meningioma. Numa tentativa de facilitar a identificação de tais tumores como meningiomas, as diversas variantes são as seguintes (Koestner et al.,1999):
a) Meningioma meningotelial: trata-se de um tumor caracterizado por lóbulos sólidos e moderadamente celulares de células poligonais. As células neoplásicas apresentam uma quantidade moderada de citoplasma eosinofílico com margens celulares indistintas, um núcleo com um formato circular/oval, finamente pontilhado e nucléolos pequenos ou indistintos. O índice mitótico apresenta-se baixo e é comum verificarem-se invaginações citoplasmáticas no
núcleo. Em alguns casos é ainda possível observar células gigantes com núcleos bizarros (Koestner et al.,1999; Maxi e Youssef, 2007);
b) Meningioma fibroso (fibroblástico): neste caso o tumor é composto por células fusiformes, dispostas ao longo de fascículos entrelaçados. As células neoplásicas apresentam núcleos ovais finamente pontilhados, nucléolos pequenos ou indistintos, e uma pequena quantidade de citoplasma eosinofílico com margens celulares indistintas. Tais células estão separadas por colagénio e reticulina, cujas quantidades podem variar (de pequenas quantidades a abundantes) (Koestner et al.,1999);
c) Meningioma transicional: este tumor apresenta características tanto de meningiomas meningoteliais como de meningiomas fibrosos. É bastante comum a existência de espirais concêntricas, que se formam, muitas vezes, à volta dos capilares. São também ocasionalmente observados corpos de psamomatosos na parte central das espirais. A maior parte dos meningiomas observados em cães são deste tipo (Koestner et al.,1999);
d) Meningioma psamomatoso: trata-se de um meningioma em que as espirais contêm hialina concentricamente laminada e, frequentemente, concreções mineralizadas – corpos psamomatosos (Summers et al., 1995; Koestner et al.,1999);
e) Meningioma angioblástico: o meningioma apresenta numerosos vasos sanguíneos, tanto grandes, como pequenos. Em alguns casos podem também estar presentes ninhos de células meníngeas. Em animais domésticos esta variante é rara (Koestner et al.,1999);
f) Meningioma papilar: consiste num tumor composto por células meningoteliais dispostas em estruturas papilares nos núcleos vasculares. A ocorrência deste tipo de tumores é bastante baixa, revelando-se rara em animais domésticos. Os meningiomas papilares não aparentam ter o comportamento agressivo que é associado a esta variante em seres humanos (Koestner et al.,1999);
g) Meningioma de células granulares: trata-se de um meningioma predominantemente composto por células ovais a poligonais, com abundante citoplasma eosinofílico granular. Os grânulos citoplasmáticos apresentam-se positivos com ácido periódico-Shiff (PAS) e são resistentes à digestão com diástase (Koestner et al.,1999);
h) Meningioma mixoide: neste tipo de meningioma as células neoplásicas vacuolizadas estão separadas por matriz mixomatosa (de moderada a abundante). Esta matriz cora bem com PAS, azul alcião e mucicarmina. Nos cães, este tipo de tumores envolve, muitas vezes, a fossa caudal e a região próxima da medula espinhal (Koestner et al.,1999);
i) Meningiomas anaplásicos (malignos): este tipo de meningioma exibe diversas características de malignidade, incluindo mitoses, alta celularidade, padrão ininterrupto de menor crescimento, necrose extensa, invasão e metástases cerebrais (Koestner et al.,1999).
neutrófilos, sendo que alguns foram invadidos ao longo dos espaços perivasculares ao redor das veias e das artérias do SNC (Adamo et al., 2004).
2.1. Neoplasias intracranianas
Dentro das estruturas intracranianas, o tentório do cerebelo separa os lobos occipitais dos hemisférios cerebrais, cranialmente, do cerebelo (localizado caudalmente a esta estrutura de referência). As estruturas situadas cranialmente a este eixo formam a região supratentorial e as estruturas situadas caudalmente a ele formam a região infratentorial. A região supratentorial é constituída pelo telencéfalo, diencéfalo, parte rostral dos pedúnculos cerebrais, sistema límbico e hipófise. A região infratentorial contém a ponte, o bulbo raquidiano e o cerebelo (Long, 2006). Num estudo de 97 cães com neoplasia intracraniana, 76% dos tumores localizavam-se na região supratentorial e 24% na região infratentorial (Bagley et al., 1999a).
As neoplasias intracranianas podem ser divididas nas seguintes categorias: extra-axial quando localizadas fora do parênquima cerebral (Podell, 2004); intra-axial quando localizadas aparentemente no interior do parênquima cerebral; e, nos restantes casos, intraventricular (Jeffery, 2003).
Os tumores primários intracranianos ocorrem mais frequentemente do que os tumores primários da medula espinhal (Morris e Dobson, 2001).
Dentro do crânio, a maior parte dos meningiomas está localizada ao longo das convexidades, na linha média ligada à foice cerebral, abaixo do tronco cerebral, ligado ao tentório cerebelar, num local intraventricular associado com o plexo coroide (Summers et al., 1995; Long, 2006; Sturges et al., 2008) ou, menos comum, no ângulo cerebelo-pontino (Kaldrymidou et al., 2001; Kitagawa et al., 2004; Owen et al., 2004; Sturges et al., 2008; Holland et al., 2010), no espaço retrobulbar (Patnaik et al., 1986; Willis et al., 1997; Perez et al., 2005) ou na cavidade do ouvido médio (Owen et al., 2004).
2.1.1. Epidemiologia
A incidência das neoplasias intracranianos no cão é superior à incidência das mesmas nas outras espécies domésticas (LeCouteur e Withrow, 2007). A incidência anual referida de neoplasias intracranianas é de 14,5 em 100.000 indivíduos da espécie canina (Snyder et al., 2006; LeCouteur e Withrow, 2007), embora a incidência real seja provavelmente desconhecida por falta de um sistema abrangente de rastreio (O’Brien e Coates, 2010).
Num estudo desenvolvido com base numa amostra de 173 neoplasias primárias intracranianas caninas foi verificado que 45% correspondiam a meningiomas, 17% a astrocitomas, 14% a oligodendrogliomas, 7% a neoplasias do plexo coroide e 4% a linfomas (Snyder et al., 2006). Importa ainda referir que não se verifica uma predisposição sexual aparente, embora se registe que os animais mais idosos tendem a ser mais afetados (Heidner
et al., 1991; Bagley et al., 1999a; Coates e Johnson, 2010, LeCouteur e Withrow, 2007). Num
estudo retrospetivo que analisou 97 cães com tumores intracranianos diagnosticados, verificou-se que 95% dos cães afetados tinham 5 anos de idade ou mais no momento do diagnóstico (Bagley et al., 1999a). A idade média dos cães diagnosticados com neoplasias intracranianas é de 9 anos (Bagley, 2004). No entanto, em animais jovens podem ser esporadicamente diagnosticados tumores intracranianos, como por exemplo meduloblastoma, teratoma e cistos epidermoides (Morris e Dobson, 2001).
No que respeita à raça dos animais, parece existir alguma predisposição racial. As raças braquicefálicas, tais como o Boxer e o Boston Terrier, parecem apresentar um maior risco de desenvolvimento de neoplasias das células da glia. Um aumento da incidência de tumores intracranianos tem sido relatado nas raças Boxer, Golden Retriever, Doberman Pinscher, Terriers Escocês e Pastor Inglês (Heidner et al., 1991; Snyder, 2006; LeCouteur e Withrow, 2007; Dewey, 2008), sendo que o Pastor Alemão e o Boxer são as raças mais comumente afetadas por tumores secundários (Snyder et al., 2008).
Especificamente, os meningiomas são uma das neoplasias intracranianas mais comuns no cão, com uma elevada incidência em cães adultos, variando entre 30% a 49% (Adamo, 2004; Long, 2006; Snyder et al., 2006; LeCouteur, 2007; Sturges et al., 2008). De acordo com dados obtidos num estudo, em 95% dos casos foram relatados meningiomas intracranianos em cães com mais de 7 anos (Adamo, 2004), mas há também vários casos observados em cães com idade inferior a 6 meses (Keller e Madewell, 1992). Num estudo recente, verificou-se que os cães com meningiomas eram mais velhos do que aqueles com outras neoplasias (Schwartz
et al., 2011). Esta neoplasia ocorre geralmente em raças dolicocefálicas, especialmente no
Pastor Alemão e Collie (Koestner et al., 2002; Long, 2006; Dewey, 2008), já Motta et al. (2012) afirmou que esta neoplasia ocorre especialmente no Pastor Alemão, Golden Retriever, Labrador Retriever (raças dolicocefálicas) e Boxer (raça braquicefálica) (Motta et al., 2012). A predisposição sexual tem sido objeto de muitas controvérsias: há estudos mais antigos que observaram que o sexo feminino apresenta uma maior predisposição, com um rácio macho-fêmea de 0,6, semelhante ao que sucede nos meningiomas nos humanos (Solleved et al.,1986; Adamo et al., 2003), enquanto outros estudos mais recentes (Snyder et al., 2006; Sturges et
al., 2008) relatam que não existe predisposição sexual.
2.1.2. Etiologia
Tanto a etiologia como os fatores de risco para o desenvolvimento deste tipo de neoplasias são ainda desconhecidos (Coates e Johnson, 2010). A heritabilidade parece ter um papel importante em algumas raças. Por outro lado, hormonas, como por exemplo o estrogénio e progesterona, podem influenciar a formação e a génese do tumor (Gallo et al., 2012).
2.1.3. Comportamento
Os termos “benigno” e “maligno” devem ser utilizados com cautela quando aplicados a tumores intracranianos. Na avaliação do potencial maligno deve ser enfatizada a diferenciação entre a malignidade biológica e a malignidade citológica (LeCouteur e Withrow, 2007). A malignidade citológica constitui uma avaliação morfológica da anaplasia baseada no pleomorfismo citológico e nuclear, processos de necrose, mitose e invasão, enquanto na malignidade biológica se avalia a probabilidade de o animal morrer por causa do tumor. Apesar dos tratamentos disponíveis, a maioria das neoplasias intracranianas citologicamente malignas também o são em termos biológicos. Os tumores benignos a nível citológico podem ser malignos a nível biológico devido aos efeitos secundários provocados, como por exemplo o aumento da pressão intracraniana (PIC) (Coates e Johnson, 2010).
Embora a maioria dos meningiomas caninos seja citologicamente benigna, tais meningiomas ainda podem ser considerados biologicamente malignos devido à crescente taxa de crescimento, à falta de demarcação relativamente ao tecido cerebral normal e à dificuldade em tratá-los apenas com cirurgia (LeCouteur e Withrow, 2007). Verifica-se que 18 a 27% dos meningiomas detetados em cães são malignos, sendo que metástases de meningiomas para os pulmões foram reportadas em 3 cães (Schulman et al., 1992).
2.1.4. Diagnóstico
O diagnóstico de uma doença que envolva disfunção cerebral num cão deve seguir um plano lógico baseado na anamnese, nos exames físico e neurológico completos, nas análises laboratoriais, na colheita e na análise de LCR, nos meios de diagnóstico que permitam aceder à imagem do cérebro, na citologia e na biopsia da lesão de forma a chegar ao diagnóstico definitivo (North e Banks, 2010).
2.1.4.1. Anamnese
Uma história, detalhada e objetiva, revela-se fundamental para um correto diagnóstico. Importa ter especial atenção às alterações de comportamento, à desorientação, à perda de hábitos treinados, à história do aparecimento de convulsões, à inclinação da cabeça, à pressão da cabeça contra a parede, à presença de círculos, focando o início do aparecimento destes sinais bem como a eventual progressão destes (Morris e Dobson, 2001). Ainda que a história assuma um papel muito relevante, aquela não deve substituir o exame físico completo, mas sim ser utilizada em conjunto com este para elaborar uma lista de diagnósticos diferenciais (Thomas, 2010).
2.1.4.2. Exame físico
A realização de um exame físico geral rigoroso é essencial para detetar sinais de doenças sistémicas que sugiram os mesmos sinais clínicos de uma neoplasia intracraniana. De
facto, os distúrbios congénitos, as infeções, as desordens imunológicas, metabólicas e nutricionais, a toxicidade, o trauma, as doenças vasculares, as doenças degenerativas e os transtornos idiopáticos são doenças que podem apresentar identidade de sinais clínicos (LeCouteur e Withrow, 2007).
2.1.4.2.1. Exame neurológico
É igualmente importante realizar um exame neurológico completo, de forma metódica, cujo objetivo consiste em detetar défices neurológicos e, assim, localizar a lesão. Por vezes, as lesões cerebrais revelam défices focais muito ténues. Refira-se, a título de exemplo, um pequeno atraso no teste de propriocepção de um lado do animal ou de um só membro (Thomas, 2010). Este tipo de exame deve incluir uma avaliação do estado mental, dos pares cranianos, do modo de andar, das reações posturais, dos reflexos espinhais e da função sensorial (Varejão et al., 2004).
Os tumores intracranianos resultam em disfunção cerebral, que se manifesta através de efeitos primários, como por exemplo infiltração do tecido nervoso ou compressão de estruturas anatómicas adjacentes, e através de efeitos secundários, tais como distúrbios no fluxo do LCR, PIC elevada, edema ou herniação cerebral (Kornegay et al., 1983; LeCouteur e Withrow, 2007). A natureza e o decurso de sinais neurológicos resultantes de uma neoplasia intracraniana dependem principalmente da sua localização (Tabela 3), extensão, taxa de crescimento, edema peritumoral e aumento da PIC (Bagley et al., 1999; Morris e Dobson, 2001).
LOCALIZAÇÃO DO TUMOR SINAIS NEUROLÓGICOS ASSOCIADOS
Córtex cerebral - Movimento anormal, andar em círculos (normalmente para o lado da lesão);
- Marcha compulsiva;
- Pressionar a cabeça contra objetos; - Convulsões;
Hipotalamo - Estado mental alterado;
- Deficiência visual devido a anomalias no nervo ótico (II); - (Diabetes insipidus);
Mesencefalo - Defeitos no nervo oculomotor (III): estrabismo e anormal dilatação da pupila;
- Hemiparésia contralateral espástica; Cerebelo - Dismetria, ataxia;
- Base de sustentação ampla; - Tremores de intenção;
Tabela 3 - Possíveis sinais clínicos de tumores intracranianos de acordo com a localização (adaptado de Morris
e Dobson, 2001).
As massas extra-axiais tendem a produzir sinais de aparecimento gradual e progressão lenta, enquanto que massas intra-axiais os sinais tendem a ser de aparecimento súbito e progressão rápida (March, 2002). A compressão gradual permite que as estruturas circundantes se adaptem a uma pressão crescente, pelo que durante uma fase inicial o cérebro consegue compensar esta compressão. Tal provoca uma história prolongada de sinais vagos, como por exemplo alterações de comportamento subtis (Bagley et al., 1999a), normalmente atribuídas pelo proprietário à idade avançada do animal (Snyder et al., 2006). Isto é especialmente observado nas neoplasias do lobo frontal de cães, que podem atingir dimensões muito grandes antes de se manifestarem sinais clínicos (Foster et al., 1988).
No caso de uma neoplasia lesar ou obstruir um vaso sanguíneo importante pode verificar-se um início de défices neurológicos agudo devido à hemorragia ou enfarte (LeCouteur e Withrow, 2007).
O sinal clínico mais frequentemente associado a uma neoplasia intracraniana de um cão é a convulsão, particularmente se a primeira convulsão ocorre quando o animal tem mais de 4 anos (Heidner et al., 1991; Bagley e Gavin, 1998; Bagley et al., 1999a; Snyder et al., 2006). A convulsão pode ser generalizada ou focal, com ou sem generalização secundária. Apesar das crises serem frequentemente reportadas como uma manifestação clínica de tumores intracranianos em cães, a atual incidência de convulsões associadas a tumores intracranianos não está bem estabelecida. Refira-se, a título de exemplo, que num estudo em que foram analisados 21 cães com tumores intracranianos, verificou-se que 8 tiveram convulsões (Platt et al., 2004). Num outro estudo mais recente, dois terços dos cães desenvolveram crises epilépticas como um sinal clínico de neoplasia intracraniana e em três quartos destes cães uma convulsão foi o primeiro sinal clínico observado pelos proprietários (Schwartz et al., 2011). Esse mesmo estudo revelou que o desenvolvimento de convulsões era mais provável em cães com neoplasias localizadas no lobo frontal e a percentagem de cães com convulsões era maior quando os lobos temporal, frontal ou parietal ou o bulbo olfatório continham tecido neoplásico. Foi ainda visível que os cães com um grau de edema peritumoral menor e que afeta áreas com limites menores têm mais convulsões do que aqueles que
Vestibular - Inclinação da cabeça; - Andar em círculos; - Nistagmos;
- Estrabismo vestibular;
Tronco cerebral ventral - Défices dos nervos cranianos (V,VI,VII,IX,X); - Hemiparésia a tetraparésia;
apresentam edema peritumoral de maior grau em áreas com limites maiores. Por vezes, as convulsões são o único sinal clínico de uma anormalidade estrutural intracraniana quando o resto do exame neurológico é normal.
Outros sinais clínicos frequentemente associados a neoplasias intracranianas em cães, incluem marcha em círculos, alterações posturais, ataxia, inclinação da cabeça, alterações comportamentais, estado mental alterado, incontinência e hiperestesia cervical (Oakley e Patterson, 2003).
Por fim, importa referir que os sinais clínicos de tumor intracraniano se desenvolvem como resultado da lesão do tecido neural circundante, a partir da expansão do tumor e do edema cerebral associado (Coates e Johnson, 2010). O edema cerebral é uma característica proeminente nas neoplasias intracranianas e, inicialmente, pode desencadear poucos ou nenhuns sinais clínicos. Assim que este piora, o efeito massa ocorre com distorção e deslocamento do tecido cerebral, causando, subsequentemente, um aumento da pressão intracraniana e um deslocamento de tecido cerebral para zonas de menor pressão. Os défices neurológicos produzidos por esses deslocamentos são aditivos aos sinais clínicos causados pelo tumor (LeCouteur e Withrow, 2007). Também pode ocorrer hidrocefalia, quer como resultado da alteração da reabsorção do LCR, quer como por obstrução ventricular (Abdollahzadeh-Hosseini et al., 2006). As neoplasias podem interferir indiretamente com a absorção de LCR, pelas vilosidades aracnoides, devido à compressão que exercem nos seios venosos. O volume de LCR pode não estar notoriamente aumentado, mas a sua pressão vai aumentar na cisterna cerebelomedular. As neoplasias na fossa caudal que interfiram com o fluxo de LCR pelo forámen magno podem causar expansão de todo o sistema ventricular, incluindo o quarto ventrículo e, adicionalmente, pode ocorrer seringo-hidromielia na medula espinhal. Assim, as neoplasias podem interferir com o fluxo de LCR pelo forámen interventricular, terceiro ventrículo, aqueduto mesencefálico ou aberturas laterais, originando hidrocefalia hipertensiva não comunicante nos compartimentos ventriculares rostrais à obstrução. A maioria dos sinais clínicos relaciona-se com o efeito do crescimento da neoplasia no parênquima envolvido, mas a hidrocefalia hipertensiva pode contribuir também para os sinais apresentados (DeLahunta e Glass, 2009c).
Embora a maior parte dos animais com neoplasias intracranianas apresente diversos sinais neurológicos leves ou mal definidos, alguns dos sinais que se revelam mais comuns em cães com meningiomas incluem estado mental alterado, convulsões e disfunção vestibular (Greco et al., 2006; Snyder et al., 2006; Motta et al., 2012). Este tipo de sinais clínicos é relacionado com a distribuição neuroanatómica do meningioma.
de dados que inclua hematologia, bioquímica sérica e análise de urina (LeCouteur e Withrow, 2007; Lorenz et al., 2011). O principal objetivo da realização destes exames é eliminar as causas extracranianas que provocam disfunção cerebral (Coates e Johnson, 2010).
Não existem estudos clínicos que visem avaliar a influência dos parâmetros de hematologia, bioquímica sérica e urinálise em cães com meningiomas intracranianos (Motta et
al., 2012). Em cães com este tipo de neoplasia, a anestesia geral pode levar a uma
hiperlactatemia clinicamente relevante (Sullivan et al., 2009) mas o grau e a utilidade desta informação ainda não foi estabelecida.
A análise do LCR é recomendada como ajuda no diagnóstico de neoplasias intracranianas, em animais com défices neurológicos multifocais ou evidência de inflamação no SNC, a não ser que haja suspeita de aumento da pressão intracraniana ou visualização por ressonância magnética (RM) ou tomografia computorizada (TC) de herniação. Embora a sua escolha para o diagnóstico seja discutível, por vezes, é a única forma de detetar a presença de uma doença inflamatória ao nível do SNC (Sharp e Wheeler, 2005).
A análise de rotina de LCR inclui: avaliação macroscópica, análise quantitativa (contagem de eritrócitos, contagem de células nucleadas e proteína total) e avaliação microscópica (De Lorenzi e Mandara, 2010). O LCR geralmente é transparente. Em geral, o LCR colhido da cisterna cerebelomedular tem uma contagem de células ligeiramente superior e níveis de proteína total mais baixos do que na cisterna lombar (De Lorenzi e Mandara,2010). O valor de referência reportado para o número de eritrócitos é de zero (Chrisman, 1992), já os valores de referência para as células nucleadas no cão são de menos de 6 células/ul para o LCR colhido na cisterna cerebelomedular (Cook e DeNicola, 1988) em contraste com menos de 5 células/ul na cisterna lombar (Chrisman, 1992). Já relativamente à proteína total, é menos de 25 a 30mg/dl na cisterna cerebelomedular e menos de 45mg/dl na cisterna lombar (De Lorenzi e Mandara, 2010).
Os resultados da análise do LCR podem ajudar a descartar causas inflamatórias de disfunção cerebral e, em alguns casos, podem indicar um diagnóstico de neoplasia intracraniana (LeCouteur e Withrow, 2007). Em regra, numa neoplasia intracraniana ocorre um aumento do teor de proteínas e a contagem de células da linha branca do LCR pode apresentar-se normal a aumentada (Bailey e Higgins, 1986; Vernau et al., 2000). Num estudo realizado, concluiu-se que apenas 39,6% dos cães com um tumor intracranianio primário exibiram estas alterações do LCR (Bailey e Higgins, 1986). Nesse mesmo estudo, verificou-se que a análise do LCR foi normal em 10% dos cães, enquanto os restantes cães (50,4%) apresentavam uma variedade de alterações inespecíficas do LCR. Os maiores aumentos de proteínas totais no LCR foram associados a tumores do plexo coroide (Bailey & Higgins, 1986). Apesar de tal facto se revelar raro, pode verificar-se a presença de células neoplasicas no LCR (LeCouteur e Withrow, 2007), em especial quando são utilizadas técnicas de sedimentação
