DEPARTAMENTO DE MEDICINA
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DA SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
ARACAJU -SE
2013
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Orientadora: Profª Dra. Rosana Cipolotti
ARACAJU -SE
2013
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Aprovada em ____/____/______
_____________________________________________________ Orientadora: Profª Dra. Rosana Cipolotti
Universidade Federal de Sergipe
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
_____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
Aos meus pais e meus irmãos pela vida inteira juntos, sempre perto nos momentos de maior dificuldade. A quem dedico todas as minhas conquistas. À minha orientadora, Rosana Cipolotti, pessoa especial e muito importante nesta jornada.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por me iluminar e nunca me faltar quando mais precisei. Obrigado pela oportunidade e pela possibilidade de realizar meus sonhos. O senhor me dá a força e “somente” por isso consigo alcançar meus objetivos.
Aos meus pais, Ruy e Fátima, pelo apoio e pelos puxões de orelha necessários e que sem os mesmos eu não teria conseguido. Minhas conquistas não teriam o mesmo valor sem vocês ao meu lado. Muito obrigado por tudo. Aos meus irmãos, Marcel e Flávia, por se fazerem presentes quando mais precisei e pela companhia de uma vida toda. A minha irmã e ao meu cunhado Luciano, em especial, pela força e compreensão durante o período em que escrevi este trabalho.
Aos meus amigos de turma e de internato Diego (Dji), Bruno, Eric e Guilherme pelos aprendizados, momentos de descontração e pela ótima convivência que fizeram do nosso estágio um período inesquecível. Amigos para vida toda.
Ao meu professor e mestre Thiago Ferrão pelos ensinamentos, pela paciência, e por me ajudar a ter certeza do caminho que quero seguir. Você tem uma porcentagem importante na minha escolha. Considero-me, com muito orgulho, seu aprendiz.
À minha orientadora e maior exemplo de profissional médica, Rosana Cipolotti. Agradeço pelas oportunidades, pela disponibilidade e por ser sempre muito solícita. Pelos ensinamentos e pelos exemplos. Sou um felizardo por poder dizer que sou médico e fui aluno da professora, Dra. e amiga Rosana Cipolotti. Por isso, dedico-lhe este trabalho de conclusão de curso. Muito Obrigado.
Aos imponentes colaboradores deste trabalho Dr. Alex Vianey e Dr. Hugo Brito. À Lenhinha e Elma pela boa amizade e ajuda quando precisei.
LISTA DE ABREVIATURAS
AF- Anemia Falciforme
AVE - Acidente Vascular Encefálico BMS - Susceptometria Biomagnética
CHCM - Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média DF- Doença Falciforme
ERRO - Espécies Reativas de Oxigênio Hb - Hemoglobina
HbF- Hemoglobina Fetal HbC - Hemoglobina C HbD - Hemoglobina D HbS - Hemoglobina S
PNTN - Programa Nacional de Triagem Neonatal RIS - Razão de Intensidade de Sinal
RM - Ressonância Magnética
SQUID - Superconducting Quantum Interference Device STA - Síndrome Torácica Aguda
TGO - Transaminase Glutâmica Oxalacética TGP - Transaminase Glutâmica Pirúvica
SUMÁRIO
I- REVISÃO DE LITERATURA ... ...Erro! Indicador não definido.9
1 DEFINIÇÃO...09
2 EPIDEMIOLOGIA...11
3 FISIOPATOLOGIA...12
4 TERAPIA TRANSFUSIONAL... 15
5 SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO... 15
6 MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO... 17
6.1 FERRITINA...17
6.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA...18
6.3 BIÓPSIA HEPÁTICA ... 20
7 REFERÊNCIAS...22
II - NORMAS PARA PUBLICAÇÃO...27
III - ARTIGO ORIGINAL...32
INTRODUÇÃO...35 METODO...36 RESULTADOS...37 DISCUSSÃO...39 CONCLUSÃO...40 REFERÊNCIAS...40
I REVISÃO DE LITERATURA 1 DEFINIÇÃO
A Anemia Falciforme (AF) faz parte do grupo de doenças do sangue denominadas hemoglobinopatias, sendo classificada como estrutural, quando há uma alteração na sequência de aminoácidos de uma cadeia de globina, o que modifica as propriedades fisiológicas da hemoglobina mutante e leva a típicas anormalidades clínicas (FAUCI, 2009).
Ocorre por uma mutação no 6º códon do gene da cadeia β da hemoglobina A, em que uma única base nitrogenada adenina (CAG) é trocada por timina (CTG), sendo produzido o aminoácido valina ao invés do ácido glutâmico (ZAGO, 2004; GLADWIN, 2008; INATI, 2008). Com isso, há a transformação da hemoglobina A (HbA) em hemoglobina S (HbS). A anemia falciforme ocorre quando há homozigose da HbS, ou seja, o indivíduo recebe dos pais, com AF ou traço falciforme (presença de apenas um alelo mutado), o par de genes mutados (MOREIRA, 2007; KIEGLIMAN, 2009)
Já a Doença Falciforme (DF) engloba não só os indivíduos que apresentam AF, mas também os que apresentam, além da mutação falciforme em um dos genes da cadeia β globina, mutação de outro tipo na outra cadeia, como as hemoglobinas HbC, HbD, Hb β-talassêmica. A porcentegem de HbS na AF é em torno de 90% do total, enquanto que na DF se aproxima dos 50% (KIEGLIMAN, 2009).
A grande diferença entre as hemoglobinas A e S está nas propriedades físico-químicas das mesmas em um meio concentrado e após desoxigenação da molécula. A HbS se agrega em grandes polímeros quando desoxigenada in vitro sob condições bastante semelhantes às fisiológicas, tornando-se relativamente insolúveis. Vários outros fatores, além da desoxigenação, influenciam na polimerização da HbS como o pH, concentração de HbS, concentração de hemoglobinas normais, temperatura e pressão (ZAGO, 2004).
A polimerização da HbS é o evento principal na patogenia da AF, o que resulta na alteração da forma da hemácia (falcização) e diminuição da sua deformabilidade (ZAGO, 2004).
É como consequência a esse fenômeno que ocorre todo o quadro clínico da doença, visto que com a forma de foice e com perda de flexibilidade haverá maior dificuldade para a célula atravessar os pequenos capilares sanguíneos, levando a vaso-oclusão e lesão tecidual.
No início, esse processo é reversível, havendo despolimerização após a reoxigenação da molécula (ZAGO, 2004; FAUCI, 2009). No entanto, com a repetição desse processo, os eritrócitos passam a apresentar lesões na membrana que causam desidratação celular e impedem a retomada da sua forma normal, mantendo-as falcizadas mesmo após a reoxigenação (BUNN, 1997).
A deformidade permanente somada à rigidez assumida pelo eritrócito justificam a diminuição da sua meia-vida que gira em torno de 16 a 20 dias, quando comparadas aos 120 dias de uma hemácia normal (ANVISA, 2008; NAOUM, 2004). Além disso, contribuem significativamente para a ocorrência da hemólise por destruição eritrocitária no baço dos pacientes (ZAGO, 2004).
Porém, as principais manifestações clínicas do paciente com AF não advêm da anemia e sim da isquemia tecidual, dor aguda e lesão gradual dos órgãos-alvo, decorrentes das crises vaso-oclusivas (FAUCI, 2009). Sabe-se hoje que a AF é uma doença inflamatória, que estimula um aumento na ativação endotelial e culmina com sua disfunção devido a atuação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que estão com suas produções aumentadas, facilitando a adesão celular e consequentemente às crises vaso-oclusivas (KAUL, 2006; CHO, 2010; RUSANOVA, 2010).
Os pacientes portadores de AF evoluem praticamente assintomáticos mesmo com a anemia persistente, mantendo uma hemoglobina basal em torno de 8g/dl. Isso acontece devido a uma perda gradual de afinidade da HbS pelo oxigênio, o que “facilita” a disponibilização de quantidade adequada de oxigênio aos tecidos pela hemoglobina não mutante (ZAGO, 2004).
O quadro clínico é heterogêneo e depende de fatores genéticos e adquiridos (WEATHERALL, 2000). Os fatores adquiridos são a condição sócioeconômica, variações na qualidade de alimentação, prevenção de infecção e assistência médica (ZAGO, 2007). Segundo estudo de Félix et al. (2010), a influência de fatores raciais, culturais e sócioeconômicos se faz presente, de maneira significativa, nos pacientes com anemia falciforme.
Fazem parte dos fatores genéticos, dentre outros, as variações dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) e a coexiestência de outras hemoglobinopatias. A HbF é produzida por genes da cadeia de globina gama e está presente em um número restrito de eritrócitos, determinado geneticamente e denominados células F. Nos pacientes com AF, tais células têm
distribuição de hemoglobina F e S de 20% e 80%, respectivamente. As demais contêm apenas HbS (FIGUEIREDO, 2007). Vários agentes indutores da síntese de HbF, como hidroxiuréia, eritropoentina e butirato foram estudados e utilizados no tratamento da AF (STEINBERG, 2001; STUART, 2004), já que o aumento no nível da HbF está associado à diminuição da morbimortalidade da doença (STEINBERG, 2003).
O diagnóstico laboratorial da anemia falciforme é feito pela comprovação da hemoglobinopatia através da eletroforese de hemoglobinas. Deve ser realizado em todos os recém-nascidos, através de testes neonatais (“testes do pezinho”) utilizados também para a detecção de outras doenças como fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito e fibrose cística (ZAGO, 2004).
2 EPIDEMIOLOGIA
A anemia falciforme é uma das doenças genéticas mais comuns no Brasil (CANÇADO, 2007a) e no mundo (CEHMOB, 2005). Acomete em maior número os indivíduos afrodescendentes (GUIMARÃES, 2009). É particularmente frequente em regiões onde a malária é endêmica, por conta de uma vantagem de sobrevida seletiva devido ao não desenvolvimento do parasita em eritrócitos falcizados por encontrar um ambiente menos favorável (SWITZER, 2006).
São 330000 nascidos vivos por ano com hemoglobinopatias no mundo, sendo que dessas, 273900 possuem doença falciforme (MODELL, 2008). Dentre as hemoglobinopatias estruturais, a AF é a mais comum. Ocorre em heterozigose em 8% dos norte-americanos negros e em 0,25% em homozigose (SWITZER, 2006). É a doença genética mais identificada através do programa de triagem de recém-nascidos dos EUA, ocorrendo em 1 a cada 2.647 nascidos vivos (ALONSO, 2004)
Foi introduzida no Brasil através da imigração forçada de escravos africanos que portavam a mutação, entre 1550 e 1850. Com a abolição, os escravos migraram, principalmente do Nordeste e de Minas Gerais para todo o país, tendo a dispersão da doença sido favorecida através da miscigenação, com o traço falcêmico e a doença acometendo brancos e não-brancos (RUIZ, 2007; CEHMOB, 2005; ZAGO, 2004).
É a doença hereditária monogênica mais comum no Brasil (BARBOSA, 2010; OLIVEIRA, 2000). São aproximadamente dois milhões de portadores do gene mutante, sendo
que desses, em torno de oito mil são portadores da anemia falciforme, com uma incidência de 700 a 1000 novos casos diagnosticados por ano (YANAGUIZAWA, 2008).
A estimativa do Ministério da Saúde, através do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), é de que nascem cerca de 3.500 crianças por ano com doença falciforme e 200.000 com o traço falcêmico (ANVISA, 2008) A prevalência é maior nos estados do Norte e Nordeste. A prevalência de pacientes heterozigotos nessas regiões é de 4% a 10%, respectivamente, enquanto que na região Sul é de 2% a 3%. (CANÇADO, 2007a). A sobrevida é baixa, havendo letalidade em torno de 80% após a terceira década de vida (LOUREIRO, 2008). Nas crianças, é aproximadamente 25%, sendo que as principais causas são infecciosas por germes encapsulados e por crise hemolítica aguda por sequestro esplênico (DINIZ, 2009).
Em Sergipe, na sua capital, o traço falciforme foi detectado em 4,5% dos nascidos vivos no ano de 2007 (FERREIRA, 2009).
3 FISIOPATOLOGIA
Por uma mutação pontual no 6º códon do gene da cadeia β globina, ocorre uma troca entre dois aminoácidos, ácido glutâmico pela valina, e, com isso, produção de hemoglobina S (HbS), que, quando em homozigose, manifesta-se como anemia falciforme (BONINI-DOMINGOS, 2006)
Após a desoxigenação, os eritrócitos que contém a HbS entram em processo de falcização devido à organização em feixes poliméricos da hemoglobina mutante, dando a célula uma forma alongada e rígida, conhecida por hemácia em foice (GALIZA, 2003; ZAGO, 2007).
Tal polimerização da hemácia, evento fundamental envolvido na patogenia da anemia falciforme, é a responsável pela modificação da forma (falcização) e diminuição da deformabilidade da célula (ZAGO, 2004). É facilitada pela incapacidade da célula de manter sua hidratação e influenciada pela concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) (FIGUEIREDO, 2007; ZAGO, 2007). Como consequência, ocorre a vaso-oclusão, principal responsável pela grande parte dos sinais e sintomas presentes no quadro clínico dos portadores da doença, como as crises álgicas, sequestro esplênico, priapismo, úlcera de
membros inferiores, síndrome torácica aguda (STA), necrose asséptica da cabeça do fêmur, acidente vascular encefálico (AVE), dentre outros (GALIZA, 2003).
Após vários episódios de polimerização e despolimerização, o eritrócito pode perder a capacidade de retornar a sua forma discóide bicôncava normal, passando a assumir irreversivelmente a forma de foice, mesmo após a reoxigenação da molécula de hemoglobina mutada (HbS) (FELIX, 2010). Passa também a apresentar aumento na sua viscosidade e a expressar em sua membrana moléculas de adesão celular, o que precipita as crises oclusivas devido à maior aderência destas ao endotélio vascular (FAUCI, 2009). Ainda como consequência a essa maior expressão de moléculas de adesão, há importante ativação inflamatória, coagulação, hipóxia e isquemia, com lesão tecidual, além de diminuição do tempo de vida da célula sanguínea (ZAGO, 2004; CANÇADO, 2007b).
A destruição prematura dos eritrócitos ocorre no baço, devido a mudança de forma da célula e da sua menor flexibilidade. Enquanto a hemácia normal tem tempo de vida plasmático em torno de 120 dias, a célula falcizada vive menos de 20% desse tempo. Esse fenômeno, também conhecido como sequestro esplênico, é o responsável pela anemia hemolítica que acompanha o paciente com anemia falciforme (NAOUM, 2004; FAUCI, 2009). No pulmão, por exemplo, essa hemólise causa hipertensão, por conta do aumento do tônus vascular (PLATT, 2008).
Atualmente, novos estudos têm demonstrado que a AF é uma doença com um componente inflamatório importante. Ocorre um desequilíbrio entre a produção de fatores antioxidantes e espécies reativas de oxigênio (ERO), devido a maior desoxigenação da HbS (1,7 vezes maior) quando comparada a hemácias normais (NUR, KONCIC, 2011). As ERO, em excesso, levam a efeitos prejudiciais, como a peroxidação da membrana das células, o que resulta em uma maior ativação endotelial e facilita, ainda mais, a adesão celular (KAUL, BARREIROS, 2006; CHO, RUSANOVA, 2010). Além disso, há diminuição na produção de óxido nítrico, com consequente vasoconstricção, o que contribui ainda mais para a vaso-oclusão (FIGUEIREDO, 2007; ZAGO, 2007)
Henneberg et al (2013) demonstraram em estudo recente que o uso de agentes antioxidantes flavonóides, em associação com a hidroxiuréia, agente indutor da síntese de HbF, possui efeito benéfico no curso clínico da doença.
As manifestações clínicas da AF são variadas. Muitos fenótipos num mesmo paciente são possíveis com apenas uma mutação genética pontual (ZAGO, 2007). Essas manifestações levam a um comprometimento físico, social e psicológico, causando uma importante alteração na qualidade de vida dos portadores da doença (CEHMOB, 2005; LOBO, 2003), sobretudo em pacientes adultos, quando comparados aos adolescentes, como demonstram Vilela et al, em estudo realizado em Alagoas, Brasil (VILELA, 2012).
As crises vaso-oclusivas intermitentes causam diversas manifestações em diversos sítios diferentes. A dactilite, ou síndrome mão-pé, geralmente é a primeira manifestação da doença, ocorrendo em 50% das crianças até os dois anos de idade, cursando com um edema simétrico ou não das mãos e/ou pés. Quando há isquemia na musculatura, ocorrem crises álgicas agudas e intensas em qualquer parte do corpo e por período variável, hipertermia, taquicardia e ansiedade. Os múltiplos infartos sofridos pelo baço durante a evolução da doença trazem como consequência a autoesplenectomia, em torno dos 18 a 36 meses de idade. Exacerbação da anemia hemolítica acontece através das crises de sequestro esplênico, comuns no portador de AF. Necrose de papila e insuficiência renal também podem ocorrer. Aumento da susceptibilidade à osteomielite por salmonella está presente devido à isquemia óssea, que pode inclusive resultar em necrose asséptica do fêmur ou úmero (KLIEGMAN, 2009; FAUCI, 2009).
AVE, geralmente hemorrágico, é comum em crianças com AF, e menos comum no adulto. Pacientes do sexo masculino apresentam crises dolorosas penianas, o priapismo, sendo a impotência sexual permanente uma sequela frequente. Febre, dor torácica súbita, dispnéia, tosse e dessaturação arterial de oxigênio são sintomas e sinal, respectivamente, do quadro conhecido como síndrome torácica aguda, que se acredita ser reflexo da falcização dos eritrócitos dentro da vasculatura pulmonar (FAUCI, 2009).
O tratamento da AF é feito através do controle das crises agudas, com internação hospitalar de acordo com o estado do paciente, hidratação vigorosa, analgesia importante com a estratificação do fármaco a depender da intensidade da dor, uso de antibióticos para quadros infecciosos e transfusão sanguínea para crises mais severas como a STA e quadros extremos de crises álgicas. É também indicada a vacinação como profilaxia contra Haemophilus influenzae e pneumococos, já que esses pacientes apresentam deficiência imunológica contra estes microrganismos (FAUCI, 2009).
O uso da hidroxiuréia, estimulante da síntese de HbF, pode ser uma alternativa para os pacentes que tiverem repetição de STA ou que sofrerem com mais de três crises decorrentes de vasoclusão no período de um ano. A hidroxiuréia demonstrou ser uma medicação que melhora a qualidade de vida do paciente com AF, diminuindo o número de crises vasoclusivas, de hospitalização e a duração das internações, além de reduzir as taxas de mortalidade quando comparadas as de pacientes que não fazem uso (FAUCI, 2009; PLATT, 1994).
A esplenectomia e transfusão crônica de hemácias podem ser indicadas em pacientes que apresentem repetidamente episódios agudos e intensos de sequestro esplênico, priapismo, AVE e STA (FAUCI, 2009; BRUNIERA, 2007).
4 TERAPIA TRANSFUSIONAL
A transfusão sanguínea no paciente com AF pode ser feita como terapia de resgate (THURET, 2012) e, em determinadas situações, pode servir como terapia crônica, por reduzir a viscosidade sanguínea e melhorar a sintomatologia. Dentre as indicações de transfusão crônica estão o acidente vascular encefálico recorrente, a Síndrome Torácica Aguda, a presença de insuficiência de múltiplos órgãos e o priapismo recorrente (ZAGO, 2004). O regime crônico de transfusão previne novas exacerbações, oferecendo uma melhor qualidade de vida (WAYNE, 2000). Tem aumentado nos últimos anos o número de pacientes pediátricos que recebem esta terapia cronicamente como prevenção primária de acedente vascular cerebral. Estima-se que cerca de 15% das crianças com AF em países desenvolvidos recebam transfusão crõnica de hemácias com essa finalidade (ADAM, 2005; LEE, 2006).
Já a terapia transfusional simples ou de resgate tem como indicações a presença de hemoglobina abaixo de 5g/dl associada a sinais e sintomas de anemia, angina ou insuficiência cardíaca, insuficiência renal, hemorragia aguda, priaprismo agudo, úlcera maleolar, gravidez complicada, sequestro esplênico ou hepático e preparo cirúrgico (ZAGO, 2004).
5 SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO
O ferro (Fe) é um elemento essencial e está presente em todas as células do corpo humano. Fisiologicamente, 10% do ferro da dieta diária é absorvido e a mesma quantidade é eliminada através das perdas pela superfície mucosa do trato digestivo, de modo que se
estabeleça um equilíbrio homeostático. A concentração corporal fisiológica deste elemento é de cerca de 40mg/kg na mulher e 50mg/kg no homem (BRITTENHAM, 1993; PIETRANGELO 2004; ALUSTIZA, 2007).
Participa tanto do metabolismo energético corporal, quanto do transporte de oxigênio para todas as células. Sua ação se baseia na propriedade de captação e doação rápida de elétrons, o que o faz participar de importantes reações desempenhadas por moléculas que transportam oxigênio, como a hemoglobina, alternando-se nas formas férrica (Fe3+) e ferrosa (Fe2+). Porém, essa mesma propriedade que o faz funcional, pode levar a danos teciduais quando o Fe está em excesso, já que facilita a formação de radicais livres (OH-), a partir do peróxido de hidrogênio (H2O2), que peroxidam lipídios de membrana, proteínas e DNA (ANDREWS, 2000; RAGHUPATHY, 2010). Cerca de 80% do ferro corporal está ligado à hemoglobina nas hemácias, mioglobina no músculo e a enzimas que contém ferro. No plasma, o Fe encontra-se ligado a transferrina, proteína com função transportadora, e nos órgãos de depósito, como o baço e principalmente o fígado, encontra-se incorporado à ferritina, proteína de armazenamento que em condições normais está no citoplasma das células de Kuppfer do tecido hepático, no baço e em ossos (SIEGELMAN, 1996; GOSSUIN 2004; CARNEIRO, 2005; SIRLIN, 2010).
Com a transfusão crônica de hemácias, há um aumento da oferta corporal de ferro, o que pode levar à sobrecarga sistêmica, quando a ferritina não é mais capaz de sequestrar o Fe em excesso e a transferrina passa a estar saturada, o que faz com que o mesmo circule em sua forma livre. Assim, pode haver acúmulo nos tecidos corporais como o próprio fígado, miocárdio e glândulas endócrinas, interferindo nas suas funções. Esse ferro excessivo no interior das células, produzindo radicais livres e causando danos cada vez maiores nas membranas e proteínas celulares, podem, a depender do grau de sobrecarga, levar a fibrose progressiva e insuficiência orgânica (LI, 2004; ZAGO, 2004; BRITTENHAM 2003; ANDREWS 1999; SIRLIN, 2010; RAGHUPATHY, 2010).
Esse excesso de ferro não é eliminado do corpo humano, já que este não possui mecanismos fisiológicos compensatórios que aumentem a eliminação deste (RAGHUPATHY, 2010).
O sistema retículo-endotelial é o que preferencialmente acumula ferro nos paciente submetidos a transfusões sanguíneas cronicamente. Fígado, baço, medula óssea e nódulos linfáticos fazem parte desse sistema “sequestrador” de ferro, mantendo um acúmulo seguro
até que sua capacidade armazenadora seja saturada. Após esta saturação, o excesso é acumulado nos hepatócitos, parênquima pancreático, miocárdio e glândulas endócrinas (SIEGELMAN, 1996).
O fígado é o primeiro e principal órgão afetado pela sobrecarga de ferro, havendo registro de desenvolvimento de hepatite, fibrose hepática e cirrose. A avaliação do nível de lesão hepática pode ser feita através da análise das transaminases (TGO e TGP), estando estas aumentadas. O acometimento cardíaco também é comum em pacientes cronicamente transfundidos e que não fazem quelação de ferro, podendo desenvolver miocardiopatias, arritmias, insuficiência cardíaca e levar inclusive ao óbito (THURET, 2012; HOU 2012; CANÇADO, 2007b).
Devido a esta toxicidade que o ferro em excesso causa em múltiplos órgãos, principalmente no fígado e no tecido cardíaco, com acentuada morbidade e letalidade comprovada pela literatura, é de fundamental importância que seja feito o diagnóstico da sobrecarga, a fim de que o tratamento com quelantes de ferro, como a desferrioxamina, seja iniciado para evitar tais complicações (CANÇADO, 2007b; HERSHKO, 1998).
6 MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO
São três os principais métodos de estimativa de sobrecarga de ferro hepática, a dosagem da ferritina sérica, a biópsia hepática e a ressonância magnética (RM). A ferritina é o método menos fidedigno, já que em determinadas circunstâncias, como em estados inflamatórios crônicos, pode estar aumentada mesmo não havendo sobrecarga, o que pode ocorrer com certa frequência em pacientes portadores de AF. O segundo método é o considerado padrão-ouro para tal estimativa. No entanto, é invasivo, desconfortável para o paciente e pode trazer complicações. A RM é um método não-invasivo e de boa acurácia, porém ainda tem custo elevado, o que talvez ainda dificulte a sua padronização como método de escolha. (ANGELUCCI, 2000; CANÇADO, 2007a)
6.1 FERRITINA
A ferritina sérica, método indireto de dosagem de ferro hepático, é o mais barato, mais disponível e mais facilmente reprodutível dentre os três (KOHGO, 2008), mas assim como a transferrina, proteína transportadora do ferro, é um marcador que possui baixa
especificidade (ALLEN, 2008). Apesar de ser um método falho (baixa especificidade e sensibilidade) é ainda utilizado de maneira seriada para acompanhamento de pacientes com AF submetidos à terapia crônica transfusional. Processos inflamatórios crônicos e as próprias crises de agudização que acometem pacientes falcêmicos podem interferir nos resultados dessa estimativa (GOMORI, 1991; HARMATZ, 2000; KARAM, 2008; MAZZA, 1995).
Observou-se que pacientes com AF que têm dosagem de ferritina acima de 1500 ng/ml apresentam maior número de crises agudas de vasoclusão, além de maior taxa de mortalidade (BALLAS, 2001).
6.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Não-invasiva e praticamente isenta de complicações, a RM, apesar de ter seus princípios demonstrados há mais de 25 anos (STARK, 1983), só recentemente vem sendo utilizado na prática clínica com esta finalidade.
A RM é comprovadamente um método útil para estimativa da SHF, podendo inclusive substituir a biópsia hepática, principalmente em pacientes que possuam contraindicação absoluta a esta última, devendo ser realizada quando disponível. Tem sido descrito como um excelente método não só para a avaliação de sobrecarga hepática, mas também de outros órgãos como o coração e glândulas endócrinas (ALÚSTIZA, 2004; JENSEN, 2004; SCHEIN, 2008; SPARACIA, 2000, VOSKARIDOU, 2004). Bourbon-Filho et al. demonstrou, em estudo comparativo entre ferritina sérica e RM, que há correlação estatisticamente significante entre os dois métodos na estimativa da sobrecarga hepática de ferro, havendo diminuição do sinal a medida que os valores de ferritina aumentam, principalmente para valores acima de 1000ng/ml (BOURBON-FILHO, 2011).
Apesar disso, é um método ainda caro, sendo este um dos prováveis entraves para a sua consolidação, estando ainda em processo de validação e padronização (CANÇADO, 2007b; OOI, 2004).
A quantificação da concentração de ferro nos tecidos é feita indiretamente pela RM ao detectar o efeito paramagnético produzido pelo ferro armazenado sobre os prótons da molécula de água. Esse efeito é avaliado pelo cálculo dos tempos de relaxamento T1 e T2. Ambos os tempos T1 e T2 dos prótons de água são encurtados na presença de partículas paramagnéticas (JENSEN, 2004). Algumas das técnicas desenvolvidas, na tentativa de
estimar o grau de sobrecarga férrica tecidual, foram a susceptometria biomagnética (BMS), a relaxometria e a razão de intensidade de sinal (RIS), sem a administração de meio de contraste. A BMS limita-se a avaliação de fígado e baço, enquanto que as demais técnicas podem avaliar o ferro em qualquer órgão (CARNEIRO, 2004).
A medida da BMS é feita com a aplicação de um campo magnético alternado e homogêneo da ordem de 100 μT na região hepática, com a mensuração simultânea da magnetização dos tecidos. Os tecidos biológicos e a água são diamagnéticos (fracamente repelidos por ímã natural), enquanto o ferro depositado é paramagnético (fracamente atraído por ímã natural). Materiais ferromagnéticos (níquel, cobalto) são fortemente atraídos por ímãs, mas não existem naturalmente no corpo humano. A amplitude da magnetização no tecido hepático com sobrecarga de ferro é da ordem de 500 vezes maior que a magnetização no tecido com concentração normal, e a intensidade destas magnetizações é da ordem de 107 vezes menor que a intensidade do campo aplicado. Portanto, sua medida só é possível com uso de detectores magnéticos ultrassensíveis denominados SQUID (Superconducting
Quantum Interference Device). Apesar de ser o método mais preciso e de maior acurácia, é
muito caro e disponível em poucas instituições no mundo, geralmente para fins de pesquisa (CARNEIRO, 2004; JENSEN, 2004; RAGHUPATHY, 2010).
A relaxometria cria mapas coloridos indicativos da presença de ferro baseados na constante R2 (o inverso de T2, ou 1/T2), superpostos às imagens anatômicas convencionais (CARNEIRO, 2006). Entretanto, apresenta restrições no cálculo de grandes concentrações de ferro e, comparada com RIS, possui menor correlação com o conteúdo de ferro hepático determinado por biópsia (GANDON, 1994; JENSEN, 2004).
RIS é a técnica que tem sido mais utilizada na maioria dos centros; é obtida pela divisão do T2* médio do fígado pelo T2* médio de um tecido de referência, geralmente a musculatura paravertebral, permitindo a estimativa da concentração hepática de ferro através de fórmula específica. O T2* médio é calculado a partir de duas a três medidas de intensidade de sinal em pequenas regiões do fígado e do músculo selecionadas pelo radiologista. É um método mais simples, mais disponível que a BMS e sem as limitações da relaxometria, e tem-se mostrado uma ferramenta promissora, com resultados satisfatórios na literatura (ALÚSTIZA, 2004; BONKOVSKY, 1999; JENSEN, 2004; OOI, 2004).
6.3 BIÓPSIA HEPÁTICA
A análise química de fragmento obtido por biópsia é considerado método padrão-ouro. No entanto, é invasiva e possui riscos inerentes ao procedimento como perfuração de outros órgãos, infecção e hemorragias (GÜRKAN, 2005). Pode ser realizada de maneira qualitativa, baseado na coloração do ferro pelo azul da Prússia (método de Perls), permitindo avaliar grosseiramente o depósito de ferro tecidual. A graduação tem sido amplamente realizada pelo método de Scheuer devido a sua simplicidade e facilidade de aplicação; tendo um escore que varia de 0 a 4, sendo 0 considerado ausência, 1 considerado discreto e 2, 3 e 4 indicando aumento dos depósitos de ferro (DEUGNIE R, 2007).
A análise quantitativa também pode ser realizada. É feita através da determinação bioquímica da concentração hepática de ferro por colorimetria ou espectrofotometria de absorção atômica. É um método que apresenta maiores especificidade e sensibil idade, mas não está tão disponível devido ao custo elevado (CANÇADO, 2007a; HAMARTZ, 2000). É esperado que a concentração hepática de ferro em indivíduos sem sobrecarga esteja entre10µmol/g e 36µmol/g; com sobrecarga leve, até 150µmol/g, com sobrecarga moderada entre 150µmol/g e 300µmol/g e com sobrecarga alta, acima de 300µmol/g (DEUGNIER, 2007).
A biópsia hepática está indicada em pacientes portadores de AF com dosagem de ferritina sérica acima de 1000 μg/L (ALÚSTIZA, 2004; BONKOVSKY, 1999), desde que estejam estáveis sem crises agudas inerentes à sua afecção, e que não apresentem coagulopatias. É prudente que o paciente seja internado no dia anterior ao procedimento e que sejam realizados exames laboratoriais com hemograma e coagulograma para assegurar a condição favorável para realização da biópsia. O procedimento é feito no centro cirúrgico e sob anestesia. Os fragmentos retirados são conservados em solução de formol, com posterior inclusão em parafina e análise histopatológica (HAMARTZ, 2000; BONKOVSKY, 1999).
Há o risco ainda de comprometimento do resultado, seja por amostra insuficiente ou por distribuição heterogênea de ferro no parênquima hepático, sobretudo em pacientes com fibrose ou cirrose hepática (ANDERSON, 2001; BRITTENHAM, 2003; ANGELUCCI, 2000).
Devido aos riscos inerentes ao método padrão-ouro, BAF, às suas possíveis complicações e ao incômodo que traz ao paciente, dificultando a avaliação seriada do mesmo, é importante a realização de estudos que comprovem a acurácia de métodos não invasivo s, como a RM.
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II NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
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No caso de trabalhos envolvendo experimentação animal, os autores devem indicar na seção Métodos que foram seguidas as normas contidas no CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) Ethical Code for Animal Experimentation (WHO Chronicle 1985; 39(2):51-6) e os preceitos do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal - COBEA (www.cobea.org.br). Deverão completar a “Declaração dos Direitos do Homem e Animal”.
Todos os ensaios controlados aleatórios (randomized controlled trials) e clínicos (clinical trials) submetidos à publicação devem ter o registro em uma base de dados de ensaios clínicos. Essa é uma orientação da Plataforma Internacional para Registros de Ensaios Clínicos (ICTRP) da Organização Mundial da Saúde (OMS), e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). As instruções para o registro estão disponíveis no endereço eletrônico do ICMJE (http://www.icmje.org/clin_trialup.htm) e o registro pode ser feito na base de dados de ensaios clínicos da National Library of Medicine, disponível em http://clinicaltrials.gov/ct/gui.
Requisitos técnicos
1. Identificação do artigo: a) título do artigo, em português e em inglês, que deverá ser conciso, porém informativo; b) nome completo de cada autor, sem abreviações, afiliação institucional (nome completo da instituição que está afiliado); c) indicação do departamento e nome oficial da Instituição ao qual o trabalho deve ser atribuído; d) nome, endereço, telefone e e-mail do autor correspondente; e) fontes de auxilio à pesquisa.
2. Resumo e Abstract: resumo em português e abstract em inglês, de não mais que 250 palavras. Para os artigos originais, os mesmos devem ser estruturados, destacando o(s) objetivo(s) do estudo, método(s), resultado(s) e a(s) conclusão (ões). Para as demais categorias de artigos, o resumo não necessita ser estruturado, porém deve conter as informações importantes para reconhecimento do valor do trabalho. Especificar cinco descritores, em português e em inglês, que definam o assunto do trabalho. Os descritores deverão ser baseados no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde) publicado pela BIREME, traduzidos do MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine e disponível no endereço eletrônico: http://decs.bvs.br. Ensaios Clínicos: ao final do resumo indicar o número de registro onde o trabalho está cadastrado.
3. Texto: a) Artigo Original: devem conter: Introdução, Objetivo(s), Método(s), Resultado(s), Discussão, Conclusão (ões) e Referências. O trabalho deverá ter no máximo 4.000 palavras (incluindo as referências), autores até seis, tabelas, ilustrações e fotos até sete e conter até 30 referências; b) Artigo Especial: devem ter a mesma estrutura dos artigos originais, porém poderão ser submetidos somente a convite ou inclusão nesta categoria após análise do editor; c) Artigo de Revisão: revisões narrativas abordando tema de importância para a área. Deverá ter até 5.000 palavras (incluindo as referências), tabelas, ilustrações e
fotos até o número de sete e no máximo 60 referências; d) Artigo de Atualização: sobre um tema, um método, um tratamento, etc., devendo conter um breve histórico do tema, seu estado atual de conhecimento e as razões do trabalho, métodos de estudo (fontes de consulta, critérios de seleção), hipóteses, linhas de estudo, etc. Critérios idênticos ao artigo de revisão; e) Relato de Caso: deve conter: Introdução, com breve revisão da literatura, relato do caso, os resultados importantes para o diagnóstico, evolução, discussão, conclusão e referências. Deverá ter no máximo 1.800 palavras, tabelas, ilustrações e fotos até o número de duas, autores até quatro com 10 referências; f) Carta ao Editor: máximo de 1000 palavras (incluindo referências), com três autores, contendo no máximo duas ilustrações; g) Imagem em Hematologia Clínica: máximo de 100 palavras, uma ou duas imagens no máximo, até três autores e três citações em referências; h) Comentário Científico: esta contribuição só será aceita por convite do Editor, que orientará a forma de envio do manuscrito.
4. Agradecimentos: devem ser dirigidas a colaboradores que mereçam reconhecimento, mas que não justificam suas inclusões como autores, como apoio financeiro ou auxílio técnico, recebidos na elaboração do trabalho.
5. Referências: em todas as categorias de artigos, as referências citadas devem ser numéricas e inseridas segundo a ordem de entrada no texto. A apresentação deverá estar baseada no formato proposto pelo International Committee of Medical Journal Editors "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals" atualizado em 2009, conforme exemplos abaixo: os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acordo com o estilo apresentado pela List of Journals Indexed in Index Medicus da National Library of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez). Cite todos os autores, se houver até seis e após o sexto acrescente a expressão et al.
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Artigos de Periódicos: Almeida ID, Coitinho AS, Juckowsky CA, Schmalfuss T, Balsan AM,
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III ARTIGO ORIGINAL
Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
Trabalhos Originais
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) COMPARADA À BIÓPSIA POR AGULHA FINA (BAF) PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) COMPARED TO FINE NEEDLE BIOPSY (BAF) FOR ESTIMATION OF HEPATIC IRON OVERLOAD IN YOUNG PATIENTS WITH SICKLE CELL ANEMIA
Autores: Wlisses Ramon Oliveira¹, Thiago de Oliveira Ferrão², Alex Vianey Callado França³, Hugo Leite de Farias Britto4, Rosana Cipolotti5
Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe (UFS)
1. Graduando em Medicina, UFS
2. Médico Radiologista, Mestre em Ciências da Saúde; professor-assitente do Departamento de Medicina, UFS
3. Médico Hepatologista, Doutor em Medicina; professor livre-docente do Departamento de Medicina, UFS
4. Médico Patologista, Doutor em Medicina; professor livre-docente do Departamento de Medicina, UFS
5. Médica Hematologista Pediátrica, Doutora em Medicina; professora adjunta do Departamento de Medicina, UFS.
Endereço para correspondência: wlissesramon@hotmail.com Wlisses Ramon Oliveira
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RESUMO
Objetivos: Comparar o resultado da estimativa de sobrecarga de ferro hepático através de ressonância magnética (RM) com aquele obtido através exame anatomopatológico de fragmento de tecido hepático em pacientes jovens portadores de anemia falciforme (AF). Métodos: Foram estudados 25 indivíduos jovens portadores de AF, os quais foram submetidos a dosagem por quimioluminescência de ferritina sérica (F), RM e biópsia por agulha fina (BAF) do fígado. RM: foram realizadas cinco sequências gradiente-eco e uma
spin-eco. A intensidade de sinal foi obtida em cada sequência pelas médias das regiões de
interesse no fígado e musculatura paravertebral para obter a razão da intensidade de sinal (RIS) fígado/músculo. A partir da RIS foi obtida a concentração hepática estimada de ferro (CHEF) pela fórmula: e[5,808 – (0,877 × T2*) – (1,518 × PI)], onde T2* é a RIS na sequência com tempo de eco (TE) de 14 ms e PI é a RIS da sequência com ponderação intermediária. BAF: a avaliação da deposição de ferro hepática foi semiquantitativa, realizada de acordo com os critérios estabelecidos por Scheuer e colaboradores, que estabelece categorias crescentes de ferro depositado (0 a 4). As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste ANOVA. As correlações entre os resultados obtidos por cada método foram avaliadas pelo coeficiente de correlação de Pearson (r). Resultados: Observou-se diferença estatisticamente significativa entre os valores de CHEF e as categorias de intensidade de deposição de ferro (p=0,004), bem como forte correlação positiva entre estas e os valores da CHEF (r=0,75). Conclusão: RM demonstrou ser um método correlacionável aos resultados obtidos por biópsia hepática por BAF na determinação semiquantitativa de sobrecarga de ferro hepático, podendo ser uma alternativa eficiente e segura para portadores de AF.
ABSTRACT
Objectives: To compare the results of the estimation of hepatic iron overload using magnetic resonance imaging (MRI) with that obtained by pathological examination of a fragment of liver tissue in young patients with sickle cell anemia (SCA). Methods: We studied 25 young subjects with SCA, which were assayed in serum ferritin by chemiluminescence (F), MRI and needle biopsy (BAF) of the liver. RM: There were five gradient-echo sequences and a spin-echo. Signal intensity was obtained in each sequence by means of regions of interest in liver and paravertebral muscles to obtain the ratio of intensity of signal (RIS) liver/muscle. The RIS was obtained from the estimated hepatic iron concentration (CHEF) by the formula: e [5.808 - (0.877 × T2 *) - (1,518 × PI)], where T2 * is the RIS in sequence with echo time (TE) of 14 ms and PI is the RIS sequence with intermediate weighting. BAF: assessment of hepatic iron deposition was semiquantitative, performed according to the criteria established by Scheuer and employees, establishing categories increasing iron deposited (0-4). Continuous variables were compared using ANOVA. The correlations between the results obtained by each method were evaluated by Pearson correlation coefficient (r). Results: There was a statistically significant difference between the values of CHEF and intensity categories iron deposition (p = 0.004), as well as a strong positive correlation between these values and the CHEF (r = 0.75). Conclusion: MRI has proven to be a method correlated to the results obtained by liver biopsy by BAF in semi-quantitative determination of hepatic iron overload, may be an effective and safe for patients with AF. Descriptors: sickle cell anemia, MRI, liver biopsy, iron.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) COMPARADA À BIÓPSIA POR AGULHA FINA (BAF) PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) COMPARED TO FINE NEEDLE BIOPSY (BAF) FOR ESTIMATION OF HEPATIC IRON OVERLOAD IN YOUNG PATIENTS WITH SICKLE CELL ANEMIA
INTRODUÇÃO
Anemias hemolíticas, entre as quais a Anemia Falciforme (AF), podem cursar com hemossiderose secundária, seja pelo acúmulo do ferro liberado das células lisadas, ou em conseqüência de repetidas transfusões de hemácias. O acúmulo de ferro em vísceras parenquimatosas pode acarretar, em longo prazo, comprometimento funcional, assim como pode indicar hemossiderose de outros órgãos, como coração, pulmões e glândulas endócrinas. O fígado é o primeiro e principal órgão afetado, podendo ser acometido ao ponto de sofrer fibrose e desenvolver um quadro de cirrose. Dessa forma, o diagnóstico e tratamento adequados são fundamentais, especialmente para pacientes dependentes de transfusão crônica de hemácias1-4.
Nas complicações agudas da AF, transfusões de hemácias (TH) são frequentemente utilizadas, pois as opções terapêuticas para esses pacientes são limitadas 5,6. Cerca de 20% a 30% dos pacientes com doença falciforme são submetidos à TH crônica7. Esses pacientes apresentam melhora do curso da doença, reduzindo o número de internações, crises vasooclusivas e síndrome torácica aguda. Todavia, esse regime de TH tem como consequência o desenvolvimento de sobrecarga de ferro após a administração de 10 a 20 unidades de concentrados de hemácias7. O número de crianças com AF que recebe por longo prazo TH crônica tem aumentado, principalmente em razão da sua utilização na prevenção primária de acidente vascular cerebral, o que abrange aproximadamente 15% da população pediátrica 8,9.
Classicamente, a avaliação de ferro hepático é realizada por biópsia por agulha fina (BAF). Esse procedimento acarreta complicações em 0,5% dos casos10, além de inviabilizar a realização de exames seriados em intervalos relativamente curtos11. Além disso, é um procedimento invasivo com risco significativo de sangramento para pacientes com comprometimento da hemostasia1-4. Há também o risco de perfuração de outros órgãos abdominais, infecções e extravasamento de bile 12,13. O desconforto e os riscos ocasionados por esse procedimento impulsionaram recentemente pesquisas sobre métodos não invasivos para avaliar a sobrecarga hepática de ferro, como a ressonância magnética (RM)14.
A avaliação da sobrecarga de ferro por RM é baseada nas propriedades paramagnéticas do ferro 15,16. Com a sobrecarga, a intensidade do sinal do fígado à RM diminui, sendo possível então detectar depósito17. Além disso, a técnica é considerada reprodutível 18,19.
