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Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação
Ácido Tranexâmico na Hemorragia
Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da
Literatura
Sofia Ferrão Malheiro
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Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação
Ácido Tranexâmico na Hemorragia
Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da
Literatura
Sofia Ferrão Malheiro
Orientado por:
Drª Muriel Ramos Rapaz Lérias Cambeiro
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Resumo
A hemorragia pós-parto representa a principal causa de mortalidade e morbilidade materna a nível mundial, ocorrendo em cerca de 10% de todos os partos, com um total de 100 000 mortes estimadas a cada ano, a nível mundial.
Não obstante a todas os avanços na abordagem preventiva e terapêutica desta entidade clínica, a incidência da hemorragia pós-parto continua a crescer.
Tendo em conta as propriedades anti-fibrinolíticas do ácido tranexâmico, e a evidência disponível acerca dos seus benefícios na utilização profilática e terapêutica em hemorragias provocadas por cirurgias electivas e por trauma, bem como o facto de se tratar de um fármaco com baixo custo, elevada acessibilidade e bom perfil de segurança, tem crescido o interesse na aplicação deste fármaco na abordagem à hemorragia pós-parto.
Sendo assim, o presente trabalho visa rever os potenciais benefícios e riscos da utilização do ácido tranexâmico na hemorragia pós-parto, através de uma revisão narrativa da literatura que inclui estudos publicados até Novembro de 2017.
Palavras-chave: Ácido Tranexâmico i Hemorragia pós-parto i Antifibrinolíticos
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Abstract
Postpartum haemorrhage is the leading cause of maternal mortality and morbidity worldwide, with an incidence of 10% of all births, which accounts for near 100 000 deaths every year.
Despite all advances in the preventive and therapeutic approach of this clinical entity, the incidence of postpartum haemorrhage continues to grow.
Considering the antifibrinolytics properties of tranexamic acid, and the evidence about its benefits on prophylactic and therapeutic use in bleeding caused by elective surgery and trauma, as well as the fact that it is a cheap and accessible drug, with a good safety profile, the interest in the use of this drug on approach to postpartum haemorrhage has been growing.
Thus, the present work aims to review the potential benefits and risks of the use of tranexamic acid on postpartum haemorrhage, through a narrative review of literature which includes studies published until November 2017.
Key Words: Tranexamic Acid i Postpartum Haemorrhage i Antifibrinolytics i WOMAN
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Índice
Abreviaturas ... 7 Resumo ... 4 Abstract ... 4 Introdução ... 7 O Ácido Tranexâmico ... 8 A Hemorragia Pós-Parto ... 12Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da Literatura ... 18
Conclusão ... 31
Agradecimentos ... 32
6
Abreviaturas
aPTT- Tempo de Protrombina Parcial ativado CID- Coagulação Intravascular Disseminada TP- Tempo de Protrombina
AMTSL- “Active Management of the Third Stage of Labor” WHO- “World Health Organization”
UI- Unidades Internacionais
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Introdução
O ácido tranexâmico é um fármaco conhecido pelas suas propriedades antifibrinolíticas, inibindo a dissolução do coágulo de fibrina. Por esta razão, este fármaco é amplamente utilizado no tratamento e profilaxia de hemorragias de diversas etiologias, sendo o seu papel na abordagem da hemorragia pós-operatória e causada por trauma amplamente reconhecido. As suas aplicações clínicas tiveram início em 1960, com a sua utilização no tratamento de menorragias e de hemorragias em doentes com alterações da coagulação, tais como a hemofilia e a doença de von Willebrand.
O ácido tranexâmico tem a vantagem de ser um fármaco de baixo custo e elevada acessibilidade, com uma ótima tolerância, sendo poucas as suas contra-indicações.
Tendo em conta o referido, a presente dissertação visa rever a informação disponível até à data acerca da aplicação do ácido tranexâmico na abordagem da hemorragia pós-parto, que é reconhecidamente a principal causa de mortalidade e morbilidade maternas, contribuindo, a nível mundial, com cerca de 25% do total das mortes maternas.
Assim sendo, foram revistos os potenciais benefícios e efeitos adversos da utilização deste anti-fibrinolítico na abordagem da hemorragia pós-parto, com o objectivo de aferir o seu potencial impacto na redução da mortalidade e morbilidade maternas neste contexto.
8
O Ácido Tranexâmico
O ácido tranexâmico é um agente antifibrinolítico, derivado sintético do aminoácido lisina, cuja acção é mediada pela sua união à molécula de plasminogénio, impedindo a sua interacção com a fibrina, e reduzindo a dissolução do tampão de fibrina.12 A apesar de não inibir a produção de plasmina, o ácido tranexâmico impede a sua ligação e consequente degradação da fibrina. 3 Como tal, é um agente de escolha em quadros de hiperfibrinólise, de modo a parar a hemorragia.1
1- Farmacocinética
Na sua forma intravenosa, o ácido tranexâmico apresenta um pico na sua concentração plasmática, aproximadamente aos 30 minutos. 4 A sua semi-vida é cerca
de 3 horas, e os níveis terapêuticos adequados permanecem no sangue até cerca de 7-8 horas após a sua administração. 5
Apenas 3% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas, sendo a sua distribuição tecidular maioritariamente no fígado, rins e pulmões.1 O fármaco sofre metabolização hepática pouco significativa, o que faz com que não haja necessidade de ajuste de dose nos doentes com doença hepática.1
A principal via de excreção do ácido tranexâmico é renal, sendo a maior parte do fármaco eliminado durante as primeiras 8 horas, com aproximadamente 30% a ser eliminada durante a primeira hora, 55% durante as 3 primeiras horas, e 90% após as 24 horas. 12
2- Farmacodinâmica
O ácido tranexâmico é um inibidor competitivo do plasminogénio, induzindo alterações estruturais no mesmo, com o bloqueio dos seus locais de ligação de lisina, essenciais para a ligação da fibrina, diminuindo, portanto, a sua interacção com esta molécula.1 2 6 Um segundo mecanismo anti-fibrinolítico do ácido tranexâmico passa
9
Estas acções são similares às do ácido aminocapróico, mas a potência de ligação do ácido tranexâmico ao plasminogénio é 6 a 10 vezes superior à dos restantes anti-fibrinolíticos.16
Quando administrado nas suas dosagens terapêuticas (concentrações de 10 a 15 mg/kg), o fármaco não produz alterações na contagem plaquetária, nem nos fatores de coagulação estando, contudo, associado a um prolongamento do tempo de protrombina (TP). 6 No entanto, para concentrações superiores a 16 mg/kg, o ácido tranexâmico inibe
a activação plaquetária induzida pela plasmina. 7
3- Efeitos Terapêuticos
O ácido tranexâmico é amplamente utilizado na abordagem da hemorragia, na qual um mecanismo de hiperfibrinólise subjacente está implicado.1
Quanto mais precoce a administração deste fármaco, maior parece ser o seu benefício, estando demonstrado um maior benefício aquando da sua utilização nas primeiras três horas após o início da hemorragia. 8 Para tal, contribui o facto da maioria das mortes em contexto hemorrágico ocorrer nas primeiras 2 a 3 horas de hemorragia, e de que o benefício da utilização do ácido tranexâmico diminui à medida que ocorre um atraso no início da terapêutica. 8
4- Efeitos Adversos
No que concerne aos seus potenciais efeitos adversos, o ácido tranexâmico é um fármaco bem tolerado, sendo muito rara a ocorrência de efeitos adversos severos. 126 9
A maioria dos efeitos adversos reportados são de intensidade leve a moderada, vide
Tabela 1. 12610
Tabela 1: Efeitos adversos do ácido tranexâmico
• Distúrbios gastro-intestinais (dispepsia, náuseas, vómitos, diarreia) • Alterações visuais transitórias (fosfenos)
• Alterações neurológicas (convulsões, cefaleias, parestesias) • Tonturas ou hipotensão
10
Como se trata de um agente anti-fibrinolítico, teoricamente, poderá existir um aumento do risco de complicações tromboembólicas. Contudo, este tipo de eventos tem sido reportado apenas muito esporadicamente em doentes submetidos ao tratamento com este fármaco. 12 6 Apesar de tudo, é importante ter em conta possíveis interacções farmacológicas que possam potenciar os efeitos trombóticos deste fármaco, como por exemplo o uso concomitante de agentes anticoagulantes. 1
5- Contra-indicações:
As contra-indicações para a utilização deste fármaco são a hipersensibilidade conhecida ao fármaco, existência de trombose vascular conhecida (arterial ou venosa), bem como história prévia de tromboembolismo venoso. 2
Importa, ainda, considerar a sua contra-indicação na obstrução grave do sistema urinário superior, doentes com insuficiência renal severa, doentes com história de convulsões, doentes com coagulação intravascular disseminada (CID), bem como a sua utilização na hemorragia subracnoideia. 2610
6- Utilizações na prática clínica
Na prática clínica, desde 1960, o ácido tranexâmico tem vindo a ser utilizado, na abordagem da hemorragia pós-operatória e em contexto de trauma. 11 As suas
utilizações na formulação oral, encontram-se enumeradas na Tabela 2.210
Tabela 2: Indicações para a formulação oral de ácido tranexâmico
Indicações para a administração endovenosa de ácido tranexâmico:
• Menorragias
• Epistáxis (p.ex no contexto de Doença de Osler-Rendu-Weber)
• Prostatectomia
• Conização do colo do útero • Profilaxia para hifema recorrente
• Extrações dentárias em doentes com coagulopatia conhecida • Edema angioneurótico hereditário
11
As dosagens recomendadas a administrar por via endovenosa a adultos variam consoante se pretenda inibir fibrinólise local ou sistémica. Assim sendo, para inibição da fibrinólise local, recomenda-se a administração de 2 a 3 vezes por dia de 500 mg a 1 g, a um ritmo lento (60 ml/h). Por sua vez, quando o pretendido é a inibição da fibrinólise a nível sistémico, está preconizada a utilização de uma dose de 1 g, a cada 6 a 8 horas, a um ritmo lento (60 ml/h), a que corresponde uma concentração de 15 mg/kg. 10 A evidência disponível é de que a concentração de ácido tranexâmico
necessária para inibir o sistema fibrinolítico, a nível sistémico, deve ser de 10 mg/kg a 15 mg/kg. 12
Importa, porém, salientar que estas doses necessitam de ajuste num doente com insuficiência renal. Nestes doentes, as doses devem ser reduzidas de acordo com a
Tabela 3. 6
Tabela 3: Dose de ácido tranexâmico de acordo com o valor da creatinina
Creatinina sérica Dose intravenosa
1,36- 2,83 mg/dL 10 mg/kg, 2 vezes por dia 2,83- 5,66 mg/dL 10 mg/kg, a cada 24 horas > 5,66 mg/dL 10 mg/kg, a cada 24 horas
12
A Hemorragia Pós-Parto
1-
Definição
A hemorragia pós-parto define-se por uma perda de sangue superior a 500 ml, no caso de um parto vaginal, ou por uma perda de sangue superior a 1000 ml, numa cesariana. 1314 Contudo, existem co-morbilidades prévias à perda sanguínea que podem tornar a hemorragia pós-parto grave, mesmo com perdas inferiores a 500 ml, e, como tal, a avaliação clínica prévia da mulher deve ser tida em conta na avaliação das consequências desta hemorragia. 15
A grande maioria das vezes, a hemorragia pós-parto corresponde a uma hemorragia de intensidade moderada, geralmente com uma perda de sangue compreendida entre 1000 e 2000 ml. Uma hemorragia severa caracteriza-se por uma perda sanguínea superior a 2000 ml. 14
13
2-
Epidemiologia
Quando as perdas sanguíneas são quantificadas de forma precisa, estima-se que a hemorragia pós-parto ocorra em cerca de 10% dos partos. 16 De facto, esta entidade corresponde à principal causa de mortalidade materna, estimando-se que represente 1/4 das causas de morte materna a nível mundial, com um total de cerca de 100 000 mortes a cada ano. 17 18 Cerca de 99% destas mortes ocorre no período pós-parto imediato, em particular, nas primeiras 4 horas. 3919
Apesar da mortalidade associada a hemorragia pós-parto ser menor nos países desenvolvidos, comparativamente aos menos desenvolvidos, corresponde a 13% das causas de mortalidade materna nestes países, sendo também uma causa comum de morbilidade materna. 14 17 20 21 Além disso, a hemorragia pós-parto acarreta outros
riscos para a mulher, como a exposição a complicações da transfusão, e possível infertilidade, por necessidade de histerectomia para controlo da hemorragia. 16 Estima-se que cerca de 1% das mulheres com hemorragia pós-parto em contexto de parto vaginal, e cerca de 5% em contexto de cesariana, necessite de uma transfusão sanguíneas. 20
3-
Alterações hemostáticas durante a gravidez
O período de gestação é marcado por alterações hemostáticas significativas, sendo de destacar o aumento dos fatores de coagulação VII, VIII, X, XII e XIII. 14 22 Estes factores de coagulação permanecem aumentados durante os primeiros dias de puerpério.23 Para além disso o fibrinogénio também sofre uma elevação significativa, com valores no 3º trimestre entre os 4 a 6 g/dL, comparativamente com os valores normais de fibrinogénio numa mulher não grávida, que rondam os 2 a 4 g/dL. 1422 Uma explicação possível para todas estas alterações incide nas alterações hormonais sofridas aquando da gravidez, nomeadamente o aumento dos níveis de estrogénios. 22
Pelo contrário, o fator XI decresce aquando da gravidez, e os fatores II, V e IX não sofrem alteração. 23 Durante o período pós-parto, estes factores permanecem sem alterações, à excepção do factor V, que aumenta ao segundo dia do puerpério. 14
14
Todas estas alterações resultam num TP e aPTT diminuídos, tendendo a hemóstase, durante este período, para um estado trombótico, tanto a nível arterial, como venoso. 22
23 De facto, estima-se que o risco de tromboembolismo venoso seja 4 a 50 vezes
superior ao de uma mulher não grávida. 22
A somar a esta situação, os níveis de proteína S, uma proteína anti-coagulante, encontram-se diminuídos, pelo menos até 8 semanas após o parto, o que contribui ainda mais para este estado pró-trombótico durante a gravidez. 22 Apesar disto, os níveis de
proteína C e de antitrombina não se encontram alterados. 1423
No que concerne à contagem de plaquetas, é comum uma discreta trombocitopenia, particularmente no terceiro trimestre da gravidez.14 Contudo, esta situação raramente é suficiente para promover um aumento do risco hemorrágico, sendo rara uma contagem inferior a 80x10^9/L . 2214
No que concerne ao momento do parto, verifica-se um aumento da fibrinólise, principalmente aquando da dequitadura. 13 De facto, ocorre uma rápida redução da fibrina e do fibrinogénio após a remoção da placenta, bem como um aumento da destruição da fibrina, por aumento da actividade dos activadores do plasminogénio. Esta activação pode permanecer aumentada até 6 a 10 horas após o momento do parto. 19 A hipofibrinogénia tem sido apontada como um factor promotor de hemorragia no momento do parto, com níveis de fibrinogénio a diminuírem para valores muito abaixo do intervalo de referência, por vezes para valores abaixo de 2 g/L. 14
4-
Principais etiologias
As principais causas de hemorragia pós- parto são: atonia uterina, trauma genital, alterações relacionadas com a placenta e a existência de coagulopatias.13 A atonia uterina é a principal causa de hemorragia pós-parto, contribuindo para 90% das suas etiologias. O trauma genital corresponde a cerca de 7% dos casos e os restantes 3% são atribuídos às alterações placentárias e coagulopatias. 11
15
5-
Principais fatores de risco
A identificação precoce de fatores de risco para hemorragia pós-parto pode limitar a morbilidade e a mortalidade associadas a esta entidade. 24
Os principais factores de risco reconhecidos para a hemorragia pós-parto estão representados na Tabela 4.2524
Tabela 4: Principais fatores de risco para hemorragia pós-parto
• Idade materna < 20 ou > 40 anos • Mãe com Diabetes Mellitus • Coagulopatia primária • Multiparidade
• Gravidez gemelar
• Pré-eclâmpsia/ Eclâmpsia • Cesariana prévia
• Hemorragia pós-parto prévia • Polihidrâmnios
• Alterações placentárias (ex: placenta prévia)
• Macrossomia fetal (peso estimado do bebé à nascença > 4 kg)
• Fibrose uterina
• Cesariana (associada a 2x mais perdas sanguíneas que o parto vaginal) 1319
16
6-
Abordagem à Hemorragia Pós-Parto
Em primeiro lugar, é de extrema importância um reconhecimento precoce de uma hemorragia pós-parto, dado que a maioria das hemorragias pós-parto fatais pode ser evitada se for atempadamente identificada.13 Estima-se que a morte ocorra em cerca de 2% das mulheres que sofre hemorragia pós-parto, e esta morte ocorre maioritariamente num período de 2 a 4 horas após o início da hemorragia. 13
Após o reconhecimento da hemorragia, a puérpera deve ser, imediatamente, monitorizada, e a causa provável da hemorragia deve ser identificada, de forma a adequar-se o tratamento a administrar. 26
O “Active Management of the Third Stage of Labor” (AMTSL) corresponde a um conjunto de intervenções comprovadamente eficazes na abordagem à hemorragia pós-parto e que deve ser seguido em todos os pós-partos, incluindo secção precoce do cordão umbilical, administração de agentes uterotónicos e massagem uterina, após a expulsão da placenta. 3
Segundo recomendações da WHO (“World Health Organization”) (2012), o uso de uterotónicos aquando da dequitadura, está preconizado para todos os nascimentos, de modo a prevenir a ocorrência de hemorragia pós-parto, sendo o fármaco de escolha a oxitocina, administrada de forma intravenosa ou intramuscular, na dose de 5 a 10 UI. 26
A oxitocina intravenosa, administrada de forma isolada, é também o fármaco uterotónico de escolha na abordagem terapêutica inicial da hemorragia. Caso esta não esteja disponível, opções alternativas incluem administração intravenosa de ergometrina ou fármacos análogos da ocitocina (como é o caso do misoprostol). 13
Nesta fase inicial da hemorragia pós-parto, deverão ser, também, administrados cristalóides como primeira opção para a reposição do volume intravascular. 1626
17
Outras recomendações da WHO (2012) incluem, ainda, ácido tranexâmico, quando os agentes uterotónicos são insuficientes ou falham na contenção hemorrágica, massagem uterina, compressão bimanual do útero e a compressão externa da aorta, estas duas últimas medidas no caso de se tratar de uma hemorragia no contexto de um parto por via vaginal. Ainda tendo em conta as recomendações da WHO (2012), o uso de ácido tranexâmico está indicado para a abordagem terapêutica da hemorragia pós-parto, quando a oxitocina ou outros agentes uterotónicos falham ou são insuficientes ou, ainda, quando houver suspeita que esta hemorragia possa ser devida a trauma. 2627
18
Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto:
Revisão Narrativa da Literatura
Até ao momento, as recomendações da WHO (2012) para a abordagem da hemorragia pós-parto realçam que o uso de ácido tranexâmico na hemorragia pós-parto se reserva para os casos em que a oxitocina ou outros agentes uterotónicos falham ou são insuficientes ou, ainda, quando houver suspeita que esta hemorragia possa ser devida a trauma genital. 9 26 Contudo, a base para esta recomendação consiste, apenas, em estudos realizados no contexto de cirurgia e trauma, tendo, por isso, um grau de evidência apenas moderado. 28
Vários estudos analisaram o papel do ácido tranexâmico na abordagem terapêutica à hemorragia decorrente a trauma ou procedimentos cirúrgicos. Dentro destes, pode-se destacar o estudo CRASH-2 que revelou que este fármaco se associa a uma diminuição da mortalidade por hemorragia no contexto de trauma, principalmente quando administrado nas primeiras 3 horas da mesma, sem se associar a um aumento de complicações tromboembólicas. 929
Na hemorragia em contexto de trauma verifica-se uma grande libertação de activador de plasminogénio tecidual (tPA). Da mesma forma, aquando do trabalho de parto, ocorre uma activação da fibrinólise, com concentrações de tPA a duplicar logo no decorrer da primeira hora do parto. 9
Sendo assim, tendo em conta a eficácia demonstrada do ácido tranexâmico na abordagem hemorrágica em contextos cirúrgicos e traumáticos, foram vários os ensaios que focaram a sua atenção no esclarecimento do possível benefício do mesmo na abordagem à hemorragia pós-parto, bem como nos possíveis efeitos adversos que este fármaco poderia provocar nas mulheres.
Grande número destes ensaios foi relativo ao papel do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto no contexto de uma cesariana, tendo sido menor o número de ensaios relativos à sua utilização após um parto por via vaginal.30 Na verdade, estima-se que a perda sanguínea ocorrida durante uma cesariana seja cerca de duas vezes maior da que ocorre no contexto de um parto por via vaginal, acarretando
19
também uma maior morbilidade materna, com cerca de 11% das mulheres com anemia severa, e cerca de 6% a necessitar de fazer transfusão sanguínea. 19
Neste contexto, em 2013, Senturk M. B. et al. 19, publicou um ensaio aleatorizado, duplamente cego, e controlado com placebo, que incluiu 223 mulheres, com uma gravidez sem fatores de risco conhecidos para hemorragia pós-parto.
As grávidas foram divididas em dois grupos: um grupo experimental, no qual se administrou 1g de ácido tranexâmico intravenoso, e um grupo controlo, no qual foi administrado uma solução de dextrose a 5% (placebo), 10 minutos antes da incisão cirúrgica, tendo sido avaliado, como outcome primário, a perda hemorrágica ocorrida tanto no intra-operatório, como no pós-operatório.
Os resultados obtidos revelaram uma diminuição das perdas hemorrágicas no grupo experimental, a que se associou, também, uma menor diminuição dos valores de hemoglobina, hematócrito e contagem eritrocitária. Para além disto, não foi relatada a ocorrência de qualquer efeito adverso no grupo experimental, nem para a mãe, nem para a criança.
Ainda em 2013, Xu J. et al.18, publicou também um ensaio aleatorizado, duplamente cego, que incluiu 174 primíparas submetidas a cesariana, com idades compreendidas entre 22 e 34 anos, com o objectivo de determinar a eficácia da utilização do ácido tranexâmico na redução das perdas sanguíneas durante uma cesariana.
Das 174 doentes incluídas no ensaio, 88 foram submetidas à administração intravenosa de ácido tranexâmico, numa dose de 1 g. As restantes 86 mulheres constituíram o grupo controlo, no qual não foi administrado nenhum fármaco em substituição ao uso de ácido tranexâmico. Foram excluídas do ensaio doentes com fatores de risco conhecidos para hemorragia pós-parto.
Neste ensaio, as perdas sanguíneas foram calculadas em dois períodos: primeiro, no 3º estadio do trabalho de parto, compreendido entre a dequitadura e o final da cesariana, e seguidamente, durante o 4º estádio do trabalho de parto, correspondente ao período de tempo desde o final da cesariana até 2 horas após o trabalho de parto.
20
Os resultados obtidos revelaram que a perda sanguínea foi apenas significativamente menor com a administração de ácido tranexâmico no 4º estádio, não tendo esta diferença sido relevante durante o 3º estádio do trabalho de parto.
Para além do referido, o ensaio averiguou a incidência de fatores secundários em ambos os grupos, tendo sido constatado que efeitos secundários ligeiros a moderados, como náuseas, vómitos, diarreia e fosfenos, foram mais comuns no grupo experimental, no qual se administrou ácido tranexâmico. Foi, ainda, relatada a ocorrência de um único efeito secundário adverso relevante, a trombose venosa profunda, em duas doentes do grupo experimental e em duas outras doentes do grupo controlo. Contudo, desconhece-se o motivo pelo qual as mulheres incluídas neste ensaio tiveram uma maior propensão para a ocorrência deste efeito adverso, dado que em mais nenhum outro ensaio realizado se evidenciou este tipo de complicação. 31
Como limitações deste ensaio, os autores mencionam o facto deste ter sido conduzido sob condições obstétricas ideais, permanecendo incerto o que aconteceria se o mesmo ensaio fosse realizado em países menos desenvolvidos, com condições obstétricas mais precárias.
Ainda considerando o papel do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto em cesarianas, Sujata N. et al. 32, em 2016, publica um ensaio aleatorizado, no qual participaram 60 mulheres que tinham, pelo menos, um fator de risco para hemorragia pós-parto. Como fatores de exclusão, foi considerada a não obtenção de consentimento informado por parte da mulher, antecedentes pessoais de doença cardíaca isquémica ou doença renal, distúrbios hemorrágicos conhecidos, alergia conhecida ao ácido tranexâmico, história de episódios tromboembólicos, utilização de agentes anticoagulantes e a presença de instabilidade hemodinâmica.
Neste ensaio, as 60 mulheres foram aleatorizadas entre dois grupos, tendo apenas a um dos grupos recebido sido administrado ácido tranexâmico, 10 minutos antes da incisão cirúrgica, numa dose de 1g. Importa mencionar que, tanto as mulheres, como os obstetras envolvidos desconheciam se a administração de ácido tranexâmico era realizada ou não em cada caso, mas os anestesiologistas tinham conhecimento da situação, recebendo um envelope com as letras C (controlo) ou T (administração de ácido tranexâmico), que lhes indicava o que administrar a cada doente.
21
Diferentemente dos ensaios atrás mencionados, neste ensaio, a quantificação da perda estimada de sangue consistia apenas num dos outcomes secundários, sendo o objectivo primário deste ensaio a determinação da necessidade de utilização de agentes uterotónicos adicionais, para além da oxitocina administrada rotineiramente, após 24 horas da cesariana, como medida de contenção hemorrágica.
De facto, no que concerne aos resultados obtidos, concluiu-se que a necessidade de utilização de agentes uterotónicos adicionais foi significativamente inferior no grupo, em que se administrou ácido tranexâmico, comparativamente com o grupo controlo. Também as perdas sanguíneas calculadas após 48 horas da cesariana foram inferiores no grupo experimental.
A principal limitação apontada para este estudo foi o facto de o anestesiologista não ter sido ocultado em relação à administração de ácido tranexâmico à doente, mas considerou-se importante que se procedesse de tal forma, para própria segurança da doente em questão, dado que o ácido tranexâmico pode estar associado a reacções de hipersensibilidade. Outra limitação mencionada foi o facto de existir uma grande heterogeneidade nos fatores de risco para hemorragia pós-parto que cada mulher possuía, dado que diferentes fatores de risco podem influenciar significativamente a gravidade da hemorragia em questão.
Focando, agora, a hemorragia pós-parto aquando de um parto por via vaginal, em 2013, Gungorduk K et al. 3, publica um estudo prospectivo, duplamente cego, cujo objectivo primário consistia na identificação dos efeitos da adição do ácido tranexâmico no algoritmo de abordagem à hemorragia pós-parto, no que concerne à sua potencial redução das perdas hemorrágicas durante os 3º e 4º estádios do trabalho de parto.
Sendo assim, de um total de 454 mulheres incluídas neste estudo, 228 foram distribuídas para o grupo experimental (administração intravenosa de 1 g ácido tranexâmico) e 226 para o grupo controlo (administração intravenosa de glicose a 5%), de forma aleatória. Como critérios de inclusão, mencionou-se uma idade gestacional compreendida entre 34 e 42 semanas, bem como, um feto vivo de apresentação cefálica, com parto vaginal expectável.
Os resultados obtidos em relação ao outcome primário revelaram uma diminuição das perdas sanguíneas no 3º e 4º estádios do trabalho de parto, no grupo
22
experimental, comparativamente com o grupo controlo. Para além disso, não se evidenciaram complicações tromboembólicas em nenhum dos grupos, apesar de no grupo experimental, efeitos gastro-intestinais ligeiros a moderados (náuseas, vómitos e diarreia) terem sido mais frequentes.
Contudo, o estudo possui uma grande limitação, que consiste no facto de ter uma pequena amostra de pessoas, o que torna difícil a generalização dos seus resultados.
Em 2015, Mirghafourvand M et al. 33 publica um ensaio clínico aleatorizado, duplamente cego, com um total de 120 mulheres, com o objectivo primário de determinar o efeito da administração de 1 g de ácido tranexâmico durante o 3º estádio do trabalho de parto por via vaginal, em doentes sem fatores de risco conhecidos para hemorragia pós-parto.
As 120 mulheres incluídas no ensaio tinham idades compreendias entre 18 e 35 anos, com pressões sanguíneas normais, e com os respectivos fetos em apresentação cefálica. Foram aleatorizadas por um grupo controlo (placebo, água destilada) e por um grupo experimental (ácido tranexâmico, 1 g). Estes dois grupos eram homogéneos relativamente às características socioeconómicas das mulheres, bem como às características do parto, peso fetal e placenta. Como critérios de exclusão incluiu-se qualquer tipo de fator de risco associado a hemorragia pós-parto.
A quantidade de sangue perdida foi estimada em dois momentos: o primeiro desde a saída do feto até à expulsão da placenta, e o segundo, desde a expulsão da placenta até 2 horas após o parto. Verificou-se que as perdas sanguíneas foram menores no grupo experimental apenas no segundo momento, tendo sido evidenciadas diferenças significativas entre os dois grupos no primeiro momento avaliado. Constatou-se, ainda, uma diminuição da incidência de hemorragia severa (perda de sangue maior que 1000 ml) no grupo experimental, relativamente ao controlo. No que diz respeito a efeitos adversos, não foi identificado qualquer tipo destes efeitos em nenhum dos grupos mencionados.
A principal limitação apontada a este estudo foi, também, a sua pequena amostra.
23
A dose de ácido tranexâmico estudada, nos ensaios anteriores, foi sempre de 500 mg a 1 g. Contudo, doses mais elevadas do fármaco têm sido utilizadas com óptimos resultados na cirurgia cardíaca de alto risco. 34 Assim sendo, para estudar os potenciais efeitos de uma dose mais elevada deste fármaco na redução das perdas hemorrágicas relacionadas com o parto, Ducloy-Bouthors AS et al.34, em 2011, publica um ensaio
aleatorizado aberto (open-label), no qual foram incluídas 144 mulheres, tendo estas sido divididas por dois grupos, de forma aleatória: um grupo experimental com 72 mulheres, no qual foi administrada uma dose inicial de 4 g de ácido tranexâmico, seguida de uma infusão por mais 6 horas de 1 g/hora, e um grupo controlo, também com 72 mulheres, no qual não foi administrado ácido tranexâmico.
Os resultados obtidos neste ensaio revelaram que as perdas hemorrágicas, após 6 horas do parto, foram significativamente menores no grupo experimental, tendo também sido menor a necessidade de transfusão neste grupo de mulheres. Para além disso, foi constatado que a administração de ácido tranexâmico no grupo experimental diminuiu a necessidade de utilização de outros agentes uterotónicos para parar a hemorragia, comparativamente com o grupo controlo.
Tendo em conta que se trata de uma dose mais elevada de ácido tranexâmico, poderia ser esperado um aumento do número e da gravidade de efeitos adversos, bem como de complicações tromboembólicas. Neste aspecto, os resultados deste ensaio revelaram um maior número de efeitos adversos ligeiros a moderados (náuseas, vómitos, tonturas e fosfenos) no grupo experimental que no grupo controlo. Para além disso, evidenciou-se a ocorrência de trombose venosa no local de injecção, em 2 das mulheres do grupo experimental, e em 1 mulher do grupo controlo. Contudo, este ensaio não teve como objectivo a análise detalhada da influência de uma dose mais elevada de ácido tranexâmico nos possíveis efeitos secundários.
Como limitações do estudo, refere-se o facto de ser um estudo aberto; de nenhum dos seus outcomes ter em vista a avaliação da influência de uma dose mais elevada de ácido tranexâmico na redução da mortalidade materna no contexto de hemorragia pós-parto; o facto de o estudo não ter avaliado o potencial aumento do risco trombótico com uma dose mais elevada de ácido tranexâmico; e, por fim, o facto de ter sido realizado sob condições obstétricas ótimas, ficando por esclarecer quais os
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resultados que uma dose mais elevada de ácido tranexâmico poderiam ter em países menos desenvolvidos, com condições obstétricas mais precárias.
Foram também vários os estudos que focaram a sua atenção nos possíveis efeitos adversos que a administração de ácido tranexâmico durante o trabalho de parto poderia provocar, nomeadamente relativamente a possíveis complicações tromboembólicas que poderia provocar. 31
Neste contexto, o ensaio WOMAN 9 tem especial destaque, publicado em Abril de 2017. Os objectivos primários deste estudo, inicialmente, consistiam na determinação dos possíveis efeitos do ácido tranexâmico na redução da mortalidade materna e na necessidade de histerectomia nas mulheres com hemorragia pós-parto, nos primeiros 42 dias após o parto. Contudo, como não existia evidência disponível que fizesse acreditar que o ácido tranexâmico pudesse diminuir a mortalidade relativa a todas as causas, foi analisada, também, a influência da administração do fármaco na mortalidade por hemorragia, tendo sido este o outcome considerado como o mais relevante.
A par disto, como outcomes secundários, foram também analisados os possíveis efeitos tromboembólicos provocados pelo ácido tranexâmico, efeitos adversos e outras complicações médicas possíveis (como por exemplo, falência renal, cardíaca ou hepática, sépsis e convulsões), bem como a necessidade de realização de procedimentos cirúrgicos invasivos para parar a hemorragia, qualidade de vida da mãe relacionada com a saúde, e eventos tromboembólicos nos bebés amamentados por estas mães.
Este estudo consistiu num ensaio, aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo, que estudou a hemorragia pós-parto, tanto no contexto de partos por via vaginal, como em cesarianas, em 193 hospitais de 21 países, com um total de 20 060 mulheres incluídas.
Estas mulheres foram aleatorizadas por dois grupos, um grupo experimental (10 036 mulheres) que recebeu 1 g de ácido tranexâmico, e um grupo controlo (9985 mulheres), que recebeu cloreto de sódio a 0,9% (placebo). No grupo experimental, uma segunda dose de 1 g de ácido tranexâmico seria administrada, caso a hemorragia não revertesse ou caso retomasse após 24 horas.
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Os resultados evidenciados neste estudo revelaram uma diminuição da mortalidade materna por hemorragia no grupo submetido a tratamento com ácido tranexâmico, quando este fármaco era administrado nas primeiras 3 horas do trabalho de parto. Não houve, contudo, nenhuma diferença significativa nesta diminuição da mortalidade, quando o fármaco foi administrado num intervalo de tempo superior a 3 horas após o início do parto.
Apesar disto, a mortalidade materna por todas as causas não foi diferente entre os dois grupos analisados, nem a necessidade de realização de histerectomia, ou de transfusões sanguíneas. Também não se evidenciou diferenças na qualidade de vida entre as mulheres de ambos os grupos.
Um importante resultado deste estudo a ter em conta, foi que a administração de ácido tranexâmico não se associou a um aumento de eventos tromboembólicos entre os dois grupos de estudo.
Sendo assim, a principal conclusão que se pode retirar deste estudo é que a administração de ácido tranexâmico diminui a mortalidade relacionada com hemorragia nas mulheres com hemorragia pós-parto, à qual não se associa um risco acrescido de complicações tromboembólicas. O maior benefício da administração deste fármaco é obtido pela administração precoce do mesmo, com uma potencial redução da mortalidade por hemorragia em quase um terço.
Como principais limitações deste estudo, refere-se a metodologia utilizada, dado que o outcome primário inicial era o efeito da administração do fármaco na diminuição da mortalidade por todas as causas e na necessidade de realização de histerectomia, tendo este sido alterado para a diminuição da mortalidade por hemorragia. Para além disso, este estudo foi conduzido em países menos desenvolvidos, o que poderá limitar a sua generalização para os países desenvolvidos.
No entanto, nem todos os estudos realizados foram tão positivos em relação à administração de ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto.
A título de exemplo, em 2014, Sahhaf F et al. 11, publicou um ensaio
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efeito anti-hemorrágico do ácido tranexâmico e do misoprostol, na abordagem à hemorragia pós-parto.
Para este ensaio, 200 mulheres, com idades compreendidas entre 14 e 43 anos, e com hemorragia pós-parto após cesariana ou parto vaginal, foram aleatoriamente divididas em dois grupos, cada um com 100 mulheres: no grupo A, foi administrado 1 g de ácido tranexâmico, que seria seguida de uma segunda dose, caso se verificasse uma diminuição da hemorragia, após 30 minutos da primeira dose; e no grupo B foi administrado 5 ampolas rectais de 200 microgramas de misoprostol.
No que diz respeito ao outcome primário, a quantidade de sangue perdido no contexto da hemorragia parece ter sido menor no grupo B, em comparação com o grupo A, para além de também se ter verificado uma menor diminuição dos valores de hemoglobina após 6 a 12 horas do parto no grupo B.
Em relação aos efeitos adversos evidenciados em ambos os grupos, não foi relatada a ocorrência de náuseas, vómito, hipotensão, nem diarreia. A necessidade de admissão a cuidados intensivos ocorreu em 7 mulheres no grupo A e em 8 do grupo B, o que não parece ter sido uma diferença significativa entre os dois grupos.
A conclusão que se pode retirar deste estudo é que a administração de ácido tranexâmico não foi superior na diminuição da hemorragia no contexto do parto, quando em comparação com o misoprostol, mas deve ser tido em consideração que a maioria das doentes teve um parto por via vaginal, sendo que apenas 4 das doentes estudadas foi submetida a cesariana, o que pode não transparecer tanto os potenciais benefícios do ácido tranexâmico, dado que parece haver evidência de que o ácido tranexâmico seja mais efectivo na abordagem à hemorragia resultante de uma incisão cirúrgica. 11
Em 2015, P. –E Bouet et al. 35, publicou um estudo controlado prospectivo, com
o objectivo primário de avaliar em que medida a administração de uma alta dose de ácido tranexâmico em mulheres com hemorragia pós-parto, com perda estimada de mais de 800 ml de sangue, no contexto de um parto vaginal, poderia reduzir as perdas hemorrágicas.
Neste estudo, foram, então, incluídas 159 mulheres, que foram distribuídas por dois grupos: um grupo constituído por 60 mulheres que recebeu 4 g, seguida de infusão
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de 1g/h, por 6 horas de ácido tranexâmico; e um outro grupo de controlo constituído por 99 mulheres. Os dois grupos eram homogéneos no que diz respeito aos fatores de risco existentes para hemorragia pós-parto.
A principal conclusão que se retirou do estudo foi que a administração de uma elevada dose de ácido tranexâmico não foi associada a uma significativa redução da perda sanguínea, na hemorragia pós-parto por parto vaginal. Contudo, em relação aos potenciais efeitos adversos, também não foi constatado o seu aumento com a administração de doses superiores de ácido tranexâmico.
O mais recente estudo publicado, em Novembro de 2017, por Gillissen A et al. 5,
teve como objectivo primário o estabelecimento da associação entre a administração precoce de ácido tranexâmico na abordagem da hemorragia pós-parto persistente e a morbilidade materna, bem como a mortalidade materna, nos países desenvolvidos. Como outcomes secundários, foi considerado o volume total de sangue perdido e o número e volume de produtos sanguíneos transfundidos.
Sendo assim, este estudo consistiu num coorte retrospectivo, realizado ao nível de 61 hospitais da Holanda, com um total de 1260 mulheres incluídas, com hemorragia pós-parto persistente, ou seja, que não reverteu com a administração da terapêutica de primeira linha (uterotónicos). Foram comparados dois grupos de mulheres, um constituído por 247 mulheres, que recebeu precocemente (até 1 hora após a administração de oxitocina) ácido tranexâmico, e outro constituído por 1013 mulheres que ou não recebeu ácido tranexâmico (720 mulheres), ou recebeu-o tardiamente no decorrer na hemorragia pós-parto (após 4,6 horas do início da hemorragia) (293 mulheres). Tendo em conta os resultados do estudo CRASH-2 29, evidenciando que a administração de ácido tranexâmico após 3 horas do início da hemorragia em contexto de trauma carece de efeito benéficos, o grupo no qual as mulheres receberam tardiamente o fármaco e o grupo no qual o fármaco não foi administrado, foram analisados em conjunto.
Ao longo deste estudo, ocorreu a morte de 6 mulheres por hemorragia, sendo que 2 destas mulheres pertenciam ao grupo de doentes em que foi feita a administração precoce de ácido tranexâmico. Para além disso, os resultados deste estudo revelaram que a perda de sangue no contexto de hemorragia pós-parto foi ligeiramente inferior no
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grupo em que o ácido tranexâmico foi administrado precocemente, contudo, esta diferença não foi considerada significativa. Também não se verificou diferença em relação à necessidade de realização de transfusão entre os dois grupos de mulheres.
Sendo assim, as conclusões retiradas deste estudo demonstram que a administração de ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto não fornece benefício significativo na morbilidade e mortalidade materna, dado que, este fármaco, apesar de bloquear a degradação do coágulo de fibrina, não impede nem reverte a real causa da hemorragia pós-parto que, na maioria das vezes, é de causa ginecológica ou obstétrica, e que necessita de receber um tratamento dirigido e específico para a mesma.
Por outro lado, este estudo também conclui que, tendo em conta o reconhecido papel do ácido tranexâmico na abordagem às hemorragias em contexto de trauma ou de cirurgias electivas, e relembrando que se trata de um fármaco barato, acessível e com efeitos adversos apenas ligeiros a moderados, sem aumento de complicações tromboembólicas, como mencionado no estudo WOMAN 9, parecem ser escassas as razões para não se administrar este fármaco precocemente na hemorragia pós-parto.
Foram, ainda, realizadas várias revisões sistemáticas sobre o papel do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto.
Ferrer P. et al. 20, em 2009, na primeira revisão sistemática da literatura acerca
da eficácia e segurança dos agentes antifibrinolíticos na abordagem à hemorragia pós-parto, englobou 3 ensaios aleatorizados, com um total de 461 mulheres em estudo, nos quais o outcome primário consistiu na determinação da influência do ácido tranexâmico na diminuição da mortalidade materna, em contexto de hemorragia pós-parto.
A principal conclusão retirada desta revisão sistemática da literatura foi que o ácido tranexâmico parece reduzir a perda sanguínea por hemorragia pós-parto, tendo em conta que os três ensaios englobados evidenciaram uma diminuição da hemorragia no contexto do parto, tendo-se salientado, também, a vantagem de se tratar de um fármaco barato. Para além disso, nenhum dos ensaios evidenciou um aumento de possíveis complicações tromboembólicas nos grupos de mulheres em que o fármaco foi administrado.
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Em 2010, Novikova N et al. 31, publica uma revisão sistemática da literatura (Chronane review), posteriormente revista e reformulada em 2015 30, cujo objectivo primário consistiu na determinação da forma o ácido tranexâmico pode prevenir a hemorragia pós-parto.
Na versão mais recente desta revisão 30, foram incluídos todos os ensaios clínicos aleatorizados controlados, publicados e não publicados, num total de 12 ensaios, que avaliaram a adição de ácido tranexâmico aos agentes uterotónicos, no 3º estádio do trabalho de parto, ou aquando de uma cesariana, na prevenção da hemorragia pós-parto.
Da análise destes 12 ensaios, foi possível constatar que a administração de ácido tranexâmico reduziu as perdas hemorrágicas maiores que 400 ml, tendo sido este efeito mais proeminente num parto vaginal, quando em comparação com uma cesariana. Já para perdas sanguíneas maiores que 1000 ml, esta diminuição apenas foi significativa no caso das cesarianas, dado que existem poucos resultados disponíveis para partos vaginais. Para além disso, a análise destes estudos também permitiu concluir que a necessidade de utilização de agentes uterotónicos adicionais à oxitocina para parar a hemorragia, foi menor nos grupos em que se administrou ácido tranexâmico.
Em 2014, Heesen M et al. 28, publicou uma revisão sistemática, com a análise 7 estudos que compararam o papel do ácido tranexâmico com placebo, na diminuição das perdas sanguíneas e da realização de transfusão, no contexto de hemorragia pós-parto.
Foram incluídas, no total, 1760 mulheres nesta análise, todas elas com baixo risco para hemorragia pós-parto, tendo-se concluído que as perdas hemorrágicas eram significativamente menores com a administração de ácido tranexâmico, comparativamente ao placebo. Para além disso, também se conclui que a necessidade de realização de transfusão sanguínea foi menor com a administração deste fármaco, apesar desta diferença não ter sido estatisticamente significativa.
Em 2016, Ker K et al. 36, publicou a mais recente revisão sistemática sobre este
assunto, com um total de 26 artigos, datados de 2001 até 2015, englobando 4191 mulheres.
30
Tendo em conta esta revisão sistemática, em 13 estudos, a administração de ácido tranexâmico comparada com a de placebo, nos restantes 13 estudos, com a ausência de administração de qualquer fármaco. A frequência de hemorragia pós-parto foi avaliada em 13 estudos (50%), as perdas sanguíneas em 24 (92%), a ocorrência de eventos tromboembólicos em 16 (62%), e a necessidade de intervenções cirúrgicas em 5 (19%), bem como de transfusões sanguíneas em 10 (38%).
Contrapondo-se ao evidenciado nas restantes revisões mencionadas, a conclusão retirada desta revisão sistemática foi de que não existe evidência suficiente para acreditar que o ácido tranexâmico previne a hemorragia pós-parto, tendo em conta que vários dos ensaios conduzidos foram ou pequenos, ou com pouca qualidade de evidência, ou com várias outras falhas, como por exemplo falhas no método de aleatorização das intervenientes. Termina defendendo que esta é a primeira revisão que foca a atenção também na qualidade dos estudos desenvolvidos até hoje, e realça a importância e necessidade urgente de mais estudos grandes e de elevada qualidade, com
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Conclusão
No decorrer dos últimos anos, foram vários os estudos que analisaram o papel do ácido tranexâmico na abordagem profiláctica, bem como terapêutica a diferentes contextos hemorrágicos, sendo já amplamente reconhecido o seu papel e benefício na administração em hemorragias consequentes a trauma e a cirurgias electivas.
Neste trabalho foram revistos os estudos publicados até à data acerca do potencial benefício da aplicação do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto, que representa um problema de saúde com grande impacto a nível mundial.
A conclusão que se pode retirar da análise detalhada de toda a informação publicada acerca deste tema, é que o ácido tranexâmico parece diminuir a perda hemorrágica associada à hemorragia pós-parto, com potencial diminuição da mortalidade materna por hemorragia, quando administrado no 3º estádio do trabalho de parto, ou em cesarianas.
Contudo, a informação actualmente disponível não permite, ainda, concluir se o fármaco está, de facto, associado a uma diminuição da mortalidade materna por todas as causas, bem como da morbilidade materna.
Apesar de tudo, e tendo sempre em consideração as importantes conclusões retiradas do estudo WOMAN, o fármaco não parece se associar a um risco aumentado de complicações tromboembólicas nas mulheres a que é administrado, pelo que, relembrando se tratar de um fármaco de baixo custo, elevada acessibilidade e boa tolerância, parecem ser escassos os motivos para não adicionar este fármaco na abordagem à hemorragia pós-parto.
Não obstante, concluo o trabalho relembrando que este assunto está em actual revisão e debate, considerando também que se carece de mais estudos e ensaios de grande amplitude e elevada qualidade, para fornecer evidência adicional acerca do tema em questão.
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Agradecimentos
Em primeiro lugar, presto os meus sinceros agradecimentos à Dr.ª Muriel
Cambeiro, por toda a disponibilidade, apoio, motivação e confiança, bem como por
todas as críticas, sempre construtivas, imprescindíveis na realização deste trabalho. Muito obrigada pela instrução, partilha de conhecimentos e por todo o rigor científico incutido na presente dissertação.
Ao Prof. Doutor Lucindo Ormonde, pela oportunidade em realizar este trabalho na Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação.
À minha família, por todo o carinho e suporte ao longo do meu percurso académico. Em especial, à minha mãe, a quem dedico esta dissertação, pelo amor e dedicação incondicional.
A todos os meus amigos, pelo companheirismo, incentivo e suporte fornecidos ao longo destes seis anos.
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