Participação dos receptores canabinóides CB1 e CB2 periféricos no efeito anti-hipernociceptivo da gabapentina no modelo de dor neuropática induzida por
ligadura parcial do nervo isquiático em camundongos.
Marcelo de Ávila Javornik1, Alexandre Buffon2, Ana Caroline Heymanns2, Daiana Salm2, Daniel Fernandes Martins2,3, Anna Paula Piovezan2,3
1
Curso de Graduação em Medicina, Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Brasil;
2
Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, UNISUL, Brasil;
3
Laboratório de Neurociência Experimental (LANEX) – UNISUL.
*Autor de correspondência:
Anna Paula Piovezan, UNISUL, Campus Grande Florianópolis, Palhoça, Santa Catarina, Brazil. Phone: +55 48 3279- 1057; E-mail: anna.piovezan @unisul.br
Abstract
Background: Neuropathic pain results from injury to the somatosensory nervous system, increasing its excitability and consequently there will be manifestation of pain (hyperalgesia or allodynia). Therapeutic arsenal for neuropathic pain includes
gabapentin, besides its mechanism of antinociceptive action is not completely understood. Aims: This study aims to evaluate the participation of the peripheral endocannabinoid system in the antihypernociceptive (mechanical hyperalgesia) action of gabapentin in an animal model of partial sciatic nerve ligation (LPNI). Methods: Animals will undergo the neuropathic pain model induced by LPNI procedure and after 7 or 14 days will be treated with CB1 or CB2 receptor antagonists to evaluate their possible influence on the effect of gabapentin on reducing withdrawal behavior of the paw in front of the nociceptive stimulus by application of the von Frey monofilament (0,6 g). Results: Results showed that treatment with CB1 and CB2 antagonists partially reversed the antihypernociceptive activity of gabapentin on day 14 post-LPNI, they did not demonstrate such outcome on the 7th day nor when given alone. Conclusion: These results reveal significant contribution of peripheral endocannabinoid system to
antihypernociceptive effect of gabapentine on neurophatic pain, suggesting that new therapeutic tools targeting CB1 and CB2 receptors could improve painful symptoms of this condition in humans.
Key-words: Cannabinoid system. Gabapentine. Neurophatic pain. CB1 receptor. CB2 receptor.
Resumo
Introdução: A dor neuropática resulta de lesão do sistema nervoso somatossensorial, aumentando sua excitabilidade com consequentemente manifestação de dor
(hiperalgesia ou alodinia). O arsenal terapêutico para dor neuropática inclui a
gabapentina mas, apesar disto, seu mecanismo de ação antinociceptiva ainda não está completamente compreendido. Objetivo: Este estudo tem como objetivo avaliar a participação dos receptores canabinóides CB1 e CB2 periféricos na ação anti-hipernociceptiva da gabapentina em um modelo animal de ligadura parcial do nervo isquiático (LPNI). Método: Os animais foram submetidos ao modelo de dor neuropática induzida por procedimento de LPNI e, decorridos 7 ou 14 dias, foram tratados com antagonistas dos receptores CB1 ou CB2, para avaliar sua possível influência sobre o efeito da gabapentina em reduzir o comportamento de retirada da pata frente ao
estímulo nociceptivo por aplicação do monofilamento de von Frey (0,6 g). Resultados: Os resultados mostraram que o tratamento com os antagonistas dos receptores CB1 e CB2 reverteram parcialmente a atividade anti-hipernociceptiva da gabapentina no 14º dia pós LPNI, os mesmos não demonstraram tal resultado no 7º dia nem quando administrados isoladamente. Conclusão: Estes resultados revelam uma contribuição significativa do sistema endocanabinóide periférico para o efeito anti-hipernociceptivo da gabapentina na dor neuropática, sugerindo que novas ferramentas terapêuticas direcionadas aos receptores CB1 e CB2 podem melhorar os sintomas dolorosos desta condição em humanos.
Palavras-chave: Sistema Canabinóide. Gabapentina. Dor neuropática. Receptor CB1. Receptor CB2.
Introdução
A dor neuropática (DN) é proveniente de dano ao sistema nervoso somatossensorial, que pode ser causada por trauma, distúrbio metabólico, neurotoxicidade, infecção ou invasão tumoral1-3. Quando este dano é central, está frequentemente associado à lesão medular, ao acidente vascular cerebral (AVC) ou à esclerose múltipla4. A prevalência mundial varia de 0,9% a 17,9%2,5 e no Brasil de 10%6; no entanto, de acordo com as etiologias da DN, estes valores variar, já que em diferentes populações a neuralgia do trigêmeo apresentou uma prevalência entre 0,03% a 0,3%, sendo mais prevalente em mulheres com idade entre 37 e 67 anos7; enquanto isso, a neuropatia diabética está presente em 28% dos pacientes diabéticos8.
A morbidade da DN está diretamente relacionada na clínica, com quadros de disestesias, as quais incluem alodinia, hiperalgesia e dor espontânea9. Além disso, pacientes também relatam sensações de queimação ou similares a choque elétrico, distúrbios do sono, ansiedade e depressão; ainda acaba por afetar mais a qualidade de vida quando comparada com outras dores crônicas não neuropáticas e, à medida que a dor se cronifica, tende a responder menos a terapia medicamentosa10,11.
Após o dano nervoso, os neurônios nociceptivos são ativados por mediadores inflamatórios produzidos pelas células imunes na periferia e também pela micróglia no corno dorsal da medula espinhal (CDME). Este processo desencadeia o aumento na produção, no transporte e na inserção de um maior número de canais iônicos na membrana neuronal, fenômeno este que é responsável por reduzir o limiar de ativação destes neurônios e, consequentemente, aumentar a excitabilidade da membrana que culmina com a manifestação dolorosa12. Considerando este processamento neurobiológico da dor, a DN é consequência da falta de eficiência de vias descendentes
de controle da dor em modular estes estímulos ou, ainda, da potencialização dos estímulos aferentes nociceptivos13. Para o tratamento da DN medicamentos como anti-inflamatórios não esteroides (AINES) e opióides demonstraram pouca eficácia3, já os anticonvulsivantes como a pregabalina e a gabapentina (GABAP) apresentam-se como uma boa opção14.
A GABAP é um fármaco anticonvulsivante e analgésico que vem demonstrando eficácia em ensaios clínicos15. Este fármaco demonstrou efeito anti-hipernociceptivo em diversos estudos com modelos animais, incluindo o modelo de ligadura parcial do nervo isquiático (LPNI)17, com mecanismos envolvendo a ativação do sistema noradrenérgico16, bem como o sistema adenosinérgico. No entanto, a contribuição do sistema endocanabinóide para seu efeito nunca foi avaliada.
O sistema endocanabinóide é compreendido por dois receptores presentes no organismo de mamíferos, sendo estes o receptor CB1 e o receptor CB2. Os ligantes endógenos para estes receptores são moléculas lipídicas derivadas do ácido araquidônico, sintetizados sob demanda e removidos da fenda sináptica por hidrolise; os dois principais endocanabinóides estudados atualmente são a anandamida (ANA) e o 2-araquidonil glicerol (2-AG)18,19. Estes receptores estão presentes nas vias de modulação da dor, tanto centramente quanto na periferia, sendo capazes de modular negativamente a percepção da dor após atuarem em sítios supra espinhais, espinhais e periféricos20-22. Enquanto o receptor CB1 está predominantemente presente no tecido nervoso, a presença do receptor CB2 é mais expressiva no sistema imunológico23. A ativação do receptor CB1 reduz a excitabilidade neuronal e a liberação de neurotransmissores, por induzirem a abertura de canais de potássio, causando a hiperpolarização neuronal, bem como ao bloqueio de canais de cálcio que leva à redução da exocitose necessária à neurotransmissão18,24. Por sua vez, os receptores CB2 estão envolvidos na regulação da resposta imune, sendo
expresso em células apresentadoras de antígenos que são capazes de influenciar o perfil de citocinas, assim explicando em parte seu efeito inflamatório e anti-hipernociceptivo. Já na micróglia, este receptor também pode ser expresso em diferentes condições patológicas, principalmente nos gânglios da raiz dorsal e na medula espinal, como ocorre após lesão do nervo ciático25,26.
Diante do exposto é plausível postular-se a hipótese de que o sistema endocanabinóide também possa contribuir para esta ação do fármaco GABAP. Estudos desta natureza permitem a elucidação do mecanismo pelo qual fármacos promovem ação anti-hipernociceptiva (analgésica em humanos), possibilitando a criação de novas drogas que atuariam especificamente para tratar tais condições dolorosas. Assim, o objetivo do presente estudo é avaliar a contribuição dos receptores canabinóides CB1 e CB2 periféricos para o efeito anti-hipernociceptivo da GABAP no modelo de dor neuropática induzida por lesão do nervo ciático em camundongos.
Materiais e métodos Animais
Os procedimentos foram realizados utilizando camundongos Swiss, em acordo com o guia de cuidados de animais de laboratório e guia ético para investigações experimentais da dor em animais conscientes. Os protocolos foram aprovados pela Comissão de Ética sobre Uso de Animais (CEUA/UNISUL), sob registro 16.027.5.01.IV. Os animais foram aclimatados a 22±2ºC, no ciclo 12 horas claro para 12 horas escuro (claro a partir das 6 horas), com livre acesso à ração e água.
Anteriormente ao procedimento de LPNI todos os animais foram avaliados quanto ao comportamento de dor ao estímulo de von Frey usado no estudo (0,6 g) e estes dados serviram como a medida basal para os experimentos seguintes. Depois do procedimento os animais foram randomicamente distribuídos em dois grupos: operados (LPNI) e não operados (sham), para verificação posterior da possível influência dos antagonistas de receptores do sistema canabinóide sobre o efeito anti-hipernociceptivo da GABAP, nos dias 7 e 14 após a LPNI.
Indução da dor neuropática por ligadura parcial do nervo isquiático
Para induzir a dor neuropática, os camundongos foram anestesiados com isoflurano a 2% em oxigênio a 100% e, em seguida, submetidos a cirurgia de ligadura do 1/3-1/2 da porção medial do nervo ciático com fio de seda 8-0. No grupo controle, o nervo foi exposto e não ligado.
Resposta à retirada da pata traseira induzida por filamento de von Frey
Para avaliação da hipernociceptção ao estímulo mecânico (hiperalgesia mecânica), os camundongos foram individualmente colocados em caixas de acrílico transparentes (9 X 7 X 11 cm) sobre uma tela em malha de arame, elevadas a 30 cm da bancada, para permitir acesso à superfície ventral da pata traseira direita. A resposta hipernociceptiva foi registrada como a frequência de retirada da pata para 10 aplicações do filamento de von Frey (0,6 g). Os dados foram apresentados como uma percentagem da resposta de cada animal a 10 aplicações do estímulo. Um aumento significativo no número desta resposta nos animais com LPNI em relação aos animais do grupo sham, nos diferentes períodos de tempo mencionados anteriormente, foi interpretado como resposta de hiperalgesia mecânica.
Análise estatística
O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para avaliar a normalidade dos dados, sendo que todos mostraram uma distribuição normal. As diferenças entre os grupos experimentais foram determinadas por ANOVA de uma via, seguida pelo teste de Newman-KeulsDunnet’s. Um valor de p< 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todos os dados são apresentados como média + erro padrão da média (SEM).
Resultados
Contribuição do receptor CB1 periféricos para o efeito anti-hiperalgésico da GABAP
Os resultados apresentados na Figura 1 demonstraram que o tratamento por via i.pl. com o antagonista do CB1, o AM281 (10 g/20 L, 15 min antes), reverteu parcialmente a atividade anti-hiperalgésica da GABAP. O efeito não foi observado no 7º dia após a LPNI, nem causou efeito isoladamente (92,5 3,7% de resposta) sobre a hiperalgesia mecânica observada após a LPNI (85,0 5,0% de resposta), porém reverteu o efeito anti-hiperalgésico para a GABAP (75,0 11,8% de resposta) no 14o. dia após este procedimento (47,5 10,6% de resposta).
Contribuição do receptor CB2 periféricos para o efeito anti-hiperalgésico da GABAP
Resultado semelhante ao observado para os receptores CB1 foram observados para os receptores CB2. Os dados apresentados na Figura 2 mostram que o tratamento por via i.pl. com o antagonista destes receptores, o AM630 (4 g/20 L, 15 min antes),
apenas no 14o. após a LPNI reverteu parcialmente este efeito da GABAP (67,5 5,3% de resposta) sobre a hiperalgesia mecânica promovida pelo procedimento (40,0 5,3% de resposta). Ainda, o AM630 também não causou efeito isoladamente (95,0 3,3% de resposta) sobre a hiperalgesia decorrente da LPNI (88,7 4,4% de resposta).
Discussão
A dor neuropática apresenta-se de várias formas, variando também conforme sua etiologia, e no geral se mostra de difícil manejo. Pensando nisso estudos pré-clínicos buscam a melhor opção para o controle da dor neuropática. Wiffen e colaboradores (2013) demonstraram a eficácia do uso de drogas antiepiléticas para o manejo desta condição27. Da mesma forma, Martins e colaboradores (2015) demonstraram a atividade anti-hipernociceptiva da GABAP (30 mg/kg por via oral), no mesmo modelo usado no presente estudo, além de demonstrarem a participação do sistema adenosinérgico para esta ação do fármaco16. Assim, o presente estudo amplia estes achados ao observar que os receptores endocanabinóide periférico também contribui para esta ação da GABAP no modelo de LPNI.
No presente estudo, a administração do antagonista do receptor CB1, AM281, reverteu parcialmente o efeito anti-hipernociceptivo da GABAP, demonstrando sua importância para este efeito. Outros estudos fortalecem esta ideia, sugerindo a contribuição deste sistema para outras modalidades terapêuticas. Kelly e colaboradores (2003) demonstraram, em ratos, que a injeção periférica de um agonista seletivo dos receptores CB1 inibiu significativamente a resposta a estímulo mecânico inócuos, bem como a a resposta a estímulo mecânico nocivo após inflamaçao, em neurônios espinais do corno dorsal da medula espinal; a partir disto sugeriram que a ativação de receptores
CB1 periféricos pode inibir o processamento somatossensorial inócuo e nocivo28. Ainda, Ignatowska e colaboradores (2015) utilizando um modulador alostérico positivo do CB1, o ZCZ011, injetado por via peritoneal demonstrou atividade anti-nociceptiva no modelo de lesão nervosa por constrição crônica do nervo isquiático em camundongos29. Romero e colaboradores (2013), utilizando modelo de hiperalgesia pela administração i.pl. de prostaglandina em ratos, obtiveram resultado semelhante ao atual estudo demonstrando resposta anti-nociceptiva após a injeção de ANA (i. pl.)30. Por outro lado, Rácz e colaboradores (2015), utilizando o modelo de dor neuropática induzida por LPNI em camundongos knockout para CB1 demonstraram maior intensidade do comportamento nociceptivo31, indicando que a inibição destes receptores por si poderiam aumentar a resposta sensorial dos animais.
Em outro estudo com modelo de dor neuropática induzida quimicamente pela administração de quimioterápico (Paclitaxel) em ratos, Rahn e colaboradores (2014) avaliaram a ação anti-hipernociceptiva do sistema endocanabinóide através da administração subcutânea dos agonistas CB1/CB2, WIN55,212-2, além do agonista seletivo do CB2, AM1710; os resultados obtidos demontraram que houve redução da hiperalgesia mecânica nos grupos tratados, a qual foi revertida com a administração do antagonista CB1 sugerindo que seu efeito é predominantemente exercido por este tipo de receptor32. Já Desroches e colaboradores (2014) demonstraram o efeito anti-hipernociceptivo deste sistema em um modelo de LPNI com a administração periférica (i.pl.) dos agonistas canabinóides ANA e 2-AG e do inibidor da degradação dos endocanabinóides, o URB597 (inibidor da degradação da ANA) e URB602 (inibidor da degradação do 2-AG), demonstrando também a participação dos receptores CB2, além do CB1, perifericamente, para este efeito33.
Estudo semelhante realizado em nosso laboratório por Martins e colaboradores (2015), reforçam a os dados do presente estudo para o antagonista de receptores CB2, demonstrando que o efeito anti-hiperalgésico promovido pela imersão da pata de camundongos em água aquecida no modelo de dor induzida por injeção i.pl. de CFA foi antagonizado pela administração i.pl. de AM630, um antagonista do receptor CB233. Os achados neste estudo quanto ao efeito anti-hiperalgésico do antagonista CB1 também são condizentes com achados que mostram a expressão destes receptores na periferia, fisiologicamente34, sendo que estes podem ainda ter sua expressão aumentada após lesão nervosa35.
Por outro lado, o fato de um efeito anti-hipernociceptivo para o antagonista CB2 administrado perifericamente ter sido observado é condizente com outros trabalhos e além disso, sabe-se que a expressão de receptores é um processo dependente do tempo e isto poderia explicar porque em nosso estudo o antagonista AM630 teve efeito apenas no 14º. dia após a LPNI. Nossos resultados com a administração periférica do antagonista do CB2 sugere um efeito sinérgico entre a ação da GABAP com a atuação dos endocanabinóides sobre células imunes na periferia e células neuronais. Esta hipótese é reforçada por dados apresentados na revisão de Maldonado e colaboradres, de que os receptores CB2 localizados nas células imunológicas e nos queratinócitos estão associados à redução da liberação de agentes pronociceptivos ou, ainda, no aumento da liberação de agentes antinociceptivos como os opióides35.
Em conclusão, nossos achados mostram uma importante contribuição dos receptores CB1 e CB2 em nível periférico para o efeito antineuropático da GABAP no modelo de LPNI. Estes dados sugerem que os endocanabinóides podem ser alvos de novas ferramentas farmacológicas para o tratamento da dor neuropática em humanos.
Conflito de interesse: Os autores declaram nao possuirem nenhum conflito de interesse.
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Legendas das Figuras:
Figura 1. Influência do antagonista CB1, por via i.pl. sobre o efeito anti-hiperalgésico a no ia painel e no ia painel ia ap a in u o a le o ner o a, no o elo e e ca un on o a o ora e pre o co o a ia erro pa r o a ia E , ani ai repre en a a co para o co o rupo alina eno a a co para o co o rupo alina- n li e e ari ncia e uma via (one-way-ANOVA) seguida pelo teste de Newman-Keuls, p 0,05.
Figura 2. Influência do antagonista CB2, por via i.pl. sobre o efeito anti-hiperalgésico da abapen ina no ia painel e no ia painel ia ap a in u o a le o ner o a, no o elo e e ca un on o a o ora e pre o co o a ia erro pa r o a ia E , ani ai repre en a a co para o co o rupo alina- alina eno a a co para o co o rupo alina-GABAP. n li e e ari ncia de uma via (one-way-ANOVA) seguida pelo teste de Newman-Keuls, p 0,05.
