AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE COMPRIMIDOS DE HIDROCLOROTIAZIDA: MEDICAMENTOS DE REFERENCIA, GENÉRICO E SIMILAR COMERCIALIZADOS
NA CIDADE DE DOURADOS - MS.
EVALUATION OF QUALITY OF HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLETS: DRUG REFERENCE, GENERIC AND SIMILAR MARKETED IN THE CITY OF DOURADOS
– MS.
MESSA, Rodrigo Viana1; FARINELLI, Brunna Charlla Feitosa2; MENEGATI,Célia de Fátima Menegati2
Resumo
A hipertensão arterial é uma das doenças que mais acometem a população brasileira, um estudo divulgado pela Sociedade Brasileira de Hipertenção (BRASIL, 2011) estima que no Brasil existam de 20 a 25 milhões de pessoas com hipertensão. A terapia medicamentosa com anti-hipertensivos é fundamental para o tratamento dos pacientes, sendo assim a qualidade dos medicamentos empregados é de extrema importância para o sucesso do tratamento. O presente trabalho tem como objetivo avaliar a qualidade de comprimidos do anti-hipertensivo e diurético hidroclorotiazida de três laboratórios, através da análise das características físicas de peso médio, dureza, friabilidade e desintegração. As amostras foram designadas como: A (medicamento de referência), B (medicamento genérico) e C (medicamento similar). Os resultados obtidos indicaram que as amostras A e B (Referência e Genérico) foram aprovadas nos ensaios realizados, estando de acordo com as especificações da Farmacopéia Brasileira, por outro lado a amostra C (Similar), foi aprovada nos ensaios de peso médio, dureza e friabilidade, no entanto foi reprovada no teste de desintegração, que afeta diretamente a absorção, a biodisponibilidade e a ação terapêutica do fármaco. Pode-se concluir que, apesar dos altos padrões de qualidade exigidos, trabalhos que avaliem a qualidade de medicamentos no Brasil são de extrema importância farmacológica e terapêutica.
Palavras-chave: Hipertensão, Hidroclorotiazida, Comprimidos, Controle de qualidade. Abstract
Hypertension is one of the diseases that most affect the population, a study released by the Brazilian Hipertenção (BRAZIL, 2011) estimates that in Brazil there are 20 to 25 corns of people with hypertension, and drug therapy with antihypertensive drugs is critical for the treatment of patients, so the quality of medicines used in the treatment, it is extremely important for successful treatment, so this work aims at assessing the quality of pills antihypertensive and diuretic hydrochlorothiazide three laboratories, the beams of the analysis of the physical characteristics of average weight, hardness, friability and disintegration. The samples were designated as A (drug references), B (generic) and C (similar drug). With these results we can see that the samples A and B (Generic and reference) were approved in the tests, which is in accordance with the specifications of the Brazilian Pharmacopoeia, on the other hand the sample C (Similar), met the test weight, hardness and friability, disintegration test in reproving that directly affects the absorption, bioavailability and therapeutic action of the drug, concluding that despite the high quality standards required, studies assessing the quality of medicines in Brazil is of utmost importance.
Keywords: Hypertension, Hydrochlorothiazide, Tablets, Quality control
1 Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.
rodrigomessa21@hotmail.com.br
2 Docente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.
Introdução
A hidroclorotiazida é um fármaco da classe dos tiazidicos, eficaz por via oral, sendo bem absorvida pelo trato gastrintestinal e eliminada pela urina, principalmente por secreção tubular, agindo diretamente sobre o mecanismo de reabsorção de eletrólitos no túbulo contornado distal, aumentando a excreção de sódio, cloreto, potássio e água. A hidroclorotiazida é usada em edemas e no tratamento da hipertensão arterial isolada ou em conjunto com outros fármacos (RANG et al.,2003).
Figura - 1: Estrutura química da hidroclorotiazida
No mercado Brasileiro a hidroclorotiazida é comercializada na forma de comprimidos, nas concentrações de 25 e 50 mg, e 12,5mg em associações, O Clorana® (Sanofi-Aventis) é o medicamento inovador, sendo que encontram disponíveis diversos produtos Genéricos e Similares.
Segundo Storpirtis et al., (2004) o medicamento inovador é aquele cuja eficácia e segurança foram determinadas por meio de ensaios clínicos durante o desenvolvimento do produto, após a expiração da patente passa também a ser considerado medicamento de referência.
Os medicamentos Genéricos foram introduzidos no Brasil através da Lei n° 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, e é definido como sendo similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser intercambiável com esse, tem sua eficácia, segurança e qualidade estabelecida pela bioequivalência que compara a bio-disponibildade do medicamento de referência e do genérico (Brasil, 1999).
De acordo com a RDC n°17, de 02 de março de 2007 (BRASIL, 2007), o medicamento similar é aquele que contém o mesmo princípio ativo, a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e é equivalente ao medicamento de referência, podendo diferir o excipiente e veículo, identificado por nome comercial, e não intercambiável com o medicamento de referência.
Com a diversidade de produtos oferecidos no mercado nacional, a qualidade é muito discutida e tema de estudos. Em vários estudos publicados têm sido relatado problemas relacionados à qualidade de medicamentos, especialmente quanto aos ensaios de desintegração, dureza, friabilidade e peso médio, que podem comprometer a eficácia terapêutica do medicamento. Entre os trabalhos realizados podem ser citados, a avaliação de comprimidos de ácido ascórbico comercializados nas farmácias de Timóteo – MG (DE LIMA et al., 2011), bem como a avaliação da qualidade de comprimidos de propranolol e enalapril distribuídos no sistema público de saúde de uma cidade do sul do Brasil (BIANCHIN et al., 2012).
Segundo Ansel et al., (2000) muitos fatores podem comprometer a qualidade dos medicamentos como a utilização de matéria-prima e material de embalagem de qualidade duvidosa, adoção de processos de fabricação inadequados, e fatores que podem afetar a sua estabilidade (temperatura, armazena-mento e transporte).
Diante dos fatos é muito importante avaliar a qualidade dos medicamentos fabricados por laboratórios farmacêuticos no Brasil, uma vez que estes produtos encontram-se disponíveis à população em farmácias e drogarias. O objetivo do presente trabalho é avaliar, a qualidade de comprimidos de hidroclorotiazida, prove-nientes de três laboratórios, (medicamento de referência, genérico e similar) através dos testes de peso médio, dureza, friabilidade e tempo de desintegração.
Material e Métodos
Para a realização deste trabalho foram utilizados comprimidos de 25mg de hidroclorotiazida, provenientes de três laboratórios, obtidos em uma Drogaria da cidade de Dourados - MS. De cada laboratório foram adquiridos 60 comprimidos de um mesmo lote de fabricação. As amostras foram identificadas como: A (referencia), B (Genérico) e C (Similar). Os testes foram realizados no laboratório de tecnologia farmacêutica e no laboratório de controle de qualidade da farmácia escola do Centro Universitário da Grande Dourados (UNIGRAN). As amostras, de cada laboratório, foram submetidos aos seguintes testes:
Peso Médio
A Farmacopéia Brasileira relata que o ensaio realizado para estabelecer o peso médio, consiste em pesar individualmente, 20 comprimidos, em balança analítica, e dividir o peso total pela quantidade de unidades pesadas, obtendo o peso médio. Para estar dentro dos parâmetros aceitáveis o peso médio não pode ter mais que duas unidades fora dos limites especificados e nenhuma poderá estar acima ou abaixo da porcentagem indicada, para comprimidos de 80mg ou menos a variação aceitável é de ± 10,0%. A análise foi realizada de acordo com a descrição da Farmacopéia Brasileira (F. Bras. 5ª ed., 2010).
Dureza
O teste de dureza se aplica, principalmente, a comprimidos não revestidos, permitindo determinar a resistência do comprimido ao esmagamento ou a ruptura sob pressão radial, através de um aparelho denominado durômetro. A análise foi realizada conforme descrita na Farmacopéia Brasileira (2010), onde 10 comprimidos, foram submetidos, individualmente, à ação de um aparelho que media a força, aplicada diametralmente,
necessária para esmagá-lo. O resultado foi expresso como a média dos valores obtidos nas determinações. Este teste, de acordo com a especificação supracitada, é somente informativo. A dureza foi determinada utilizando um durômetro da marca NOVA ÉTICA, modelo 298DGP.
Friabilidade
A friabilidade é realizada no Friabilômetro, aparelho que consiste em um cilindro rotativo, que gira em torno de seu eixo a uma velocidade de 25 rotações por minuto. O teste determina a resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica e se aplica, unicamente, a comprimidos não revestidos.
O teste consistiu em pesar, com exatidão, um número determinado de comprimidos, submetê-los à ação do aparelho e retirá-los depois de efetuadas 100 rotações. Para comprimidos com peso médio igual ou inferior a 0,65g, utilizar 20 comprimidos. Para comprimidos com peso médio superior a 0,65g, utilizar 10 comprimidos. Os comprimidos foram pesados e introduzidos no aparelho. Ajustou-se a velocidade para 25 rotações por minuto e o tempo do aparelho para 4 minutos. Decorrido o prazo, removeu-se qualquer resíduo de pó da superfície dos comprimidos e pesou-se novamente. De acordo com a Farmacopéia Brasileira. (2010), nenhum comprimido pode apresentar-se, ao final do teste, quebrado, lascado, rachado ou partido. São considerados aceitáveis os comprimidos com perda igual ou superior a 1,5% do seu peso. Se o resultado for duvidoso ou se a perda for superior ao limite especificado, repetir o teste por mais duas vezes, considerando-se, na avaliação, o resultado médio das três determinações. A friabilidade foi realizada com um friabilômetro NOVA ÉTICA, modelo 300.
O teste de desintegração tem o objetivo de submeter seis comprimidos a condições similares encontradas no organismo humano. Realizado através do aparelho desintegrador, que consiste de sistema de cestas e tubos, recipiente apropriado para o liquido de imersão (água destilada) e de termostatos para manter o líquido a 37°C. As amostras foram inseridas e submetidas a um sistema em movimento, ascendente e descendente, pretendendo produzir os mesmos efeitos sofridos pelo comprimido após ser ingerido e no trajeto boca, estômago e intestino. O limite de tempo ideal para a desintegração é de 30 minutos (F. Bras. 5ª ed., 2010). O teste de desintegração foi realizado em um
desintegrador NOVA ÉTICA, modelo 301AC.
Resultados e discussão
Na tabela 1 estão dispostos os resultados obtidos nos ensaios de peso médio, dureza e friabilidade, das amostras analisadas.
No ensaio de desintegração as amostras A e B, se desintegraram dentro do tempo limite de 30 minutos estabelecido pela Farmacopéia Brasileira (2010). Por outro lado a amostra C foi reprovada, pois uma das seis unidades analisadas não se desintegrou no limite de tempo estabelecido.
Tabela 1 – Resultados obtidos nos ensaios de: peso médio, dureza, friabilidade.
Amostras A B C Peso médio (g) 0,110 0,109 0,108 DP 0,00259 0,00466 0,00502 CV 2,35 4,27 4,65 Dureza média (N) 30,66 51,77 62,61 DP 0,968 18,91 16,51 CV 3,15 36,52 26,37
Friabilidade (Perda de peso -%) 0,45 0,85 0,90
DP: desvio padrão, CV: coeficiente de variação (%)
O peso médio permite verificar se a dose terapêutica do comprimido está correta, pesos em desacordo com as especificações são perigosos, pois podem gerar uma menor dosagem: e com isso o comprimido não produz a ação terapêutica esperada; ou uma maior dosagem: o medicamento pode apresentar efeitos colaterais, super-dosagem (LACHMAN et al., 2001). De acordo com a Farmacopéia Brasileira (2010) o limite de variação de peso permitido para comprimidos de até 80 mg é de ± 10,0%. Todos os resultados encontrados estão de acordo com a Farmacopéia Brasileira. O que demonstra que o processo de fabricação, no quesito peso médio encontra-se adequado sugerindo que houve correto preenchimento da matriz e regulagem dos punções superior e inferior (MOISÉS, 2006).
A dureza é uma característica física muito importante para comprimidos, pois garante a integridade desta forma farmacêutica, permitindo que ele suporte os choques mecânicos nos processos de revestimento, drageamento, embalagem e transporte. Sua determinação é muito importante, pois está relacionada com a desintegração e consequentemente com a dissolução do princípio ativo (FERRAZ et al., 1998).
De acordo com a Farmacopéia Brasileira (2010), o resultado da dureza é expresso como a média dos valores obtidos nas determinações. Como se pode observar na Tabela 1, as amostras B e C apresentaram valores elevados em relação ao coeficiente de variação, indicando a ocorrência de descalibração da força exercida pelas
punções da máquina compressora, por isso julga-se necessário a exigência de programas de calibração e validação periódicos destes equipamentos (BRASIL, 2003). Ainda assim, pode-se considerar estes resultados aceitáveis, já que a literatura oficial não traz padrões máximos para este teste. Segundo Lehir (1997) o comprimido deve apresentar dureza adequada para evitar interferências no tempo de desintegração e no teste de dissolução.
Segundo Tomokane (2005) a produção de comprimidos envolve muitas etapas mais nenhuma é tão importante para a qualidade do comprimido, quanto a compressão. Esse processo controla as variáveis físicas de peso, dureza, desintegração e friabilidade, que por sua vez podem ser analisados por parâmetros estabelecidos pela farmacopéia, servindo de meio para a avaliação da qualidade de comprimidos.
O teste de friabilidade permite avaliar a resistência dos comprimidos ao atrito mecânico, garantindo que se manterão íntegros durante todos os processos de acondicionamento, revestimento, emblis-tagem e transporte (MELO et al., 2005). São considerados aceitáveis os comprimidos com perda igual ou inferior a 1,5% do seu peso (F. Bras. 5ª ed., 2010). Todos os comprimidos analisados estão dentro dos limites estabelecidos.
A análise de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se desintegram dentro do limite de tempo especificado de 30 minutos (F. Bras. 5ª ed., 2010). A não desintegração dos comprimidos no tempo especificado, pode fazer com que eles sejam eliminados da forma como foram ingeridos, não sendo absorvidos pelo organismo e não produzindo o efeito terapêutico esperado (MOISÉS, 2006). No teste de desintegração dos comprimidos de hidroclorotiazida de 25mg, as amostras A e B se desintegraram dentro do tempo especificado. Em relação à amostra C, as seis unidades testadas começaram a se desintegrar com 20 minutos de teste, e uma unidade não se desintegrou
dentro do tempo limite, reprovando a amostra.
Segundo Lin et al. (2001) a desintegração de comprimidos pode ser influenciada por diversos fatores incluindo os excipientes utilizados e, principalmente, a força de compressão aplicada. Conforme relata Corá et al. (2008), com o aumento da dureza os comprimidos tendem a se desintegrar mais lentamente. Observando a dureza média, o alto valor do coeficiente de variação das amostras B e C (Genérico e Similar) e o tempo de desintegração de ambas (amostra B em 1,5 minutos e a amostra C em 20 minutos), pode-se aferir que, neste caso, a correlação entre a dureza e a desintegração não se aplica, pois não explica a reprovação da amostra C. Avalia-se, então, que o que influenciou nos resultados foi o uso dos excipientes, pois a desintegração é um processo tempo-dependente que ocorre sob ação de um desintegrante (MELIA; DAVIS, 1989).
Levando em conta que as amostras B e C, são do mesmo laboratório e apresentam os mesmos excipientes (celulose micro-cristalina, amido, dióxido de silício, talco e estearato de magnésio) a discrepância nos resultados só pode ser explicada pela utilização de insumos de qualidade duvidosa ou processo de produção inadequado no lote do medicamento similar analisado.
O controle de qualidade de medicamentos é essencial para garantir que um medicamento não trará prejuízos à saúde da população, pois se sabe que um mesmo fármaco produzido na mesma concentração e em uma mesma forma farmacêutica pode apresentar discrepâncias nas características físico-químicas quando comparadas com marcas diferentes, devido a diversos fatores como a qualidade das matérias-primas e métodos de produção (PINTO et al., 2000).
Conclusão
Conforme foi observado, as amostras A e B (Referência e Genérico), atenderam as especificações da Farmacopéia Brasileira para todos os testes aplicados. Por outro
lado, a amostra C (Similar), cumpriu as especificações para os testes de dureza, friabilidade e peso médio, no entanto, foi reprovada na análise de desintegração. Esta reprovação pode ser computada devido a processos inadequados de produção ou ao uso de matérias-primas de qualidade duvidosa.
Os medicamentos similares foram instituídos no Brasil pela Lei n° 6360/76 (BRASIL, 1976), época em que havia a necessidade de disponibilizar medicamentos de baixo custo para a população, desta forma, não foram estabelecidos critérios técnicos rígidos para seu desenvolvimento e registro. Assim, a qualidade do medicamento similar se tornou alvo de preocupação constante de médicos e farmacêuticos, entretanto, com a publicação da RDC n° 133/2003 (BRASIL, 2003) que altera a forma de registro do medicamento similar no Brasil, novos testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica, passaram a ser exigidas.
Apesar das novas regras para o registro de medicamentos similares, trabalhos que avaliam a qualidade de medicamentos no Brasil são extremamente importantes, pois apesar dos altos padrões de qualidade exigidos, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária tem divulgado constantemente listas de medicamentos suspensos e apreendidos, por não possuírem registros ou resultados negativos em testes de qualidade.
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