SUMMARY
New drugs for type 2 diabetes that act on incretin metabolism have been shown to improve glycemic control, reduce body weight and have a low risk for hypoglycemia. Among these, liraglutide is the first glucagon-like pep-tide 1 (GLP-1) analogue approved for subcutaneous, once-daily administration. According to results from clinical trials, liraglutide is an attractive alternative for the early treatment of type 2 diabetes. The results of the LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) study program demonstrated the efficacy and safety of liraglutide in terms of reduction of glycated hemoglobin (HbA1c) levels, significant loss of body weight that was maintained over the long term, better control of the lipid profile and systolic arterial pressure, reduction of the risk for hypoglycemia and reduction of cardiovascular risk. Moreover, the drug was demonstrated to be safe and can be co-administered with oral antidiabetic agents. The product's tolerability has been demonstrated, with nausea as the most common adverse event, which waned from the fourth week of treatment.
RESUMO
Os novos medicamentos desenhados para agirem con-tra o diabetes melito tipo 2 (DM2), que intervêm sobre o metabolismo das incretinas, permitem melhor controle glicêmico, reduzem o peso e têm baixo risco de hipogli-cemia. Dentre esses medicamentos, a liraglutida é o pri-meiro análogo do GLP-1 (peptídeo humano similar ao glucagon do tipo 1) aprovado para administração subcu-tânea uma vez ao dia. De acordo com dados de estudos clínicos, a liraglutida é uma alternativa atrativa para o tratamento precoce do DM2. Os resultados dos estudos do programa LEAD (Liraglutide Effect and Action in
Diabetes) demonstram a eficácia e a segurança da lira-glutida em redução da hemoglobina glicada (HbA1c), perda significativa de peso que se manteve ao longo do tempo, melhor controle do perfil lipídico e da pressão arterial sistólica, redução do risco de hipoglicemia e redução do risco cardiovascular. Além disso, o medica-mento já teve sua segurança demonstrada e pode ser administrado em conjunto com qualquer antidiabético oral (ADO). A tolerabilidade do produto também foi amplamente demonstrada, sendo a náusea o evento adverso mais comum, que diminui ao longo do trata-mento, frequentemente desaparecendo a partir da quar-ta semana.
MONOGRAFÍA
LIRAGLUTIDA: NOVOS RESULTADOS NO
TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS
TIPO 2
J.L. Mateos
1e B.L. Wajchenberg
21 Doutor em Biologia.2Prof. Emérito-ativo de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Coordenador do Núcleo de Diabetes e Coração do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
NECESSIDADE DE UMA NOVA TERAPIA PARA O PACIENTE DIABÉTICO
O DM2 é uma doença pandêmica, de prevalência cres-cente, que se tornou uma das causas mais importantes de morbidade e mortalidade, com um custo associado estimado para 2034 (1) de US$ 336 bilhões. Atualmente, há 285 milhões de diabéticos e a Federação Internacional do Diabetes estima que, em 2030 (2, 3), deverá haver cerca de 439 milhões de diabéticos, dos quais 95% do tipo 2.
O DM2 é uma doença progressiva, na qual se observa a liberação insuficiente da insulina pancreática, maior resistência insulínica à captação de glicose no fígado e nos tecidos periféricos (gordura, músculo) e a deteriora-ção da fundeteriora-ção das células pancreáticas do tipo β – defi-ciência de insulina (4). No entanto, a fisiopatologia da hiperglicemia no DM2 é multifatorial e envolve uma gama de alterações metabólicas. A resistência à insulina é o resultado da interação entre a ativação da lipólise da gordura visceral e periférica e o sistema imunitário, que evolui até um estado de inflamação crônica. A secreção dessas proteínas pró-inflamatórias bloqueia a ação da insulina nos adipócitos (5) e outros tecidos-alvo; a secre-ção excessiva de glucagon, resultante do déficit de insu-lina e não atuando, assim, no bloqueio do receptor de glucagon. O resultado final será a hiperglicemia, aumento da reabsorção da glicose em nível renal, na resistência à insulina e na ação nos centros reguladores do apetite do sistema nervoso central (6).
A soma de todos esses processos gera uma doença crô-nica progressiva, que leva à deterioração do controle gli-cêmico e a maior risco cardiovascular. O risco de doença coronária é de 20% nos pacientes com DM2 há mais de 10 anos. Fatores de risco como a dislipidemia, o tabagis-mo ou a hipertensão (7), também têm um importante papel como comorbidades no DM2. Outras complicações presentes no diabetes incluem as que afetam outros componentes da macrocirculação: o evento cerebrovas-cular e a isquemia crítica de membros inferiores – pé dia-bético; ou a microcirculação: nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, um rígido controle glicêmico neste tipo de pacientes pode prevenir ou retardar o risco de aci-dente macro ou microvascular. Algumas mudanças no estilo de vida dos pacientes com DM2, como melhores hábitos alimentares ou prática de exercícios físicos diá-rios, são importantes para o controle da doença. Entretanto, essas intervenções são insuficientes para a maioria dos pacientes, motivo pelo qual a intervenção farmacológica deve ser iniciada o quanto antes. As
dife-rentes diretrizes internacionais (8) preparadas pela ADA (American Diabetes Association) ou pela EASD (European Association for the Study of Diabetes) reco-mendam intensificar a terapia até conseguir normalizar a concentração de HbA1caté 6,5% e, no máximo, 7,0%. Os tratamentos disponíveis têm diversos mecanismos de ação, como a estimulação da secreção de insulina (sulfo-nilureias, glinidas), redução da resistência à insulina (gli-tazonas, metformina) ou retardamento da absorção intestinal da glicose (acarbose) (9, 10). Todavia, nenhum desses tratamentos evita ou reduz a deterioração pro-gressiva das células pancreáticas. A disfunção das célu-las β transcorre progressivamente durante ao menos uma década antes do diagnóstico clínico, até o ponto em que não conseguem secretar a quantidade suficiente de insulina. Diversos estudos demonstram que, no DM2, perdem-se, em média, de 50 a 80% das células β em funcionamento ao diagnóstico (11, 12). O grau de deterio-ração dessas células β é importante por dois motivos: pri-meiro, a medicação utilizada para estimular a secreção de insulina por parte das células β perde sua eficácia com o tempo. Essa foi a conclusão do UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) após a rea-lização de um estudo observacional em seis centros do Reino Unido (13), cujo objetivo foi avaliar o risco de hipo-glicemia no paciente diabético (n = 383). Resultado simi-lar foi observado no estudo ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), mesmo as glitazonas possam contro-lar a glicemia durante mais tempo do que a metformina ou as sulfonilureias (14). E, em segundo lugar, porque, como podemos contar com somente 50% da população de células β em funcionamento ao se diagnosticar o dia-betes, conservar sua função poderia ser um benefício real do controle glicêmico a longo prazo.
com o objetivo terapêutico, mas também está associada à hipoglicemia e ao ganho de peso (16).
Além desses efeitos adversos, nenhum desses medica-mentos modifica a liberação excessiva de glucagon, pró-pria dos diabéticos de tipo 2. A recentemente aprovada terapia baseada em incretinas veio suprir os defeitos dos antidiabéticos orais, reduzindo a perda das células β (pelo menos em roedores) e a hiperglucagonemia (altos níveis de glucagon) e minimizando os efeitos adversos, o que permitiria controlar melhor a hipoglicemia e o peso corporal desses pacientes.
No início dos anos de 1960, pesquisadores demonstra-ram que a glicose administrada por via enteral induziria uma secreção muito maior de insulina do que a via intra-venosa (17), ambas as vias de administração atingindo níveis plasmáticos similares aos da glicose. Essa estimu-lação é chamada de efeito incretina (intestinal secretion of insulin), controlando até 70% da secreção da insulina dependente da concentração de glicose oral.
Dois tipos de hormônios neuroendócrinos fazem essa mediação: GIP (peptídeo insulinotrópico intestinal dependente de glicose), liberado na parte proximal do intestino delgado; GLP-1 (peptídeo similar ao glucagon do tipo 1), que é secretado principalmente na parte dis-tal do intestino delgado. GIP e GLP-1 são as incretinas mais importantes, implicadas na homeostase da glicose, que são liberadas após a ingestão de alimentos (18). As incretinas estimulam a biossíntese da insulina e inibem a secreção de glucagon, por meio da ativação direta dos receptores das células pancreáticas de tipo β e inibição das α, respectivamente (19). Particularmente, após a administração exógena de GLP-1, há um retardo do esva-ziamento gástrico; sua ação direta sobre o hipotálamo estimula a sensação de saciedade e reduz o apetite; a proliferação, a diferenciação e a sobrevida das células β são ativadas pelo menos nos roedores; e, finalmente, por sua ação vasodilatadora, observa-se uma melhora da função miocárdica (20-23). Acredita-se que essa altera-ção múltipla do mecanismo de aaltera-ção das incretinas con-tribua para o atraso e para a redução da resposta da insulina, observada no paciente diabético tipo 2. Com isso, o tratamento baseado na administração de increti-nas permitiria normalizar a função das células β, o que traria um grande impacto no tratamento do diabetes. Até há pouco tempo, pensava-se que a resposta ao efei-to incretina era alterada no DM2, como resultado de um grave defeito na sensibilidade da célula β para a ação do GIP e de uma marcante redução na secreção intestinal
do GLP-1 após a ingestão alimentar (24, 25). No entan-to, um trabalho publicado por Vollmer e colaboradores há apenas 3 anos demonstrou que a concentração de GLP-1 encontrada em pacientes com DM2 não estava necessariamente reduzida após a ingestão oral de glico-se ou de uma dieta composta de vários tipos de alimen-tos (26) e que a secreção de GIP foi favorecida pela mes-cla de alimentos, mas não pela glicose oral. Esses resul-tados sugerem que uma secreção inalterada de GLP-1 pode não ser suficiente para resgatar o defeito na libera-ção do peptídeo insulinotrópico e que, portanto, haveria a necessidade de administração farmacológica de GLP-1 para restaurar a ação insulinotrópica das incretinas (27). A atividade do GLP-1 endógeno é muito curta, a vida média variando entre 1 e 2 minutos. A rápida filtração glomerular e o catabolismo tubular renal e sua quase imediata degradação pela ação da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), são fatores que contribuem para explicar uma vida média tão curta. A priori, isso limita sua atividade terapêutica no diabetes (24, 25). A terapia baseada na utilização de incretinas admite, portanto, duas variantes: em forma de agonistas do receptor de GLP-1 ou de inibidores da DPP-4. Ambas as terapias aumentam a concentração circulante de GLP-1. Vários análogos do GLP-1 foram desenvolvidos, como a liraglutida e a exenatide, de administração subcutânea, mais estáveis e resistentes à DPP-4, e com uma vida média mais longa. A utilização de exenatide ou de lira-glutida, em monoterapia ou em associação com metfor-mina, sulfonilureias ou tiazolidinedionas, melhoram sig-nificativamente a atividade das células β pancreáticas. Nos diabéticos tipo 2 em que a metformina não foi sufi-cientemente eficaz para controlar a glicemia, a adição de um agonista do GLP-1 melhorou expressivamente a fun-ção das células β, estimulando a secreção do peptídeo C dependente de glicose, em comparação com a insulina glargina (28). Ao analisarem o modelo de avaliação da homeostase da glicose (índice HOMA-B) avaliando a secreção de insulina em jejum, Buse e colaboradores (29) demonstraram que a função das células β era ainda superior com a administração de uma dose diária de lira-glutida em comparação ás duas doses de exenatide (32% contra 3%, respectivamente; p <0,0001). Essa dife-rença é explicada pela menor duração do efeito da exe-natide dada antes do jantar em relação à liraglutida, com atividade de 24 horas.
cata-bolismo do GLP-1 e melhoram a secreção da insulina. No entanto, o efeito que produzem sobre a concentração de GIP e de GLP-1 é mais modesto, chegando a concentra-ções próximas às fisiológicas. Além disso, não há muitos dados na literatura a respeito do efeito desses inibidores sobre a função das células β pancreáticas (30). Os ensaios realizados com grupos placebo demonstram uma redução média da HbA1c de cerca de 0,74%. Embora essa redução seja semelhante à obtida com os antidiabéticos orais, a vantagem reside em oferecer menor risco de hipoglicemia e a boa tolerância em geral (31), com efeitos adversos leves, como nasofaringite, cefaleia e infecção das vias respiratórias superiores. Os três pilares fundamentais de qualquer terapia para o DM2 é conseguir eliminar o estado fisiopatológico do dia-betes, controlar a concentração de hemoglobina glicada e de outros mecanismos patogênicos e, potencialmente, prevenir ou interromper a deterioração da função das célu-las β. As incretinas, principalmente as de última geração, como a liraglutida, reduzem a concentração de glicose no sangue, induzem a perda de peso e apresentam baixo risco de hipoglicemia. Em vista da complexidade da doença, a tendência atual é buscar um tratamento ideal, porém indi-vidualizado, do diabetes, com a associação de vários medi-camentos. As características farmacológicas e a eficácia da liraglutida em monoterapia ou em associação com outros hipoglicemiantes são o tema desta monografia.
FARMACOCINÉTICA E MODO DE AÇÃO
A liraglutida é um análogo acilado da forma humana nativa do GLP-1, com o qual compartilha 97% de homo-logia de sequência, ou seja, 36 de 37 aminoácidos. A lira-glutida é obtida pela substituição de uma lisina por uma arginina na posição 34 e da adição de um ácido graxo C16 na lisina da posição 26 (32). Essas modificações dão à molécula uma estabilidade parcial e maior resistência à DPP-4. Além disso, o ácido graxo permite a união covalente e reversível da liraglutida à albumina (33), pro-longando a vida média em circulação para 13 h e melho-rando seu perfil farmacocinético, sendo suficiente a administração subcutânea de uma única dose diária de manutenção (1,2-1,8 mg/dia) (34). O lugar da injeção – abdômen, parte superior do braço, ou coxa – não parece ter um efeito significativo sobre a farmacocinética da liraglutida, ainda que a biodisponibilidade absoluta do produto seja um tanto inferior (<55%) quando aplicada na coxa (35). O sexo ou a idade do paciente também não parecem ter qualquer influência sobre as características farmacológicas de liraglutida.
Durante 24 h após a administração de uma única dose de [H3]-liraglutida em indivíduos saudáveis (n = 7), observou-se que o componente principal no plasma foi a forma intacta do medicamento, sem detecção de forma intacta na urina e nas fezes (36). Isso sugere que o padrão de eliminação é similar ao da forma nativa de GLP-1, de modo que a degradação do medicamento é completa e sua eliminação não depende de um órgão específico – rim ou fígado. Durante um período de segui-mento de 72 h, a farmacocinética de 0,75 mg de liraglu-tida, administrada em monodose, não foi afetada em uma população de pacientes com grau progressivo de insuficiência renal. A concentração no equilíbrio dinâmi-co de liraglutida foi mais baixa que na população saudá-vel, mas não foi significativamente menor no grupo com valores de clearance de creatinina (CrCl) <30 ml/min do que nos pacientes com disfunção renal leve ou modera-da (37). Ademais, a administração subcutânea modera-das doses de manutenção de liraglutida – 1,2 ou 1,8 mg/dia – não representou qualquer risco de efeito adverso sobre os doentes renais ou sobre os valores de creatinina no soro (38). Flint e colaboradores (39) avaliaram a farmacociné-tica da liraglutida em pacientes (n = 24) com diversos graus de insuficiência hepática em um ensaio de dose única – 0,75 mg/dia. Apesar de a exposição à liraglutida ter sido significativamente mais baixa (44%) nos pacien-tes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9), o perfil de segurança do medicamento foi independente do grau de insuficiência hepática. A liraglutida retarda o esvaziamento gástrico, motivo pelo qual se pensou que pudesse afetar a absorção de outros fármacos (40). Um estudo randomizado, duplo cego e controlado com placebo, realizado com 42 volun-tários saudáveis, avaliou o efeito da interação da liraglu-tida (1,8 mg/dia) sobre a farmacocinética de outros qua-tro medicamentos administrados por via oral – atorvas-tatina 40 mg, griseofulvina 500 mg, lisinopril 20 mg e digoxina 1 mg. Como esperado, a liraglutida retardou a absorção de dois desses medicamentos, lisinopril (15%) e digoxina (16%), ainda que essas mudanças não tenham sido clinicamente relevantes. A coadministração de lira-glutida gerou pequenas mudanças na Cmáxe retardou ligeiramente o Tmáxdo paracetamol em pacientes com DM2 ou dos anticoncepcionais orais, etinilestradiol ou levonorgestrel, em um grupo de mulheres na pós-meno-pausa (41, 42).
controle glicêmico, com baixo potencial de induzir hipo-glicemia por seu mecanismo de ação dependente da gli-cose e, ao mesmo tempo, controlar o peso e preservar potencialmente a função das células β pancreáticas (29). A expansão da massa das células β em resposta à liraglutida em relação ao placebo foi demonstrada em modelos animais de ratos diabéticos, mas não em condi-ções de normoglicemia. Ou seja, o efeito agonista do GLP-1 sobre a dinâmica das células β também depende da concentração de glicose (43, 44). A liraglutida pode frear a apoptose dessas células ao inibir a liberação nas ilhotas de citocinas pró-apoptóticas e dos ácidos graxos livres (45). Pesquisadores recentemente demonstraram o efeito a longo prazo da liraglutida sobre as células β em ratos obesos e diabéticos, visto que esse medica-mento controlou não somente sua cinética, mas tam-bém regulou a expressão dos genes implicados no estresse oxidativo e do retículo endoplasmático, em res-posta à glico-lipotoxicidade (46).
Em um estudo randomizado com mais de 1.000 pacien-tes com DM2, Marre e colaboradores (47) demonstraram que, após 26 semanas de uso conjunto com glimepirida 2 a 4 mg, a liraglutida 1,2 ou 1,8 mg/dia, melhorou signifi-cativamente a função das células β avaliada pelo índice
HOMA-B, relacionando a secreção de insulina com os níveis de glicose em jejum, bem como a relação proinsu-lina/insulina, que avalia o grau de estresse do retículo endoplasmático da célula β. Assim, quanto menor a rela-ção proinsulina/insulina, melhor a funrela-ção das células β (Figura 1). Clinicamente, esses resultados puderam indi-car que a liraglutida é capaz de conservar o perfil endó-geno de secreção da insulina. Pacientes com DM2 trata-dos com placebo ou com trata-doses variáveis de liraglutida (0,65, 1,25, ou 1,9 mg/dia) apresentaram aumento da secreção de insulina de 118% e 103% após 14 dias de tra-tamento com as doses mais altas de liraglutida, respecti-vamente (48).
Os modelos animais também demonstram que a lira-glutida tem um papel importante na redução de peso, por agir diretamente sobre a saciedade, reduzindo o apetite (20-23), correspondendo com a função normal da forma nativa de GLP-1. Os resultados de uma recente metanálise de mais de 11 ensaios com pacientes diabéti-cos tratados com liraglutida 1,8 mg/dia, durante 20 semanas, apresentada na 71ª Edição do Congresso da Sociedade Americana de Diabetes, demonstraram uma perda significativa de peso (de 3,34 a 2,18 kg) nesse grupo de pacientes (49). Mudanç a n o índic e (%) Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 0,6 mg Liraglutida 1,8 mg Rosiglitazona Placebo
Após apenas duas semanas de tratamento, a liraglutida foi associada a uma redução sustentada e significativa da pressão arterial sistólica (PAS) de 5 a 8 mmHg, sem alte-rações na pressão diastólica (50). Uma metanálise recen-temente publicada por Colagiuri e colaboradores (51) documenta uma redução ainda maior (11,4 mmHg) para as doses de 1,2 e 1,8 mg/dia no quartil mais alto ao início do estudo. As alterações na PAS antes da observação da perda significativa de peso tornam difícil explicar que uma alteração ponderal seja responsável pela queda a curto prazo observada nos valores da pressão sistólica; portan-to, a redução da PAS parece ser um fenômeno indepen-dente da diminuição do peso.
EFICÁCIA DE LIRAGLUTIDA: ESTUDOS INICIAIS Mais de 20 ensaios clínicos randomizados com mais de 5.000 pacientes com DM2 avaliaram a farmacologia clínica da liraglutida. O principal objetivo de qualquer medicamento para o tratamento do diabetes deve ser o melhor controle da glicemia. São dois os fatores mais importantes que intervêm na hora de escolher um anti-diabético, dos quais o primeiro é a magnitude da redu-ção farmacológica da glicose. De acordo com as reco-mendações de 2009 de AACE/ACE (American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology) (52), a utilização de um único medicamento ou a associação de vários dependerá dos valores de HbA1c (monoterapia: 6,5%-7,5%; terapia combinada: >7,6%). Essas recomendações se baseiam na redução do grau de complicações em nível vascular. Nesse sentido, um estudo piloto realizado na Alemanha demonstrou que 1,2 mg/dia de liraglutida, durante oito semanas, melhorou a função microvascular da retina, apesar de esse efeito não corresponder a um controle mais intenso da glicemia (53). O segundo fator a consi-derar é a eficácia do medicamento em reduzir a concen-tração de glicose plasmática em jejum (GPJ) e a da gli-cose plasmática pós-prandial (GPP). Uma única dose diária de 10 μg/kg de liraglutida reduziu significativa-mente o nível de GPP (124,2 ± 18,0 contra 145,8 ± 18,0 mg/dl; p <0,01 em relação ao placebo) (54). Em outro estudo (55), em que se administrou uma dose de 0,6 mg/dia de liraglutida subcutânea, os pesquisadores observaram uma redução da GPJ já na primeira semana de tratamento, que se manteve durante as oito sema-nas seguintes (p = 0,002 contra placebo). O nível de HbA1ctambém foi menor no grupo de estudo do que no grupo placebo (0,80%; p = 0,028), que foi acompanha-da de um retaracompanha-damento moderado no esvaziamento gástrico pós-prandial e de uma menor recuperação da
glicemia após a ingestão de alimentos (55). Chang e colaboradores (56) mostraram que a liraglutida restau-rou a sensibilidade da célula β à glicose, resultando em uma redução significativa de 20% na concentração de GPJ e de GPP após a injeção de liraglutida. Além disso, o uso desse agonista no paciente diabético não somen-te reduziu o valor médio da glicemia, mas também a variação da concentração de HbA1c, como também a variabilidade da glicemia medida durante 24 h (57). A Figura 2 mostra uma redução significativa no valor da glicemia, que ocorre já com a dose de liraglutida mais baixa do que a avaliada (0,3 mg/dia), ao passo que a variabilidade glicêmica de 24 h foi menor com doses mais altas.
A obesidade é uma das comorbidades mais importan-tes no DM2. De fato, um dos principais problemas do paciente diabético é a tendência de ganhar peso, mesmo sob tratamento com qualquer ADO disponível atualmente. Dois estudos (58, 59) duplo-cegos e de 12 semanas de duração demonstraram a eficácia da lira-glutida em melhorar a sensibilidade à insulina, o con-trole da glicemia e o peso em pacientes com DM2. No estudo de Masbad e colaboradores (58) (n = 193), doses de liraglutida >0,60 mg/dia resultaram em uma redu-ção significativa de HbA1c(0,70%; p = 0,0002), com 60% dos pacientes que completaram o estudo atingin-do o objetivo terapêutico recomendaatingin-do pelas diretrizes americanas e europeias (8) (HbA1c<7,0%). Ademais, a dose mais alta de todas as estudadas (0,75 mg/dia) promoveu uma perda significativa de peso e a relação de pró-insulina/insulina também foi menor do que a com o placebo (p = 0.0244) (58).
O segundo desses estudos (59), com pacientes diabéti-cos (n = 210) tratados previamente com um ADO, com-parou várias doses de liraglutida com metformina ou com placebo. Os pesquisadores demonstraram que a dose de 0,45 a 0,75 mg/dia de liraglutida melhorou o controle glicêmico de forma similar à metformina, mesmo que esta tenha promovido uma perda de peso expressivamente menor. A liraglutida também induziu uma redução na quantidade de tecido adiposo total, medida por densitometria dual de raios X, além de um aumento da concentração de insulina em jejum e do peptídeo-C bastante superior ao registrado com metfor-mina (p = 0,002) (59).
segurança da liraglutida administrada em pacientes com DM2 não controlado e constituiu-se seis estudos em fase III, randomizados, controlados e duplo-cegos (29, 47, 60-65). Em termos gerais, esses seis estudos demonstraram que a liraglutida é eficaz e bem tolerada por pacientes em diferentes estágios de DM2, em mono-terapia ou em associação com um ou mais ADO. Liraglutida em monoterapia
Em complemento à mudança no estilo de vida – dieta e exercício – o tratamento inicial do DM2 normalmente consiste na administração de um único ADO (4). LEAD 3 é um estudo da evolução durante um ano de 746 pacien-tes em três grupos paralelos, que comparou a eficácia da liraglutida (1,2 ou 1,8 mg/dia) em relação à glimepirida (60). O estudo observou que a máxima redução da con-centração de HbA1c(–1,14%) foi conseguida com a dose mais alta de liraglutida. Os pacientes ganharam peso com glimepirida (+1,12 ± 0,27 kg), mas perderam com liraglutida 1,2 mg/dia (–2,05 ± 0,28 kg) e 1,8 mg/dia (–2,50 ± 0,28 kg). Recentemente, pesquisadores avalia-ram que, além de significativa (p <0,001) para ambos os casos, essa redução de peso melhorou a condição psico-lógica e emocional desses pacientes, como revela sua
própria percepção sobre seu estado de saúde, com menos ansiedade e menos preocupação ante um possí-vel ganho de peso (61). A extensão do LEAD 3 para dois anos de evolução do tratamento (62) demonstrou que a liraglutuida 1,8 mg/dia (HbA1c = 6,7%) promoveu o me-lhor controle da glicemia e perda de peso, além de redu-ção mais pronunciada de GPJ (Figura 3).
Liraglutida em associação com um ADO (terapia dupla)
À medida que a doença progride, é necessário intensifi-car o tratamento para manter o controle da glicemia, através da inclusão de um segundo ADO, como uma sul-fonilureia, ou insulina basal. Os estudos LEAD 1 e LEAD 2 pesquisaram a eficácia da liraglutida em adição ao tra-tamento com glimepirida (47) ou metformina (63), res-pectivamente.
dor ativo, a rosiglitazona 4,0 mg (–0,4%), com glimepiri-da como antidiabético de base. Em 42% dos pacientes do grupo liraglutida 1,8 mg e em 32% no caso de liraglutida 1,2 mg, a HbA1cfoi <7,0% ao final do tratamento. A redu-ção da GPP foi superior com qualquer dose de liraglutida (1,2 e 1,8 mg/dia: –45 e –48,6 mg/dl, respectivamente) do que com o placebo (+7,2 mg/dl) ou com rosiglitazona (–32,4 mg/dl; p <0,001, para todas as comparações). No estudo LEAD 2, pesquisadores avaliaram o efeito da administração de uma das três possíveis doses de lira-glutida (0,6, 1,2 ou 1,8 mg/dia via subcutânea), em com-paração com glimepirida (4 mg/dia) ou placebo (63). Todos os tratamentos foram em combinação com metformina (1 g/2 vezes ao dia). A análise estatística revelou uma redução significativa (–1,2%) da HbA1capós a adição de metformina à liraglutida e comparável à obtida com glimepirida, apesar de a incidência de hipo-glicemia no último grupo ter sido mais elevada (17% contra 3% com liraglutida 1,8 mg/dia). Novamente, com a dose mais elevada de liraglutida, mais pacientes (66,3%) atingiram o objetivo terapêutico (HbA1c<7,0%). Seguindo um esquema similar de terapia dupla, porém com melhores resultados do que no LEAD 2, foram publicados os dados do estudo 1860, em que Pratley e colaboradores (64) avaliaram a eficácia da liraglutida em comparação com um inibidor da enzima DPP-4, a
liraglutida foi mais eficaz do que a sitagliptina em redu-zir o valor da GPJ e no controle do peso corporal desses pacientes. A redução média de GPJ foi significativamen-te superior com liraglutida (38,5 mg/dl e 33,7 mg/dl, respectivamente, para liraglutida em doses de 1,8 mg e 1,2 mg; e 15 mg/dl para sitagliptina; p <0,0001). A perda de peso (Figura 5) foi sensivelmente menor nos pacien-tes tratados com sitagliptina (0,96 kg) do que com lira-glutida (3,38 kg e 2,86 kg, respectivamente, para liraglu-tida em doses de 1,8 mg e 1,2 mg).
O Questionário de Satisfação do Tratamento do Diabetes (DTSQ, em inglês) foi incluído entre os objeti-vos secundários do estudo, para determinar o grau de satisfação do paciente com a terapia. O grau de satisfa-ção foi similar entre a sitagliptina e a dose mais baixa de liraglutida. No entanto, ao se comparar a liraglutida 1,8
mg com a sitagliptina, a melhora na satisfação global foi significativamente maior para liraglutida (p = 0,03). Portanto, essa avaliação demonstrou que, embora a lira-glutida seja uma medicação injetável, os resultados gerais obtidos com o tratamento proporcionaram um grau de satisfação mais elevado do que com um medica-mento oral, no caso, a sitagliptina.
A liraglutida é tida como um antidiabético eficaz, em associação com metformina, por exercer um melhor controle glicêmico e promover maior perda de peso. Além disso, recentemente foi demonstrado que esta res-posta mantém-se invariável ao menos durante um ano de seguimento (65). Após 52 semanas, sem se observar alterações na redução de HbA1cou de GPJ, a diferença de peso foi ligeiramente mais evidente no grupo liraglutida 1,8 mg (Δ 0,30 kg) e do que em doses de 1,2 mg (Δ Liraglutida 1,2 mg –1,2 –1,5 –0,9 Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg 0 –0.5 –1 –1.5 –2 -Alteração na HbA1c (%)
Figura 4. Eficácia da liraglutida no controle glicêmico em comparação com sitagliptina (64).
–2,86 –3,38 –0,96 0 –0.5 –1 –1.5 –2 –2.5 –3 –3.5 –4
0,08 kg). Em geral, os participantes que atingiram o objetivo principal do estudo, sem ganhar peso e sem apresentar hipoglicemia leve ou grave, se viram favoreci-dos com o prolongamento do tratamento com liragluti-da 1,2 ou 1,8 mg/dia (Figura 6). O grau de satisfação foi novamente superior nos pacientes tratados diariamente com 1,8 mg de liraglutida.
Liraglutida em associação com mais de um ADO (terapia tripla)
Dois estudos LEAD avaliaram a liraglutida simultanea-mente à administração de outros 2 ADO: o LEAD 4 (66), com pacientes tratados com metformina e rosiglitazona, e o LEAD 5 (67), que incluiu a liraglutida junto com met-formina e glimepirida.
Os participantes do estudo LEAD 4 (n = 533) foram ran-domizados para receber uma injeção diária de liragluti-da 1,2 ou 1,8 mg ou placebo durante 26 semanas, junto com metformina 2 g/dia e rosiglitazona 8 mg/dia (66). Antes de iniciar este estudo, 20% dos pacientes partici-pantes já estavam em tratamento com um único ADO e os outros em terapia dupla. Em comparação com o pla-cebo, houve uma diferença significativa na redução da HbA1cem qualquer dos dois grupos que utilizou liraglu-tida junto com os outros dois medicamentos (–0,5%
contra –1,5%). A concentração de GPJ caiu em relação aos valores basais (–43,2 mg/dl e –39,6 mg/dl, respec-tivamente, para liraglutida em doses de 1,8 mg e 1,2 mg; e –7,2 mg/dl para placebo; p <0,001). Mais de 50% dos pacientes que receberam liraglutida atingiram o objetivo terapêutico, em comparação com 28% dos pacientes que receberam placebo (p <0,0001). A redução média de peso em resposta à liraglutida foi de 2,6 kg (p <0,0001), comparada com o ganho de peso observado no grupo metformina e rosiglitazona.
O estudo LEAD 5 comparou o efeito da liraglutida (1,2 ou 1,8 mg/dia) com o da insulina glargina ou placebo, todos em associação com glimepirida (4 mg/dia) e metformina (2 g/dia) em pacientes com DM2 (67). A insulina glargi-na foi titulada de acordo com o algoritmo AT LANTUS, que visa alcançar uma concentração de GPJ de 99 mg/dl. Durante as primeiras oito semanas, a titulação ficou a cargo do próprio paciente, após a leitura diária da glicose capilar. A seguir, o pesquisador passou a avaliar os pacientes ao menos nas semanas 12 e 18 do estudo (dose média de insulina glargina: 24 UI). LEAD 5 contou com 581 pacientes com DM2, com um valor médio de hemoglobina glicada de 8,2%. Ao final do estudo, o tra-tamento com liraglutida demonstrou uma redução mais significativa de HbA1cdo que a observada com insulina glargina (–1,33% versus –1,09%) ou com placebo
p p
p
–0,24%; p <0,05 em ambos os casos). O valor de HbA1c <6,5% foi alcançado por 37,1% dos pacientes tratados com liraglutida, por 10,9% dos tratados com placebo (p <0,0001) e por 23,6% dos tratados com insulina glargi-na (p, 0,0001). Assim como nos outros estudos LEAD, neste a perda de peso foi maior no grupo liraglutida. Os pacientes que receberam insulina glargina apresenta-ram um aumento de peso de 1,62 kg após as 26 sema-nas de tratamento (67).
Liraglutida versus exenatida: estudo LEAD 6
Além do estudo 1860, aqui descrito (64), liraglutida ver-sus sitagliptina, o estudo LEAD 6 também comparou a eficácia e segurança de duas terapias baseadas em incretinas (29): neste caso, liraglutida e exenatida, ambas agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes participantes deste estudo (n = 486), diagnosticados com DM2, IMC ≤45 kg/m2e valores de HbA
1cde 7 a 11%, foram tratados com metformina, glimepirida ou com ambos e, a seguir randomizados para tratamento adicio-nal com uma dose diária de 1,8 mg de liraglutida ou 10 μg de exenatida 2 vezes ao dia, antes do café da manhã e do jantar. Após seis meses de tratamento, os pacientes que recebiam exenatida passaram a tomar liraglutida, enquanto aqueles que iniciaram o tratamento com lira-glutida mantiveram a mesma terapêutica por um perío-do adicional de 14 semanas.
A liraglutida, uma vez ao dia, permitiu um controle glicê-mico melhor que o aquele obtido com duas doses de exenatida. Além disso, houve diferenças ainda mais evi-dentes na redução dos valores de HbA1centre os pacien-tes de pior evolução (HbA1c >10%) tratados com liragluti-da, em quem a redução dos valores dessa hemoglobina foi 2 vezes daquela obtida com exenatida (–2,4% contra –1,2%). A porcentagem de pacientes que atingiu o obje-tivo terapêutico foi também maior no grupo liraglutida (54%) do que no da exenatida (43%). Ambas as increti-nas tiveram um efeito redutor sobre os níveis glicêmicos, sendo que a liraglutida favoreceu a redução da GPJ enquanto a exenatida favoreceu a redução da GPP após o café da manhã ou o jantar. Após o almoço, não houve diferenças significativas. Em relação à perda de peso, ambos os medicamentos agiram de forma semelhante (–3,24 kg para liraglutida e –2,87 kg para exenatida), mesmo que a liraglutida tenha promovido episódios de hipoglicemia e de náusea menos graves e menos fre-quentes.
A extensão do estudo LEAD 6 demonstrou que os pacientes que passaram a receber liraglutida (1,8
mg/dia; durante 14 semanas) após 26 semanas de trata-mento com exenatida apresentaram uma redução adicional da hemoglobina glicada (Δ HbA1c: 0,32%; p <0,0001) e dos valores da GPJ (68). Recentemente, Schmidt e colaboradores (69) publicaram que o grau de satisfação foi maior com o tratamento com liraglutida do que com exenatida (69). Quando todos os pacientes passaram a receber liraglutida, o escore do DTSQ per-maneceu estável para os pacientes que continuaram com liraglutida e aumentou significativamente (p = 0,0026) para os pacientes do grupo inicialmente trata-do com exenatida, que posteriormente passou a receber liraglutida.
Independentemente do estudo LEAD 6 e coincidindo com a 71ª Edição do Congreso da Sociedade Americana de Diabetes, pesquisadores apresentaram a experiência clínica dos 100 primeiros pacientes tratados com liraglu-tida, dos quais 35 haviam sido anteriormente tratados com exenatida. A redução de peso e da HbA1ccontinuou significativa, mesmo após a conversão destes para lira-glutida (70).
Em geral, o programa dos estudos LEAD e de outros desenvolvidos paralelamente demonstrou a eficácia de liraglutida em melhorar o controle metabólico dos pacientes com DM2, tanto em monoterapia, como em associação a um ou mais ADO.
Em um estudo de 26 semanas (Duration 6), a liraglutida 1,8 mg aplicada 1 vez ao dia, comparada com a exenatide LAR injetada 1 vez por semana (2 mg), reduziu a HbA1c em –1,3% em relação ao basal com exenatide perante uma queda de –1,5% com liraglutida, que assim se mostrou mais eficaz. Entretanto, a exenatide foi discretamente menos associada com efeitos gastrointestinais. (Apresen-tação no último Congresso da Sociedade Europeia para o Estudo do Diabetes, em 2011).
SEGURANÇA E TOLERABILIDADE DA LIRAGLUTIDA
A segurança e a boa tolerabilidade de liraglutida estão amplamente demonstradas nos cenários terapêuticos possíveis considerados nos estudos LEAD.
A incidência de hipoglicemia com liraglutida (∼3,0%) é comparável àquela observada com placebo, porém mais baixa do que com glimepirida (1,82 episódios/pacien-te/ano). LEAD 2 demonstrou que a incidência de hipo-glicemia leve com liraglutida+metformina foi quase 6 vezes mais baixa do que com a associação metformi-na+glimepirida (3% contra 17%) (63).
Hipoglicemias graves não foram observadas em pacien-tes com liraglutida em monoterapia ou em associação com metformina ou com uma glitazona (66, 67). O risco somente aumentou quando se associou uma sulfoni-lureia, como a glimepirida. Isso, porque ambos os medi-camentos potencializam a secreção da insulina e, no caso da glimepirida, essa ação independe da concentra-ção de glicose, motivo pelo qual persiste apesar da hipo-glicemia. Fenômeno semelhante foi observado após o uso de exenatida. Além disso, os resultados do estudo LEAD 6 – liraglutida versus exenatida – demonstraram uma diferença de episódios de hipoglicemia, que foram significativamente em maior número com exenatida (p = 0,0131), inclusive com os casos de hipoglicemia grave (29).
Por outro lado, os efeitos de tipo gastrointestinal – náu-seas, vômitos e diarreia – foram os eventos adversos mais comuns em pacientes tratados com liraglutida (29,
47, 60-69). Normalmente, essas reações ocorrem no início do tratamento, logo desaparecendo. Os pacientes tratados durante 26 semanas com liraglutida e metfor-mina referiram ao menos um episódio de náusea em 16 a 19% dos casos ao início do tratamento (63). Porém, esses episódios diminuíram de forma progressiva, tor-nando-se praticamente nulos após 3 meses de trata-mento. No primeiro estudo de eficácia e segurança com-parando liraglutida com sitagliptina (64), observou-se que, com a dose diária de 1,8 mg de liraglutida, os episó-dios de náusea oscilaram entre 7% e 40% dos casos, ao passo que a incidência de náuseas nos pacientes que receberam placebo chegou a apenas 9%. No entanto, as náuseas desapareceram após a 4ª semana de tratamen-to com liraglutida (Figura 7). A taxa de abandono do tra-tamento por náuseas foi muito baixa (2,8%) (58) ou nula, como demonstra a extensão do estudo LEAD 3 no 2º ano de seguimento (61, 62).
Alguns estudos realizados com roedores tratados com liraglutida relatam manifestação de câncer medular de tireoide ou hiperplasia de células C, apesar de esse risco não ter sido observado em primatas não humanos ou humanos (71, 72). Além disso, nenhum dos estudos LEAD detectou maior produção de calcitonina, um mar-cador biológico da proliferação das células C. Contudo,
16 14 12 10 8 6 4 2 0 -0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Semanas Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg P a rticipantes (%) Liraglutida 1,2 mg
Figura 7. Incidência de náuseas associadas ao tratamento com liraglutida ou sitagliptina. Porcentagem (%) de pacientes que
talvez os pacientes com histórico pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou com síndrome de neopla-sia endócrino múltipla tipo 2 devam evitar o uso da lira-glutida (73).
Alguns casos isolados de pancreatite aguda (<0,2%) foram registrados após a utilização de liraglutida a longo prazo (74), ainda que essa incidência seja, inclusi-ve, inferior à que geralmente apresentam os pacientes com DM2, que é 3 vezes mais elevada do que na popu-lação em geral (18).
Em vista da alta porcentagem da similaridade da lira-glutida com a sequência da forma nativa de GLP-1 (97%), a formação de anticorpos em alguns pacientes (8,6%) foi esporadicamente observada, embora, até agora não tenha havido qualquer caso de perda de eficácia do medicamento como resultado da resposta humoral (74), que, por sua vez, é muito maior com o uso de exenatida (18%-20%) (29).
Em resumo, a liraglutida é um medicamento seguro e bem tolerado, cujo principal efeito adverso é a náusea, que costuma desaparecer a partir da 4ª semana de tra-tamento. A náusea também não gerou índice mais alto de abandono do tratamento diário.
CONSIDERAÇÕES ANTES DE USAR LIRAGLUTIDA Há um perfil de pacientes diabéticos tipo 2 em que a evolução da doença é complexa e o controle metabólico da glicemia é muito difícil. Inerente a essa progressão está a manifestação de um problema vascular grave, que pode afetar a micro como a macrocirculação. Com base nos dados aqui registrados, a liraglutida é uma alternativa para o tratamento do DM2 nesse grupo de pacientes. No entanto, é necessário fazer algumas con-siderações gerais na hora de escolher o emprego da lira-glutida em um paciente.
Visto que a deficiente secreção de insulina é um fenôme-no persistente que surge precocemente na vida de um paciente diabético, é importante iniciar precocemente o tratamento com liraglutida, que apresenta, além da efi-cácia em reduzir HbA1c, potencial para a preservação da célula β, sobretudo, antes que o grau de deterioração seja muito avançado. Idealmente, de acordo com as recomendações da ADA/EASD, espera-se melhor res-posta em adultos diabéticos de diagnóstico relativamen-te recenrelativamen-te, obesos ou com sobrepeso, sem manifesta-ções clínicas de descontrole metabólico e que estejam dispostos a aplicarem a forma injetável (75).
No entanto, mesmo para os casos de diagnóstico não recente, a redução da concentração de HbA1cé muito importante, mais ainda no caso de pacientes tratados previamente com um único ADO, do que com dois ou mais medicamentos (47, 63, 76). A liraglutida deve ser iniciada precocemente (de 2 a 3 meses) em pacientes com DM2 não controlado (HbA1c>7,0%), mesmo rece-bendo a dose máxima de metformina ou também de uma sulfonilureia. De fato, o efeito benéfico da liraglu-tida sobre o controle glicêmico é ainda maior em pacientes com hemoglobina glicada >9,2%, pois se consegue atingir o objetivo terapêutico em até 62% dos casos (63). Essa resposta não somente se manteve durante dois anos, mas também houve um benefício adicional de rara incidência de hipoglicemia, de redu-ção da circunferência abdominal e nos valores da pres-são arterial sistólica.
Portanto, o paciente com sobrepeso mostrando interes-se em tratar o interes-seu diabetes e perder peso é o melhor paciente em potencial. Porém, é importante ressaltar que a liraglutida é eficaz, independentemente da perda de peso, e age em pacientes com DM2 obesos e não obesos (77).
CONCLUSÕES
A liraglutida é o primeiro análogo de GLP-1 de adminis-tração subcutânea, uma vez ao dia, desenvolvido para o tratamento do diabetes melito tipo 2. Por seu mecanis-mo de ação, a liraglutida estimula a secreção de insulina e inibe a de glucagon, dependente de glicose, motivo pelo qual pode ser utilizada desde o início do tratamen-to do diabetes, permitindo melhorar a função das célu-las β e α, promovendo melhor e mais rápido controle gli-cêmico e maior redução do peso corporal e da pressão arterial sistólica. Além disso, sua formulação torna a administração desse medicamento simples por se tratar de uma única injeção subcutânea diária.
Os estudos LEAD e outros trabalhos deixam claras a efi-cácia, a segurança e a excelente tolerabilidade da lira-glutida, demonstrando sua superioridade sobre outros antidiabéticos de outros grupos – insulina glargina, gli-mepirida, rosiglitazona, metformina – e, inclusive, sobre outras incretinas ou incretino-miméticos como a sita-gliptina, cujo efeito sobre o peso é neutro, ou sobre duas doses diárias de exenatida.
Além de todas essas vantagens, a liraglutida tem poten-cial para reduzir o risco cardiovascular, tornando-se uma atraente opção de tratamento do DM2, em comparação com outros medicamentos atualmente disponíveis. Para obter o máximo benefício, recomenda-se iniciar o trata-mento com liraglutida nas fases mais precoces da doença. DECLARAÇÃO DE INTERESSE
Os autores declararam que não há conflito de interesses, mas é importante mencionar que o professor B. L. Wajchenberg participou das reuniões do conselho con-sultivo da liraglutida para a Novo Nordisk Brasil, como também recebeu honorários para palestrar nos simpó-sios patrocinados pela Novo Nordisk e nas atividades de EMC. O prof. B. L. Wajchenberg também é o pesquisador
coordenador do estudo LEADER no INCOR de São Paulo. O estudo LEADER é patrocinado pela Novo Nordisk.
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Tabela I. Eventos cardiovasculares com liraglutida, placebo ou
comparador ativo nos estudos LEAD 1-5 (81).
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• Liraglutida n = 2.501 3,1
• Placebo n = 524 7,5
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