UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
VALDEIR CARLOS DE OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK-MATSUDA EM SISTEMAS ESPIRO:
DESENVOLVIMENTO DE UMA NOVA METODOLOGIA PARA A SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DO VPC01091
CAMPINAS 2019
VALDEIR CARLOS DE OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK-MATSUDA EM SISTEMAS ESPIRO:
DESENVOLVIMENTO DE UMA NOVA METODOLOGIA PARA A SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DO VPC01091
Dissertação de Mestrado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Química na área de Química Orgânica
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
O arquivo digital corresponde à versão final da Dissertação defendida pelo aluno Valdeir Carlos de Oliveira e orientada pelo Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia.
CAMPINAS 2019
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca do Instituto de Química Camila Barleta Fullin – CRB 8462 Oliveira, Valdeir Carlos de, 1992-
OL4r Reações de Heck-Matsuda em sistemas espiro :
desenvolvimento de uma nova metodologia para a síntese enantiosseletiva do VPC01091 / Valdeir Carlos de Oliveira. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.
Orientador: Carlos Roque Duarte Correia
Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Interações não-covalentes. 2. Enantiosseletividade. 3. Diastereosseletividade. 4. Heck-Matsuda, reação de. I. Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Heck-Matsuda reactions in spiro systems :
development of a new methodology for the enantiosselective synthesis of VPC01091 Palavras-chave em inglês: Non-covalent interactions Enantioselectivity Diastereoselectivity Heck-Matsuda reaction
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica Banca examinadora:
Carlos Roque Duarte Correia [Orientador] Cristiano Raminelli
Anita Jocelyne Marsaioli
Data de defesa: 21-02-2019
Programa de Pós-Graduação: Química
Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a) - ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0003-2827-7696
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia (Orientador)
Prof. Dr. Cristiano Raminelli (UNIFESP)
Profa . Dra. Anita Jocelyne Marsaioli (UNICAMP)
A Ata da defesa assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da Unidade.
Este exemplar corresponde à redação final da Dissertação de Mestrado defendida pelo aluno Valdeir Carlos de Oliveira, aprovada pela Comissão Julgadora em 21 de fevereiro de 2019.
AGRADECIMENTOS
A CAPES pela bolsa de mestrado concedida.
Ao Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia pela orientação.
A todos os demais funcionários do IQ que tornaram possível o desenvolvimento deste trabalho.
A todos os colegas e amigos de laboratório (Henrique, Rebeca, Patrícia, Juliana, Rafael, Ellen, Rafaela, Martí, Rafael Dias, Eric, Leonardo, Tomás, Otto, Ingredy, Arnaldo, Gilberto, Ricardo, Allan, Emílio, Vitor, Carson) com os quais tive contato ao longo do desenvolvimento deste trabalho e que de alguma forma contribuiu para que o mesmo fosse concluído.
Aos meus pais.
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.
RESUMO
Este trabalho apresenta uma metodologia eficiente para a arilação de um sistema olefínico espiro via Heck-Matsuda de forma estereosseletiva direcionada por interação não covalente com posterior aplicação da metodologia na síntese total do composto VPC01091, possível fármaco para o tratamento da esclerose múltipla. A proposta de desenvolvimento do trabalho realizado foi motivada pela existência de um tipo de interação não covalente apresentado por alguns sistemas olefínicos, que, complexados ao paládio, levam ao direcionamento dos acoplamentos promovendo uma maior diastereosseletividade. Associado ao efeito não covalente, o efeito estério provocado pelo grupo Boc foi explorado, de forma que a diastereosseletivida fosse governada por esses dois efeitos de forma sinérgica. O trabalho demonstra resultados experimentais e teóricos, através de cálculos computacionais, que corroboram para confirmação de que esse tipo de interação recentemente evidenciado tem papel fundamental nas arilações em muitos sistemas olefinícos. Em alguns casos, os produtos foram obtidos com rendimentos quantitativos, com reações rápidas, variando de 1 a 2,5 h, diasteriosseletividade maiores que 20:1 e enantiosseletividade de até 97:3. Foi demonstrado também, que a metodologia desenvolvida em escala milimolar é extremamente eficiente, pois foi possível reproduzir os excelentes resultados obtidos em pequena escala em reações em maiores escalas. O produto de acoplamento utilizado como intermediário para a síntese do VPC01091 foi sintetizado em 6,7 g a partir da condição reacional determinada. Tanto o rendimento (95%), quanto diastereoseletividade (>20:1) e enantioseletividade (97:3) se mantiveram os mesmos em escala maior, mostrando a viabilidade desta metodologia desenvolvida para a síntese total do VPC01091, demonstrando, portanto, a aplicabilidade da metodologia desenvolvida.
ABSTRACT
This work presents an efficient methodology for the Heck-Matsuda arylation of a spiro olefin system in a stereoselective way directed by non-covalent interactions with subsequent application of the methodology in the total synthesis of compound VPC01091, a candidate drug for the treatment of multiple sclerosis. The proposed development of the work was motivated by the existence of a non - covalent type of interaction presented by some olefinic systems, which complexed to palladium, lead to a directed coupling promoting a greater diastereoselectivity. Together with the non-covalent effect, the stereo effect caused by the Boc group was explored so that the diastereoselectivity was governed by these two effects synergistically. This work presents experimental and theoretical results, through computational calculations, which corroborates that these type of interactions evidenced on this work plays a fundamental role in the arylation of many olefinic systems. In some cases, the products were obtained in quantitative yields, reactional times varying from 1 to 2.5 h, diastereoselectivity greater than 20:1 and enantioselectivity of up to 97:3. It was also demonstrated that the methodology developed in millimolar scale is extremely efficient, as it was possible to reproduce the excellent results obtained in small scale reactions in larger scale. The arylated product used as an intermediate for the synthesis of VPC01091 was synthesized in 6.7 g from the optimized reaction condition. The yield (95%), diastereoselectivity (>20:1) and enantioselectivity (97:3) remained the same even on a larger scale, showing the feasibility of the methodology developed for the total synthesis of VPC01091, thus demonstrating the applicability of the methodology developed.
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
EM- Esclerose múltipla GD- Grupo direcionador ET- Estado de transição ee - Excesso enantiomérico re - Razão enantiomérica rd - Razão diastereoisomérica
EMAR - Espectrometria de massas de alta resolução DMF - Dimetilformamida
DMSO - Dimetilsulfóxido TEA- Trietilamina
DCM- Diclorometano THF- Tetrahidrofurano
NaHMDS - Hexametildisilazida de sódio LiHMDS – Hexametildisilazida de lítio DTBMP - 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina
Grubbs II- Catalisador de Grubbs de segunda geração TIPSCl - Cloreto de triisopropilsilano
TBAF - Fluoreto de tetrabutilamônio
HPLC - Cromatografia líquida de alta eficiência SFC - Cromatografia por fluido supercrítico
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Avaliação do solvente na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74a. ... 41 Tabela 2. Avaliação dos ligantes na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b. ... 42 Tabela 3. Avaliação da carga catalítica e fonte de paládio na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b. ... 43 Tabela 4. Avaliação de base na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b. 44 Tabela 5. Otimização de solventes na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b. ... 45 Tabela 6. Escopo de sais de arenodiazônio da reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b. ... 46 Tabela 7. Energia dos estados de transição e rd obtida experimentalmente para 69 e 74b. ... 54
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1. Reação de Heck. ... 14
Esquema 2. Ciclos catalíticos gerais para reação de Heck pelas vias catiônica e neutra. ... 15
Esquema 3. Primeira reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva desenvolvida em 2012 por Correia e colaboradores. ... 17
Esquema 4. Arilação enantiosseletiva de olefinas cíclicas. ... 18
Esquema 5. Arilação enantiosseletiva de álcoois alílicos e alquenóis via Heck-Matsuda... 19
Esquema 6. Arilação diastereosseletiva direcionada pelo substrato. ... 20
Esquema 7. Esquema geral da arilação de ciclopent-3-en-1-ol (21). ... 21
Esquema 8. Síntese de heterociclos de S e P direcionada pelo substrato. ... 22
Esquema 9. Arilação enantiosseletiva de Heck-Matsuda direcionada pela carbonila. ... 23
Esquema 10. Reação de Heck-Matsuda e Heck-oxidativa orientada por grupo direcionador (GD). ... 24
Esquema 11. Arilação de cis-cicloex-4-en-1,2-diol (31). ... 24
Esquema 12. Conversão da esfingosina à esfingosina-1-fosfato. ... 25
Esquema 13. Primeira síntese do VPC01091. ... 28
Esquema 14. Primeira síntese estéreosseletiva do VPC01091. ... 29
Esquema 15. Segunda síntese assimétrica do VPC01091. ... 30
Esquema 16. Terceira síntese assimétrica do VPC01091. ... 31
Esquema 17. Retrossíntese para a primeira síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda. ... 31
Esquema 18. Primeira abordagem de síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda... 32
Esquema 19. Segunda abordagem de síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda ... 32
Esquema 20. Síntese do espirociclopenteno 69. ... 33
Esquema 21. Reação de Heck-Matsuda da olefina 69. ... 33
Esquema 22. Conclusão da síntese enantiosseletiva do VPC01091. ... 34
Esquema 23. Design da olefina a partir da hidantoína levando em consideração a influência da função carbonila e do grupo Boc nas arilações. ... 36
Esquema 25. Ciclo catalítico geral para reação de metátese de olefinas. ... 39 Esquema 26. Reação de metilação do nitrogênio imídico de 74a. ... 41 Esquema 27. Reação de Heck-Matsusa utilizando o sal de arenodiazônio p-I em escala de multigrama. ... 50 Esquema 28. Ciclo catalítico proposto para a arilação da olefina 74b ... 51 Esquema 29. Estados de transição calculados para 74b. ... 53 Esquema 30. Energia dos estados de transição calculados para o substrato 69. ... 53 Esquema 31. Síntese do VPC01091 partindo de produtos de Heck-Matsuda como intermediários. ... 56 Esquema 32. Esquema geral do primeiro acoplamento cruzado de Sonogashira publicado em 1975. ... 58 Esquema 33. Mecanismo geral para a reação de Sonogashira na presença de Cu. ... 59 Esquema 34. Mecanismo da reação de Sonogashira na ausência de Cu. ... 60
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estado de transição ET1. ... 17
Figura 2. Estabilização por interação com a carbonila. ... 20
Figura 3. Estrutura do VPC01091 (20) ... 21
Figura 4. Estados de transição propostos para a síntese direcionada dos heterocíclos. ... 22
Figura 5. Estrutura do Fingolimod (Gylenia®, FTY720). ... 26
Figura 6. Estereoisômeros do VPC01091. ... 27
Figura 7. Catalisadores de Grubss de primeira e segunda geração. ... 38
Figura 8. Catalisadores de Hoveyda-Grubbs. ... 38
Figura 9. Espectro de RMN-1H do bruto reacional para o produto de Heck-Matsuda utilizando o sal p-metoxibezenodiazônio ... 47
Figura 10. Espectro de RMN-1H do bruto reacional para o produto de Heck-Matsuda com utilização do sal tetrafluoroborato de p-trifluorometil benzenodiazônio para determinação da distereosseletividade. ... 49
Figura 11. Imagem ORTEP obtida a partir da análise de raio-X do composto 80c. ... 50
Figura 12. Estado de transição menos favorecido ET8. ... 52
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ... 14
1.1. Primeiras reações de Heck-Matsuda enantiosseletivas ... 17
1.2. Reações de Heck-Matsuda direcionadas pelo substrato ... 19
1.3. Histórico e importância do VPC01091 no tratamento da esclerose múltipla...25
2. OBJETIVOS ... 35
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 36
3.1. Aplicação da metodologia na síntese total do VPC01091 ... 55
4. PERSPECTIVAS ... 61
5. CONCLUSÕES... 62
6. PARTE EXPERIMENTAL ... 63
6.1. Metodologia geral ... 63
6.2. Procedimento para a síntese dos sais de arenodiazônio ... 63
6.3. Procedimento geral para síntese da olefina 74a e 74b ... 63
6.4. Procedimento geral para síntese dos produtos de Heck-Matsuda quirais... 66
6.5. Síntese dos produtos de Heck-Matsuda racêmicos ... 72
6.6. Síntese do VPC01091 ... 72
7. REFERÊNCIAS ... 77
8. ANEXOS...81
8.1. Espectros de ressonância magnética nuclear ...………..81
8.2. Cromatogramas……….………...…….…..128
1. INTRODUÇÃO
A síntese orgânica tem como um dos seus principais pilares a formação de ligações C-C em moléculas, a fim de modificar sua estrutura básica, tornando possível a síntese de novos compostos que promovam melhorias, tanto no campo da saúde, tecnologia e meio ambiente, como no próprio desenvolvimento da química básica. Reações clássicas que exemplificam a funcionalização de compostos orgânicos a partir da construção de ligações C-C são, por exemplo, as reações de Wittig, Diels-Alder, Michael e as reações aldólicas.1
Novas metodologias para a construção de ligações C-C surgiram no início da década de 70, graças aos estudos pioneiros de Heck, com o desenvolvimento das reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio (Esquema 1). Mizoroki e Heck desenvolveram uma forma de funcionalização de moléculas orgânicas com algumas diferenças mecanísticas importantes que as distingue das outras reações de acoplamento, como, por exemplo, a ausência da etapa de transmetalação. As reações de Heck demonstraram eficiência na arilação de alcenos com quantidades estequiométricas de espécies do tipo [ArPdOAc] ou [ArPdCl] geradas in situ pela combinação de ArHgOAc com Pd(OAc)2 ou ArHgCl com PdCl2, respectivamente.2,3
Esquema 1. Reação de Heck.
Enquanto as reações de acoplamento cruzado tradicionais são governadas essencialmente por três etapas elementares que envolvem inicialmente uma adição oxidativa seguida por uma transmetalação e uma eliminação redutiva, o acoplamento de Mizoroki-Heck não envolve nenhuma etapa de transmetalação. O que ocorre na reação de Mizoroki-Heck é a adição do complexo de vinil- ou arilpaládio à ligação dupla da olefina através de uma
inserção migratória syn seguida por uma β-eliminação syn de hidreto de paládio restaurando a insaturação.4
As reações de Heck envolvem a troca de um hidrogênio vinílico por grupos provenientes de um haleto de arila, benzila ou vinila.5
A reação de Heck pode ser compreendida a partir de um mecanismo geral proposto (Esquema 2), envolvendo 4 etapas principais. A primeira etapa consiste na pré-ativação do catalisador, a segunda na adição oxidativa, a terceira etapa é a complexação da olefina ao paládio com consequente inserção migratória e a última etapa trata-se da eliminação syn do hidrogênio β da olefina.
Esquema 2. Ciclos catalíticos gerais para reação de Heck pelas vias catiônica e neutra.
A reação de Heck pode se processar via duas rotas distintas. A primeira é denominada catiônica (Esquema 2), que ocorre quando o contra-íon do paládio após a etapa de adição oxidativa é uma espécie menos coordenante. Para a reação de Heck seguir essa via, os substratos devem ser, por exemplo, ariltriflatos, ariltosilatos, aril-iodônios ou sais de arenodiazônio. Quando o contra-íon, após a adição oxidativa é fortemente coordenante, como é o caso dos haletos, a forma encontrada para garantir que o mecanismo se processe pela via catiônica é a utilização de agentes que promovam a sua
remoção da esfera de coordenação do metal, que geralmente envolve o uso de sais de prata ou ligantes com dois sítios de coordenação (bisdentado)6.
A diferença entre as duas vias pode ser claramente observada quando se utiliza olefinas terminais não-ativadas, ou seja, substituídas unicamente por grupos alquilas, para o acoplamento de Heck. Nesse caso, se o mecanismo ocorre pela via neutra, os fatores estéreos serão os responsáveis pela regiosseletividade do processo e a entrada da arila ocorre no carbono terminal fornecendo o produto linear. O contrário ocorre quando a reação passa pela via catiônica. Nesse caso, a nova ligação C-C é formada no carbono com maior capacidade estabilizadora da carga positiva, que é formada logo após a olefina se complexar com a espécie de paládio gerada após a adição oxidativa.6
A reação de Heck-Matsuda surgiu na década de 70, como uma variante da reação de Heck e é assim nomeada em homenagem a Tsutomu Matsuda, que trabalhou extensivamente no uso de sais de arenodiazônio em acoplamentos de Heck, desenvolvendo um processo extremamente prático para a formação de ligações C-C. Os sais de arenodiazônio são facilmente obtidos a partir das anilinas correspondentes e apresentam uma maior reatividade em relação aos haletos de arila correspondentes.7,8
O sucesso da metodologia de arilação de Heck-Matsuda se deve à alta reatividade dos sais de arenodiazônio, que está relacionada diretamente com a facilidade com que sofrem adição oxidativa, levando à perda da molécula de N2 da esfera de coordenação do metal, promovendo assim a rápida formação da espécie catiônica [ArPdL2]+. Essas características particulares dos sais de arenodiazônio tornam possível o desenvolvimento de processos de acoplamento em condições brandas, tempos de reação curtos, sem necessidade de controle extremo das condições atmosféricas do sistema, podendo inclusive ser feita em sistemas abertos.9
Na etapa de inserção migratória, apresentada no ciclo catalítico (Esquema 2), existe a possibilidade de formação de um centro estereogênico. Esse fato, associado à alta praticidade e eficiência do acoplamento de Heck-Matsuda fez surgir várias metodologias para a síntese de compostos assimétricos de maneira enantiosseletiva.10
1.1. Primeiras reações de Heck-Matsuda enantiosseletivas
As primeiras versões enantiosseletivas da reação de Heck-Matsuda foram desenvolvidas simultaneamente e de forma independente pelo grupo de pesquisas dos professores Correia e Sigman em 2012. A síntese publicada por Correia consistiu na utilização da olefina cíclica não ativada 1 contendo o grupo éster como grupo coordenante e a utilização de ligantes quirais do tipo N,N (Eesquema 3).11 A metodologia desenvolvida permitiu a obtenção dos primeiros produtos de Heck-Matsuda enantiomericamente enriquecidos em tempos reacionais curtos de até 1 h, rendimentos variando de 63% a 96% e razões enantioméricas variando de 77:23 a 92:8.
Esquema 3. Primeira reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva desenvolvida em 2012 por Correia e colaboradores.
De acordo com a proposta mecanística apresentada, o intermediário de paládio (II) formado após a complexação com a olefina é estabilizado pela interação do paládio catiônico com a carbonila (Figura 1), cuja formação é favorecida devido à minimização da repulsão entre os grupos mais volumosos da olefina e o grupo benzil do ligante N,N.
Maiores informações sobre a provável estabilização do intermediário de paládio pela interação com a carbonila do grupo éster foram obtidas a partir da arilação de outras olefinas cíclicas (Esquema 4). Tanto a olefina 3 como a olefina 5 levaram a produtos com redução do excesso enantioméricos, porém apenas um dos regioisômeros possíveis foi obtido em cada experimento, evidenciando, portanto, a preferência da inserção do paládio no carbono mais próximo à carbonila. Além disso, a redução da razão enantiomérica quando comparado aos valores observados para a olefina 1 foi atribuída ao fato de os compostos cíclicos de cadeias maiores, e, portanto, com maior liberdade conformacional, apresentarem maiores repulsões estérias com o grupo benzil do ligante.
Esquema 4. Arilação enantiosseletiva de olefinas cíclicas.
Para a olefina 7, a arilação levou ao produto em sua forma diastereoisomérica na razão de 1:1,2 em 92% de rendimento. Medidas de excesso enantiomérico mostraram que o diastereoisômero cis 9 apresentou ee de 82% enquanto o diastereoisômero trans 8 apresentou 60% ee. Essa diferença nos valores de enantiosseletividade observada entre os diastereoisômeros 8 e 9 foi explicada devido à estabilização adicional do estado de transição promovida pela carbonila no diastereoisômero cis,
fornecendo, portanto, seletividade semelhante à observada na arilação da olefina 1.
A metodologia desenvolvida por Sigman e colaboradores consistiu na arilação de álcoois alílicos 11 e alquenóis 14 utilizando sais de arenodiazônio do tipo ArN2PF6 e o ligante N,N L2, obtendo os produtos de arilação em rendimentos que chegaram a 85% e enantiosseletividade de até 98% (Esquema 5).12
Esquema 5. Arilação enantiosseletiva de álcoois alílicos e alquenóis via Heck-Matsuda.
O trabalho inicial desenvolvido pelos dois grupos foi fundamental para o surgimento de novas metodologias de arilação de Heck-Matsuda de forma enantiosseletiva envolvendo ligantes quirais do tipo N,N. Atualmente, existe na literatura um grande número de metodologias que demonstram a versatilidade dessas reações na síntese de compostos naturais e não naturais com importância biológica e/ou industrial.
1.2. Reações de Heck-Matsuda direcionadas pelo substrato
Assim como observado em uma das primeiras reações de Heck-Matsuda enantiosseletivas, em que o paládio catiônico é estabilizado por
grupos coordenantes presentes no substrato, outros trabalhos que contribuíram para a verificação e consolidação dessa ideia vêm sendo desenvolvidos principalmente pelo grupo do Prof. Correia. Em 2012, uma metodologia para a arilação diastereosseletiva do aminoéster protegido 17 foi desenvolvida (Esquema 6)13.
Esquema 6. Arilação diastereosseletiva direcionada pelo substrato.
Os diastereoisômeros foram obtidos na razão de 85:15 sendo o produto cis da arila em relação ao grupo NHBoc obtido como diastereoisômero majoritário. A razão diastereoisomérica observada foi explicada devido à estabilização do paládio pela interação com a carbonila do grupo NHBoc, levando, portanto, à inserção da arila pela mesma face do grupo coordenante (Figura 2).
Figura 2. Estabilização por interação com a carbonila.
A interação da carbonila do grupo éster com o paládio catiônico levaria à formação de um intermediário cíclico menor, e, portanto, mais tencionado, desfavorecendo, assim, o produto com a arila em relação trans ao grupo NHBoc. Além disso, a carbonila do grupo NHBoc, por ser mais rica em densidade eletrônica em relação a carbonila do éster, interage com o paládio de maneira preferencial.
Nesse trabalho os autores demonstraram a aplicação da metodologia desenvolvida na síntese diastereosseletiva do composto 20, conhecido como VPC01091, na forma de cloridrato (Figura 3), um importante
composto que se mostrou ativo para o tratamento da esclerose múltipla (EM) e, portanto, pode vir a se tornar um fármaco mais eficiente para o tratamento da EM. Os detalhes da síntese estão descritos na sessão seguinte.
Figura 3. Estrutura do VPC01091 (20)
Em 2014, foi relatado pelo grupo do Prof. Correia uma metodologia para a reação de Heck-Matsuda com ciclopent-3-en-1-ol (21), na qual verificou-se, suportado por cálculos computacionais, que o grupo OH, desempenha um papel fundamental na seletividade da reação. Os cálculos demonstraram que a ligação dupla da olefina se complexa ao intermediário catiônico de paládio de maneira cis com o grupo hidroxila, estabelecendo assim uma interação não-covalente hidroxila-metal (Esquema 7).14
Esquema 7. Esquema geral da arilação de ciclopent-3-en-1-ol (21).
Baseado nas evidências da presença de interações não covalentes apresentadas anteriormente, o grupo do Prof. Correia estendeu o estudo desse tipo de interação em outros sistemas olefínicos. Em 2016, a arilação enantiosseletiva direcionada pelo substrato também foi verificada na síntese de heterociclos quirais contendo enxofre e fósforo como heteroátomo15.
Verificou-se a formação preferencial dos produtos com configuração cis entre o oxigênio e a arila (Esquema 8).
Esquema 8. Síntese de heterociclos de S e P direcionada pelo substrato.
A formação preferencial do produto cis entre a arila e o oxigênio foi atribuída à formação de um estado de transição estabilizado pela interação não covalente oxigênio-metal. Comparativamente, a inserção da arila pela face oposta ao oxigênio levaria a um estado de transição sem a presença da interação não covalente, e, portanto, mais energético, como pode ser demonstrado por cálculos computacionais através da determinação da diferença de energia entre os estados de transição ET2 e ET3 (Figura 4).
Figura 4. Estados de transição propostos para a síntese direcionada dos heterocíclos.
Outro trabalho que exemplifica o efeito da interação não-covalente como um dos fatores que contribuem para a seletividade das reações consistiu na dessimetrização de olefinas do tipo 25 e 27 via Heck-Matsuda para a síntese de espiro-oxindóis fundidos com ciclopenteno, espirolactonas e espirolactamas contendo centros quaternários espiros. Espiro-oxindóis, espirolactonas e espirolactamas de cinco e seis membros foram obtidos em bons a excelentes rendimentos, com diastereosseletividade variando de 13:1 a
maiores que 20:1 e excessos enantioméricos de até 99% utilizando os ligantes
L5 e L3. As reações foram realizadas em condições brandas (40 °C) e
apresentando tempos reacionais curtos, variando de 1 a 1,5 h (Esquema 9).16
Esquema 9. Arilação enantiosseletiva de Heck-Matsuda direcionada pela carbonila.
Além dos trabalhos citados anteriormente, em 2018, o grupo do Prof. Correia demonstrou o efeito da interação não covalente no direcionamento não só das reações de Matsuda, como também das reações de Heck-oxidativa de olefinas carbociclicas de cinco membros não ativadas.17 A utilização de olefinas como a representada por 29 levou à formação de produtos do tipo 30 arilados de forma cis com o grupo direcionador (GD) em rendimentos de até 97%, diastereosseletividade até superiores a 20:1 e enantiosseletividade até 99% para a reação de Heck-Matsuda. Observou-se que a reação de Heck-oxidativa também favoreceu a formação do diastereoisômero cis, porém com diastereosseletividade menor (até 14:1) que a observada para a Heck-Matsuda (Esquema 10).
Esquema 10. Reação de Heck-Matsuda e Heck-oxidativa orientada por grupo direcionador (GD).
Outro trabalho publicado em 2018, desenvolvido pelo grupo de pesquisa do Prof. Hammond em colaboração com o grupo do Prof. Correia consistiu na dessimetrização do cis-cicloex-4-en-1,2-diol (31) 18. Os produtos de arilação, assim como nos exemplos anteriores, foram obtidos preferencialmente com os grupos arilas com configuração cis em relação as duas hidroxilas do substrato, em que os rendimentos alcançaram valores de até 87% e excessos enantioméricos de até 99%. (Esquema 11).
Esquema 11. Arilação de cis-cicloex-4-en-1,2-diol (31).
O avanço no desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda dirigida pelo substrato por interação não covalente, permitiu ao grupo do Prof. Correia a síntese do VPC01091 em duas versões, que como mencionado anteriormente, apresenta uma atividade promissora no tratamento da esclerose múltipla. Em 2012, fazendo uso da reação direcionada pelo substrato, porém sem a utilização de Ligante N,N, o agonista foi sintetizado na sua versão diastereosseletiva. Em 2016, uma nova versão desse composto foi desenvolvida de forma enantiosseletiva, usando ligantes N,N como indutores de quiralidade.
Em virtude da importância farmacológica do VPC01091, esse trabalho tem como um dos objetivos a aplicação da metodologia desenvolvida na síntese da terceira geração do VPC01091 via Heck-Matsuda, usando, dessa vez, a interação não covalente como um dos fatores que contribuem para a seletividade.
Sendo assim, na sessão seguinte é apresentado o histórico sintético do VPC01091, que envolve tanto as sínteses recentemente realizadas via Heck-Matsuda pelo grupo do Prof. Correia, como as sínteses apresentadas por outros grupos de pesquisa. Além do histórico sintético é apresentada uma breve discussão sobre a forma de atuação do composto no tratamento da esclerose múltipla.
1.3. Histórico e importância do VPC01091 no tratamento da esclerose múltipla
O mimético altamente seletivo de esfingosina-1-fosfato VPC01091 (Figura 3), apresenta-se atualmente como um potencial candidato a fármaco para o tratamento da esclerose múltipla, uma doença neurodegenerativa que afeta o sistema nervoso central de forma irreversível, cuja causa possui uma relação direta com a esfingosina-1-fosfato 34, um tipo de mensageiro presente no organismo humano que está envolvido em diversos processos biológicos. Um dos processos do qual ele participa está relacionado à regulação do sistema imunológico por meio da ativação dos linfócitos T. A síntese biológica desse receptor se dá através de uma enzima específica que converte a esfingosina 33, um aminoálcool de cadeia longa, em esfingosina-1-fosfato (Esquema 12) 19,20.
O organismo possui receptores específicos para a esfingosina-1-fosfato identificados pela sigla (S1P). Tais receptores são classificados em cinco tipos diferentes, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5, no qual o receptor S1P1 está diretamente relacionado ao mecanismo de ação no tratamento da esclerose múltipla. Sabendo que o tratamento da esclerose está relacionado a esse receptor específico S1P1, faz-se necessário a síntese de fármacos que possam ser seletivos para esse receptor em especial. O mecanismo responsável pela esclerose múltipla está relacionado ao fato de a esfingosina-1-fosfato ativar o receptor específico S1P1 presente nos linfócitos, que ao ser ativado, faz com que os linfócitos migrem para a corrente sanguínea destruindo a bainha de mielina das células nervosas 21.
Uma das formas mais comuns de tratamento da esclerose múltipla é a administração intravenosa ou intramuscular de imunomoduladores, além do uso de imunossupressores que causam a paralização total do sistema imunológico. Porém essa forma de tratamento apresenta um custo elevado e causam muitos efeitos colaterais aos pacientes portadores da esclerose 13.
O primeiro fármaco administrado por via oral no tratamento da esclerose foi lançado no mercado em 2010, pela indústria farmacêutica Novartis (Figura 5). Esse fármaco, denominado Fingolimod (Gylenia®, FTY720)
35 compete com a esfingosina-1-fosfato pelos receptores, de forma não
seletiva, evitando assim a ativação dos linfócitos T responsáveis pela destruição da bainha de mielina das células nervosas 12,22. O fato de não haver seletividade entre o medicamento e as diferentes classes de receptores faz com que os efeitos colaterais do medicamento sejam maiores, diminuindo a sua eficácia e fazendo surgir a necessidade de formulação de novos fármacos que sejam específicos para o receptor do tipo S1P1.
Estudos realizados em 2006, através de testes realizados in vivo, mostraram que os quatro diastereoisômeros do VPC01091 (Figura 6) apresentaram a capacidade de reduzir a quantidade de linfócitos T na corrente sanguínea sem provocar alterações no sistema cardíaco, um dos efeitos colaterais associados à interação dos fármacos atualmente utilizados no tratamento da esclerose com outros receptores, tais como o S1P3. Esse trabalho demostrou que o VPC01091 apresenta a capacidade de interagir especificamente com os receptores S1P1, sendo, portanto, um potencial candidato a fármaco no tratamento da esclerose 23.
Figura 6. Estereoisômeros do VPC01091.
O VPC01091 foi sintetizado pela primeira vez em 2006, sendo obtido como uma mistura dos quatro estereoisômeros (Esquema 13).23 A síntese iniciou-se pela adição conjugada do ácido borônico à cetona α,β-insaturada 36 catalisada por paládio, gerando 37 em 67% de rendimento. Através de uma reação de Sonogashira, a cadeia alquílica lateral foi inserida no anel aromático seguida pela hidrogenação do alcino gerando 38 em 98,5% de rendimento para as duas etapas. Posteriormente, a cetona foi convertida na nitrila 39 através de duas etapas com rendimento de 45% e a partir de mais duas etapas com rendimento de 22% forneceu o VPC01091 33 como uma mistura de estereoisômeros. O rendimento global da síntese foi de 6,4%.
Esquema 13. Primeira síntese do VPC01091.
Em 2007, MacDonald e colaboradores realizaram a primeira síntese estéreosseletiva do VPC01091 (Esquema 14).
A primeira etapa desta síntese foi uma reação de Kumada, catalisada por níquel, que forneceu o álcool alílico sustituído 41 em 71% de rendimento. A reação de 41 com cloreto de mesila, seguida pela reação de substituição nucleofílica com NaI forneceu o iodeto alílico 42 com rendimento de 85% para as duas etapas. O composto 42 foi utilizado na etapa seguinte para gerar 43 com o centro quiral definido em 80% de rendimento.
O intermediário 43 foi submetido a uma reação de metátese de olefina com posterior redução com LiBH4 fornecendo 44 em 53% de rendimento para as duas etapas. Com o objetivo de preparar os dois diastereoisômeros, 45 e 46, foram utilizadas duas metodologias diferentes para hidrogenação da ligação dupla de 44.
A proteção da hidroxila com TIPS, seguida pela hidrogenação da olefina com posterior remoção do grupo protetor levou à formação do diastereoisômero cis 45 em 75% de rendimento para as três etapas com razão diastereoisomérica de 85:15. O composto trans 46 foi obtido como único diástereoisômero utilizando o catalisador de irídio catiônico (Crabtree). O intermediário 46, com configuração trans, foi convertido em 47 através da acilação com o isocianato seguido pela hidrólise do grupo tricloroacetil em 93% de rendimento para as duas etapas reacionais. A inserção do nitrogênio à ligação CH do carbono terciário de 47, catalisada por ródio, gerou 48, com retenção da configuração do centro estereogênico pré-existente, em rendimentos que variaram de 57 a 66%. O estereoisômero 20a do VPC01091 foi obtido na forma de cloridrato após proteção do nitrogênio com o grupo Boc,
com rendimento médio de 76%, hidrólise da oxazolidinona, remoção do Boc e precipitação da amina pela adição de HCl concentrado, cujo rendimento para as três últimas etapas variou de 67 a 88%. O diastereoisômero 20b foi obtido aplicando a mesma rota anteriormente descrita para o intermediário 46 ao intermediário 45.
Esquema 14. Primeira síntese estéreosseletiva do VPC01091.
De posse dos quatro estereoisômeros, a capacidade de cada um dos estereoisômeros de agirem como agonistas para o receptor S1P1 foi testada. Os testes mostraram que os isômeros (1R, 3S) e (1R, 3R) apresentam maior atividade que os isômeros (1S, 3R) e (1S, 3S), porém, verificou-se que o isômero (1R, 3R) apresenta maior atividade in vivo 24.
Posteriormente, o mesmo grupo de pesquisas, publicou dois outros trabalhos em que demostraram a segunda e a terceira síntese assimétrica do
agonista. A segunda síntese (Esquema 15) consistiu inicialmente na dialquilação da imina 49, em que a segunda alquilação, a etapa chave da síntese, foi realizada de forma estereosseletiva auxiliada por um catalisador de transferência de fase quiral. Posteriormente, a partir de etapas adicionais, o composto 20a foi obtido com rendimento global de 9% em um total de 10 etapas 25.
Esquema 15. Segunda síntese assimétrica do VPC01091.
A terceira síntese assimétrica do VPC01091 (Esquema 16), iniciou-se pela adição do ácido borônico 54 à cetona α,β-insaturada 53 que foi realizada de forma enantiosseletiva auxiliada por ródio e S-BINAP, levando ao produto 55 em 88% de rendimento e excesso enantiomérico de 95%. A formação da hidantoína 56 a partir de 55 ocorreu em rendimento de 95%, sendo o produto obtido como mistura de diastereoisômeros na proporção de 1:1. A posterior reação de 56 com CH3Iforneceu 57 em 20% de rendimento. Cada diastereoisômero, obtido após separação por HPLC preparativo, foi então submetido à reação de hidrólise com posterior acilação gerando 58 em 95,5% de rendimento para as duas etapas. Finalmente, a partir da inserção da cadeia alquílica lateral através de uma reação de Sonogashira, seguido pela redução da ligação tripla com posterior redução do grupo éster, formou-se o VPC01091
em rendimento de 60% para as três etapas. A síntese total foi realizada com rendimento global de 9% 26.
Esquema 16. Terceira síntese assimétrica do VPC01091.
Tendo em vista o alto potencial apresentado pelo VPC01091 como um possível fármaco para a esclerose múltipla e lançando mão da possível aplicabilidade das reações de Heck-Matsuda na sua síntese, o grupo do Prof. Correia sintetizou, em 2012, a versão diastereosseletiva dirigida pelo substrato do VPC01091 na forma de cloridrato com um rendimento global de 40% 27. A síntese do VPC01091 envolveu a utilização de dois produtos de Heck-Matsuda obtidos a partir da arilação da olefina 17 como intermediários para a síntese (Esquema 17).
Esquema 17. Retrossíntese para a primeira síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda.
Foram utilizadas duas abordagens para a síntese do VPC01091. Utilizando o produto de Heck-Matsuda 59 como intermediário, em uma primeira etapa, o composto 60 foi obtido a partir da redução do grupo éster, com
rendimento variando entre 80 e 89%. Na sequência, a redução da ligação dupla, com rendimento de 90%, seguida pela desproteção do nitrogênio, com rendimento variando de 82 a 89%, com posterior tratamento com HCl concentrado, forneceu o VPC01091 na forma de cloridrato com rendimento variando de 60 a 83% (Esquema 18).
Esquema 18. Primeira abordagem de síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda.
A segunda abordagem fez uso do produto de Heck-Matsuda 61 como intermediário (Esquema 19). Inicialmente, 62 foi obtido a partir da reação de Sonogashira, com rendimentos que variaram de 85 a 95%. A posterior redução de 62 forneceu 63 com rendimento de 95%. Usando abordagem semelhante a utilizada anteriormente, o produto de redução 63, foi então convertido no cloridrato 20a.
Esquema 19. Segunda abordagem de síntese racêmica do VPC01091 via Heck-Matsuda
Posteriormente o grupo do Prof. Correia desenvolveu, em 2016, a primeira síntese enantiosseletiva do agonista via Heck-Matsuda, a qual consistiu inicialmente na preparação do espiro-ciclopenteno 69, com rendimento global de 65% (Esquema 20) 28.
Esquema 20. Síntese do espirociclopenteno 69.
A partir do composto 69, avaliou-se as arilações de Heck-Matsuda usando diferentes ligantes N,N quirais e diferentes sais de arenodiazônio.
A metodologia foi otimizada e mostrou-se eficiente utilizando uma mistura de acetonitrila e metanol como solvente na proporção de 20:80, DTBMP como base e Pd(TFA)2,como fonte de paládio a 40 °C. Os testes de otimização demonstraram também a maior eficiência do ligante L3 (PyraBox) na diastereosseletividade e enantiosseletividade da reação. Com a condição reacional estabelecida, o escopo com diferentes sais de arenodiazônio foi avaliado, fornecendo os compostos arilados com diastereosseletividade variando de 88:12 a 98:2 e enantiosseletividade variando de 81:19 a 95:5 para o diatereoisômero majoritário e 70:30 a 98:2 para o diastereoisômero minoritário. Os rendimentos variaram de 42 a 93% (Esquema 21).
Esquema 21. Reação de Heck-Matsuda da olefina 69.
A síntese do VPC01091 foi finalizada a partir do uso do produto de Heck-Matsuda 72. A hidrólise básica do carbamato cíclico 72, com rendimento de 82% e posterior hidrogenação da ligação dupla de 60 levou a formação de
73, que posteriormente forneceu o composto 20a na forma de cloridrato após
2. OBJETIVOS
O objetivo desse trabalho consistiu na reavaliação criteriosa da reação enantiosseletiva de Heck-Matsuda utilizando um novo substrato olefínico simétrico contendo um centro espiro especialmente funcionalizado. A incorporação da função orgânica carbonila no sistema espiro foi planejada como sendo capaz de direcionar a reação de arilação de Heck através de um efeito da interação não covalente, que, associado ao efeito estéreo observado em estudos anteriores, atuaria de forma sinérgica acarretando um aumento significativo na diastereosseletividade do processo de arilação. Objetivou-se igualmente, aplicar a nova metodologia de arilação de Heck-Matsuda enantiosseletiva no desenvolvimento de uma nova síntese total enantio e diastereosseletiva do composto VPC01091, um importante e potencial agente farmacológico para o tratamento da esclerose múltipla.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Baseado em parte nos trabalhos anteriormente publicados pelo grupo do Prof. Correia referentes a arilação enantiosseletiva da olefina 17 e a aplicação da metodologia na síntese total do VPC01091 e levando em consideração a variabilidade na diastereosseletividade observada para a arilação do sistema olefínico espiro utilizado - diastereosseletividade da reação como resultado do efeito estéreo provocado pelo grupo Boc - planejou-se o desenvolvimento de uma metodologia de arilação em um sistema olefínico semelhante, porém incluindo um efeito sinérgico entre impedimento estéreo e a ação de um grupo direcionador por interação não covalente.
Sendo assim, o objetivo inicial deste trabalho foi sintetizar a olefina 74 que apresenta dois grupos responsáveis pelo direcionamento da arilação. Enquanto o grupo Boc, por efeito estéreo dificultaria a arilação pela face da olefina voltada diretamente para a terc-butila, a presença da carbonila voltada para a outra face da olefina, direcionaria a arilação por interação não covalente para a mesma face da olefina voltada para a carbonila, tal como observado, por exemplo, na dessimetrização do ciclopentenol, mencionada anteriormente. O esquema 23 mostra a proposta de design do substrato considerando-se os efeitos esperados tanto pelo uso do Boc no substrato 69 quanto o feito pelo grupo carbonila.
Esquema 23. Design da olefina a partir da hidantoína levando em consideração a influência da função carbonila e do grupo Boc nas arilações.
Após a síntese da olefina, baseado no pressuposto de que a combinação dos dois efeitos mencionados pudesse favorecer à formação de um estado de transição de menor energia levando a formação do produto com a arila em posição syn em relação à carbonila, objetivou-se avaliar o comportamento da mesma frente às reações de Heck-Matsuda a fim de
verificar a validade dessa hipótese inicial do efeito mutuo estéreo e não covalente. Além disso, outro objetivo importante foi a aplicação da metodologia na síntese total enantio e diastereosseletiva do VPC01091, uma molécula promissora para o tratamento da esclerose múltipla.
Os estudos foram iniciados com a síntese da olefina 74a a partir da proteção do nitrogênio amídico da hidantoina 75 com (Boc)2O seguindo a metodologia de Spanu e colaboradores com algumas modificações 29 , fornecendo o produto protegido 76 em 80% de rendimento (Esquema 24).
Inicialmente, pretendia-se proteger os dois átomos de nitrogênio da hidantoína 75 com o grupo (Boc)2O para posterior bisalilação, porém devido a
dificuldades apresentadas na reação de bisalilação da hidantoína diprotegida, optou-se pela redução da quantidade de equivalentes de (Boc)2O. Assim, a
formação do produto monoprotegido no nitrogênio amídico 76 foi favorecida. Apesar da maior acidez do hidrogênio pertencente ao nitrogênio imídico, a redução da quantidade de equivalentes de (Boc)2O favoreceu a
proteção do nitrogênio amídico devido a sua maior nucleofilicidade, já que a carga negativa formada após desprotonação do nitrogênio amídico está menos comprometida com a deslocalização.
Posteriormente, o composto 76 foi convertido no produto bisalilado
77 em 76% de rendimento. Após reação de metátese de fechamento de anel,
usando catalisador de Grubbs de segunda geração (G-II) C (Figura 7) e purificação por recristalização, o ciclopenteno 74a (Esquema 24) foi obtido em 89% de rendimento. Portanto, a espiro hidantoína insaturada 74a foi obtida após 3 etapas em um rendimento global de 54% em escala de multigramas.
Esquema 24. Síntese da olefina 74a.
O catalisador utilizado na reação de metátese para formação de 74a faz parte de um conjunto de catalisadores a base de rutênio, desenvolvidos por
Robert Grubss e amplamente utilizados em reações de metátese de olefinas. Tais catalisadores, conhecidos hoje como catalisadores de Grubbs são classificados como sendo de primeira ou de segunda geração (Figura 7) 30.
Figura 7. Catalisadores de Grubss de primeira e segunda geração.
Os catalisadores de Grubbs de primeira geração, A e B (Figura 7), são bastante eficientes na metátese de olefinas que possuem grupos polares em sua estrutura. Já o catalisador de segunda geração C, que difere do catalisador de primeira geração B devido à substituição de um dos ligantes de fosfina por um ligante do tipo N-heterocíclico, apresenta a vantagem de ser mais tolerante a umidade e ao ar, além de apresentar maior reatividade que os catalisadores de primeira geração.
Outros catalisadores utilizados na metátese de olefina são os catalisadores de Hoveyda-Grubbs de primeira e de segunda geração, representados por A e B na Figura 8, respectivamente 31.
Figura 8. Catalisadores de Hoveyda-Grubbs.
Tais catalisadores basicamente derivam dos catalisadores de Grubbs pela alteração no tipo de ligante presente no átomo de rutênio. Esses catalisadores têm maior capacidade de resistir a condições adversas, tais como presença de umidade, oxigênio e aquecimento, quando comparados aos catalisadores de Grubbs. No entanto, os mesmos apresentam menor reatividade em relação aos anteriores.
A reação de metátese de olefina de fechamento de anel para a síntese do composto 74a pode ser representada pelo mecanismo geral (Esquema 25) 32.
Esquema 25. Ciclo catalítico geral para reação de metátese de olefinas.
A reação inicia-se pela formação de um metalociclobuteno C através de uma reação de cicloadição [2+2] entre a porção olefínica do catalisador de Grubbs ligada diretamente ao metal e uma das ligações duplas da olefina de partida B. A etapa seguinte à formação do metalociclo C consiste na abertura do mesmo, com a liberação de etileno D e o alquilideno metálico E incorporado ao substrato de partida. Por fim, uma reação de adição [2+2] intramolecular no alquilideno metálico E forma um novo metalociclo F, que posteriormente sofre abertura de anel liberando o produto de metátese cíclico G e regenera o catalisador, que inicia um novo ciclo.
Com a olefina 74a em mãos, a mesma foi submetida às condições reacionais de Heck-Matsuda (Tabela 1). Em uma exploração inicial, condições semelhantes às estabelecidas para a arilação realizada anteriormente na olefina 69, foram empregadas, em que utilizou-se Pd(TFA)2 como fonte de paládio, DTBMP como base, uma mistura de metanol e acetonitrila em uma razão de 80:20 como solvente, temperatura de 60 °C e o ligante quiral L3 (PyraBox) (Entrada 1). O primeiro teste demonstrou que a reação levou à formação do produto desejado em 30% de rendimento, uma baixa diastereosseletividade, de apena 2:1 e uma razão enantiomérica também abaixo do esperado, de apena 66:34. A baixa seletividade nesse primeiro teste
foi associada ao fato da acetonitrila poder agir como um agente coordenante concorrente com o ligante para o paládio, sendo, portanto, uma opção pouco viável para atuar como solvente na reação neste caso.
Abrindo mão do uso da acetonitrila, a reação foi realizada com metanol puro (Entrada 2) e o produto foi obtido em 83% de rendimento, diastereosseletividade maior que 20:1 e razão enantiomérica de 92:8 em um tempo reacional semelhante ao observado anteriormente de 9 h.
A partir deste resultado outros solventes também foram testados. Tanto a mistura metanol/tolueno 50:50 quanto a mistura metanol/tolueno 80:20 apresentaram tempos reacionais e rendimentos semelhantes (Entradas 3 e 4). A enantiosseletividade do processo de arilação também ocorreu com pequena variação entres as duas entradas, no entanto, a diastereosseletividade para metanol/tolueno (80:20) foi maior que 20:1 enquanto a mistura 50:50 de metanol/tolueno apresentou diastereosseletividadeinferior, de 8:1.
O longo tempo reacional, assim como o baixo rendimento, foram associados à baixa solubilidade da olefina na mistura MeOH/Tolueno. Este sistema de solventes foi utilizado para verificar se misturas mais apolares de solventes favoreceria a interação não covalente pelo fato da carbonila do substrato se manter com um grau de solvatação menor e, portanto, estar mais disponível para a interação não covalente com o paládio catiônico (veja mecanismo da reação mais adiante). No entanto, apesar de não ter sido feito nenhuma investigação mais profunda, concluímos nesse caso que não houve nenhuma relação entre a efetividade da interação não covalente e polaridade da mistura de solvente utilizada.
A utilização de isopropanol puro (Entrada 5) levou ao produdo de arilação em 50% de rendimento, tempo reacional de 19 h, razão enantiomérica de 82:18 e baixíssima diastereosseletividade, gerando os dois produtos diastereoisoméricos na proporção de aproximadamente 1:1. O uso de etanol (Entrada 6) forneceu resultados mais semelhantes aos apresentados pelo uso de metanol, sendo a diastereosseletividade maior que 20:1, razão enantiomérica de 88:12 em um tempo reacional de 9 h, porém em apenas 50% de rendimento.
Curiosamente o uso de n-butanol (Entrada 7) levou à inversão da enantiosseletividade e o produto foi obtido em 31:69 de razão enantiomérica,
diastereosseletividade de 9:1 e 41% de rendimento. Finalmente, com o uso de dimetilformamida (DMF) (Entrada 8), a reação se processou em 30% de rendimento, enantiosseletividade de 71:29 e tempo reacional de12 h.
Tabela 1. Avaliação do solvente na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74a.
Ent. Solvente Tempo (h) Rendimento (%)a rd rec
1 MeOH/MeCN (80:20) 9 30 2:1 66:34 2 MeOH 9 83 >20:1 92:8 3 MeOH/PhMe (50:50) 24 14 8:1 90:10 4 MeOH/PhMe (80:20) 24 18 >20:1 89:11 5 i-PrOH 19 50 1:1 82:18 6 EtOH 9 50 >20:1 88:12 7 n-BuOH 19 41 9:1 31:69 8 DMF 12 30 b 71:29 a
Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando o padrão interno 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno. brd não determinada. cre determinada por HPLC quiral.
Frente a esses resultados, ainda longe do ideal, imaginamos que o hidrogênio ácido do nitrogênio imídico pudesse estar interferindo na reação, provocando reações paralelas ou influenciando com a base utilizada, fazendo com que a reação se processasse mais lentamente. Assim, a metilação do nitrogênio imídico do composto 74a foi realizada com CH3I, fornecendo o composto 74b em 95% de rendimento. O efeito da N-metilação na reação de Heck-Matsuda foi então avaliado (Esquema 26).
O estudo teve início com a avaliação do melhor ligante quiral para a reação de arilação, utilizando-se Pd(TFA)2 como fonte de paládio, DTBMP como base, para-metóxibenzenodiazônio como agente arilante e MeOH como solvente, a 40 °C.
Tabela 2. Avaliação dos ligantes na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b.
re determinada por HPLC quiral. rd determinada por RMM de 1H. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando o padrão interno 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno. *Ligante L10
aquiral utilizado para síntese dos racematos.
Os ligantes L2, L4 e L5, do tipo piridina-oxazolina forneceram ótimos resultados, tanto em rendimentos quanto em diastereo e enantiosseletividades
em tempos reacionais curtos. Os ligantes do tipo bisoxazolina forneceram os produtos de arilação com alta diastereosseletividade e rendimento. No entanto, com exceção de L1, a razão enantiomérica foi drasticamente reduzida e os tempos reacionais foram mais longos quando comparados com os ligantes do tipo piridina-oxazolina.
Os ligantes do tipo pirazina-oxazolina também apresentaram excelentes rendimentos, diastereosseletividade e enantiosseletividade, porém com tempos reacionais longos, com exceção do PyraBox L3 que, dentre os ligantes avaliados, forneceu os melhores resultados (Tabela 2), sendo selecionado para as otimizações posteriores.
Em seguida, a fonte, a carga do catalisador e do ligante foram avaliados (Tabela 3). Das fontes de paládio avaliadas, o Pd(TFA)2, o Pd(OAc)2 e o Pd(dba)2 (Entradas 4, 7 e 8) forneceram os produtos com excelentes seletividade e rendimento em tempos reacionais curtos.
Tabela 3. Avaliação da carga catalítica e fonte de paládio na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b.
Ent. Fonte (Pd) [Pd] (mol%) L3 (mol%) Tempo (h) Rendimentoa (%) rd b rec 1 Pd(TFA)2 5 10 1 99 >20:1 94:6 2 Pd(TFA)2 2,5 5 1 99 >20:1 94:6 3 Pd(TFA)2 2 5 1 99 >20:1 94:6 4 Pd(TFA)2 2 3 1 99 >20:1 94:6 5 Pd(TFA)2 2 2 1 99 >20:1 92:8 6 Pd(acac)2 2 3 12 89 13:1 93:7 7 Pd(OAc)2 2 3 0,9 99 >20:1 92:8 8 Pd(dba)2 2 3 2 87 >20:1 94:6 a
Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando o padrão interno
3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno. brd determinada por RMN de 1H, cre determinada por HPLC quiral.
Apenas o acetilacetonato de paládio II (Entrada 6) forneceu o produto com diastereosseletividade inferior e tempo reacional elevado em relação às demais fontes de paládio, porém o produto foi obtido em rendimento
e enantiosseletividade semelhante aos anteriores. A redução da carga catalítica foi realizada para o Pd(TFA)2 e demonstrou ser eficiente em porcentagens relativamente baixas de catalisador, podendo ser utilizado até 2 mol% de Pd(TFA)2 e 3 mol % de ligante (Entrada 4).
As reações de Heck-Matsuda também foram avaliadas utilizando diferentes bases (Tabela 4). Todas as bases testadas forneceram os produtos de arilação em rendimentos de bons a ótimos, no entanto os tempos reacionais foram mais elevados em relação a DTBMP, variando de 1 h para DTBMP e 14 h para o tartarato de sódio e potássio (Sal de Rochelle). As razões diastereoisoméricas com outras bases também foram inferiores, com exceção do tartarato de sódio e potássio que apresentou diastereosseletividade superior a 20:1. Mediante esses resultados, optou-se por continuar a otimização com a DTBMP.
Tabela 4. Avaliação de base na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b.
Ent. Base [Pd] (mol%) L3 (mol%) Tempo (h) Rendimentoc (%) rd b a 1 DTBMP 2 3 1 99 >20:1 2 NaOAc 2 3 12 63 3:1 3 Sal de Rochelle 2 3 14 81 >20:1 4 ZnCO3 2 3 1,2 99 16:1 5 [ZnCO3]2[Zn(OH)2]3 2 3 3 99 9:1 a
re = 94:6 determinada por SFC quiral apenas para entrada 1 (DTBMP). brd determinada por RMN de 1H. c
Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando o padrão interno 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno.
Avaliou-se mais uma vez o efeito de diferentes solventes, partindo-se da condição estabelecida (Tabela 5). Os solventes MeOH, EtOH e a mistura MeOH/PhMe (80:20) (entradas 1, 3 e 6) forneceram ótimos resultados, tanto em relação à seletividade quanto em relação aos rendimentos e aos tempos reacionais. Os demais solventes forneceram o produto com rendimentos de baixos a ótimos, sendo a diastereosseletividade superior a 20:1, com exceção
da mistura MeOH/ MeCN (80:20), que forneceu o produto com a menor diasterosseletividade.
A avaliação dos diferentes solventes mostrou que os solventes alcoólicos puros ou misturas de solventes alcoólico/tolueno forneceram melhores resultados em relação aos solventes nitrogenados ou etéreos. O bom desempenho dos solventes alcoólicos provavelmente está relacionado à sua polaridade e maior capacidade redutora, convertendo o PdII a Pd0 mais facilmente em relação aos outros solventes avaliados 33.
Tabela 5. Otimização de solventes na reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b.
Ent. Solvente Tempo (h) Rendimentoa (%) rdb rec
1 MeOH 1 >99 >20:1 94:6 2 MeOH/MeCN (80:20) 17 97 12:1 88:12 3 MeOH/PhMe (80:20) 1,2 99 >20:1 93:7 4 THF 17 10 >20:1 89:11 5 1,4-Dioxano 17 16 >20:1 76:24 6 EtOH 1,2 93 >20:1 91:9 8 DMF 17 27 >20:1 88:12 a
Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando o padrão interno 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno. b
rd determinado por RMN de 1H. cre determinado por SFC quiral.
Após os estudos de otimização, com a determinação das melhores condições reacionais, empregando-se 2 mol% de Pd(TFA)2, 3 mol% de L3, 1 equivalente de DTBMP, 1,5 equivalentes do sal de arenodiazônio (o número de equivalentes de sal de arenodiazônio também foi otimizado levando em conta redução no rendimento reacional com quantidades inferiores do sal), metanol como solvente e 40 °C como temperatura ideal, iniciou-se a avaliação do escopo reacional a partir da variação estrutural dos sais de arenodiazônio com diferentes naturezas eletrônicas e padrão de substituição (Tabela 6).
Tabela 6. Escopo de sais de arenodiazônio da reação de Heck-Matsuda com a olefina 74b.
rd determinada a partir do espectro de RMN de 1H do bruto reacional. brd determinada a partir do espectro de RMN de 1H após purificação do produto. cre determinado por SFC quiral. Rendimento determinado por RMN- 1H utilizando o padrão interno 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno e confirmado após purificação.
Os produtos de Heck-Matsuda com os diferentes sais de arenodiazônio apresentaram rendimentos de bons a ótimos. No geral, os sais com substituintes na posição para do anel aromático forneceram os produtos
em rendimentos excelentes variando de 92% a 99%, com exceção do sal de arenodiazônio com o substituinte NO2, que forneceu o composto 80k em bom rendimento de 77%, porém inferior quando comparado aos rendimentos anteriores. O sal com substituinte CF3 na posição meta forneceu o produto 80g em 76% de rendimento enquanto o sal com Cl substituído em meta forneceu
80e em 90% de rendimento. De forma surpreendente, o sal com o substituinte
OMe na posição orto forneceu o produto 80i em 99% de rendimento.
Tanto o rendimento quanto a diastereosseletividade das reações de arilação de Heck foram determinados por RMN-1H do bruto reacional. Desta forma, foi utilizado o 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno como padrão interno para a determinação do rendimento. A razão diastereoisomérica dos produtos de Heck-Matsuda foi determinada a partir dos sinais dos hidrogênios metilênicos diastereotópicos, dos sinais dos hidrogênios olefínicos e do sinal do hidrogênio benzílico (Figura 9).
Figura 9. Espectro de RMN-1H do bruto reacional para o produto de Heck-Matsuda utilizando o sal p-metoxibezenodiazônio Ha Ha Hb Hc Hc Hd
Como pode ser observado pelo espectro do bruto reacional, as reações são limpas, com formação de pouquíssimos subprodutos. A relação entre a integração do sinal de menor intensidade do padrão interno, representado por Hd na Figura 9, e os sinais correspondentes aos dois hidrogênios olefinicos descritos como Hc e ao hidrogênio benzílico representado por Hb são de aproximadamente 1:1, demonstrando, portanto, que a reação se processou em rendimento quase quantitativo. Após a purificação em coluna cromatográfica foi verificado que o rendimento isolado corrobora com os dados obtidos a partir do bruto reacional. Em todos os casos, o rendimento isolado após purificação foi compatível com os resultados obtidos pela análise do rendimento por ressonância magnética do bruto reacional utilizando padrão interno.
A diastereosseletividade medida a partir do bruto reacional foi maior que 20:1 na maioria dos casos, com exceção dos produtos 80g e 80l, que apresentaram diastereosseletividade de 16:1 e 16:1 respectivamente. No entanto, após purificação em coluna cromatográfica, a diastereosseletividade tanto para 80g quanto para 80l foram superiores a 20:1.
Como mencionado anteriormente, o monitoramento da
diastereosseltividade de todas as reações foi feito observando-se tanto a região dos hidrogênios metilênicos diasterotópicos Ha e benzílico Hb quanto a região dos hidrogênios olefínicos Hc (Figura 9). Como se observa, as referidas regiões não apresentam sinal correspondente ao segundo diastereoisômero. Além disso, na Figura 9, mesmo com uma expansão expressiva das regiões mencionadas não se observa sinais de outro diastereoisômero, indicando uma diastereosseletividade superior a 20:1.
A título de comparação, a Figura 10 a seguir mostra o espectro do bruto reacional para formação de 80g utilizando o sal de arenodiazônio com o substituinte CF3 em meta (Tabela 6), em que a distereosseletividade foi de 16:1, podendo ser observada a partir da integração dos sinais olefínicos Hc, em que Hc, corresponde aos sinais olefínicos referentes ao outro diastereoisômero formado. A região referente ao deslocamento químico do hidrogênio benzílico Hb e dos hidrogênios metilênicos diastereotópicos Ha também foram destacadas, porém não se observa o sinal do segundo diastereoisômero nessas regiões.
Figura 10. Espectro de RMN-1H do bruto reacional para o produto de Heck-Matsuda com utilização do sal tetrafluoroborato de p-trifluorometil benzenodiazônio para determinação da
distereosseletividade.
As melhores razões enantioméricas foram obtidas com os sais halogenados em posição para do anel aromático, que forneceram os produtos
80b, 80c e 80d em 97:3 de razão enantiomérica. Os demais produtos com
substituintes na posição para foram obtidos em enantiosseletividade de variaram de 92:8 em 80j a 96:4 em 80h. O sal de arenodiazônio contendo o grupo OMe em orto forneceu o produto 80i em uma razão enantiomérica de 91:9. Substituintes em meta do anel aromático levaram a formação dos produtos 80e e 80g em razão enantiomérica de 93:7 e 88:12 respectivamente.
As reações de Heck-Matsuda se mostraram eficientes, tanto na escala milimolar quanto em escala de grama. Ao realizar a Heck-Matsuda utilizando o sal tetrafluoroborato de 4-iodobenzenodiazônio e 4 gramas da olefina (15 mmol), cerca de 150 vezes maior do que a escala do escopo
Hc Hc Hb
Ha
reacional, nas condições determinadas, obteve-se o produto de arilação em 95% de rendimento, com diastereosseletividade maior que 20:1 após purificação e razão enantiomérica de 97:3. O tempo da reação foi de apenas 2 h e 10 minutos (Esquema 27).
Esquema 27. Reação de Heck-Matsusa utilizando o sal de arenodiazônio p-I em escala de multigrama.
O aumento da escala da reação com manutenção da seletividade, rendimento e tempo reacional curto também foi observado para os sais de arenodiazônio com o grupo p-octil (-C8H17) e p-bromo. Com o sal tetrafluoroborato de p-bromobenzenodiazônio, a reação chegou a ser feita em escala de 250 mg de olefina e o sal tetrafluoroborato de p-octilbenzenodiazônio chegou a ser utilizado na reação partindo-se de 1 g de olefina.
Em seguida, a determinação da estereoquímica absoluta foi realizada a partir do composto 80c através da técnica de difração de raios-X,
Figura 11. Imagem ORTEP obtida a partir da análise de raio-X do composto 80c.
