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(1)UNIVERSIDADE PRESBITERIANA MACKENZIE CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA. GABRIELLA DA SILVA RIBEIRO. ANÁLISE DE RESÍDUO QUÍMICO DE FINASTERIDA EM ETAPAS DE PRODUÇÃO EMPREGANDO CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA PARA FINS DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA. SÃO PAULO 2018.

(2) GABRIELLA DA SILVA RIBEIRO. ANÁLISE DE RESÍDUO QUÍMICO DE FINASTERIDA EM ETAPAS DE PRODUÇÃO EMPREGANDO CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA PARA FINS DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA. Monografia interdisciplinar de graduação apresentada ao curso de Farmácia da Universidade Presbiteriana Mackenzie de São Paulo para obtenção de grau de bacharel em Farmácia.. Orientador: Prof. Dr. Marcelo Guimarães. SÃO PAULO 2018.

(3) GABRIELLA DA SILVA RIBEIRO. ANÁLISE DE RESÍDUO QUÍMICO DE FINASTERIDA EM ETAPAS DE PRODUÇÃO EMPREGANDO CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA PARA FINS DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA. Monografia interdisciplinar de graduação apresentada ao curso de Farmácia da Universidade Presbiteriana Mackenzie de São Paulo para obtenção de grau de bacharel em Farmácia. Aprovado em: 10/12/2018. BANCA EXAMINADORA. __________________________________________________ Prof. Dr. Marcelo Guimarães - Orientador Universidade Presbiteriana Mackenzie. __________________________________________________ Prof.ª Dra. Isabela Rosier Olimpo Pereira Universidade Presbiteriana Mackenzie. __________________________________________________ Prof. Dr. Roberto Rodrigues Ribeiro Universidade Presbiteriana Mackenzie SÃO PAULO 2018.

(4) Dedico este trabalho aos meus pais, Silvana e Wilson, que sempre acreditaram no meu potencial e contribuíram para qυе еυ chegasse até esta etapa da minha vida. Á eles devo toda a minha gratidão pela oportunidade e apoio dado para realização desse curso..

(5) RESUMO. Estudando as boas práticas de fabricação inclui-se a validação de limpeza e esta deverá considerar um procedimento que deverá ser realizado para remover todos os resíduos nos equipamentos de produção. Este trabalho apresenta uma análise de determinação de resíduo químico verificando. o. procedimento. de. limpeza. nos. equipamentos. compressora,. desempoeirador, detector de metais e blistadeira, usados durante o processo de fabricação de um comprimido. A técnica de amostragem direta (swab) foi empregada para remoção de um possível resíduo do ativo nos equipamentos. As análises quantitativas foram realizadas pela técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). O método analítico empregado, investiga resíduo do princípio ativo finasterida, baseando-se na especificação, que se trata da concentração máxima permitida nos resultados a serem obtidos. A metodologia aplicada para quantificação de resíduos de finasterida utilizando a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência apresentou como resultados das análises valores aceitáveis, dentro da especificação de qualidade proposta. Desta forma, acredita-se que esse processo é imprescindível e reflete segurança ao paciente.. Palavras-chave: Validação, Limpeza, Finasterida, Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), Garantia da Qualidade..

(6) ABSTRACT. Studying good Manufacturing practices includes cleaning validation and this should consider a procedure that should be carried out to remove all residues in the production equipment. This work presents an analysis of determination of chemical residue verifying the cleaning procedure in the compressor equipment, dedusting, metal detector and blister, used during the manufacturing process of a tablet. Quantitative analyses were performed using the high performance liquid chromatography (HPLC) technique. The analytical method employed, investigates residue of the active principle finasteride, based on the specification, which is the maximum concentration allowed in the results to be obtained. The methodology applied for the quantification of finasteride residues using the high-efficiency liquid chromatography technique presented as results of the analyses acceptable values, within the proposed quality specification. In this way, it is believed that the process is indispensable and reflects patient safety.. Key. words:. Validation,. Cleaning,. Finasteride,. Chromatography (HPLC), Quality Assurance.. High. Performance. Liquid.

(7) Lista de ilustrações Figura 1 - Componentes do sistema CLAE................................................................11 Figura 2 - Estrutura química da Finasterida...............................................................13 Figura 3 - Técnica de amostragem de residual de Finasterida com swab.................16 Figura 4 - Compressora Fette ponto de amostragem funil de alimentação...............16 Figura 5 - Compressora Fette ponto de amostragem platô........................................17 Figura 6 – Desempoeirador pontos amostrados funil do desempoeirador (1) e malha (2)...............................................................................................................................17 Figura 7 - Detector de metais ponto amostrado acrílico superior...............................18 Figura 8 - Detector de metais ponto amostrado acrílico superior...............................18 Figura 9 - Blistadeira IMA ponto amostrado funil de alimentação............................19 Figura 10 - Blistadeira IMA ponto amostrado calha funil de alimentação..................19 Figura 11 - Blistadeira IMA ponto amostrado panela vibratória.................................20 Figura 12 - Blistadeira IMA ponto amostrado guia da panela....................................20 Figura 13 - Blistadeira IMA ponto amostrado canaletas.............................................21 Figura 14 - Blistadeira IMA ponto amostrado rolo......................................................21 Figura 15 - Esquema representativo do preparo da solução padrão.........................22 Figura 16 - Cromatograma da primeira injeção solução padrão P1...........................27 Figura 17 - Cromatogramas obtidos na repetição de injeção da solução padrão P1...............................................................................................................................28 Figura 18 - Cromatogramas obtido na injeção da solução padrão P2.......................29 Figura 19 - Cromatograma obtido representando as injeções das amostras em que o pico de finasterida não foi detectado..........................................................................31 Figura 20 - Cromatograma obtido representando a injeção da amostra em que o pico de finasterida foi detectado........................................................................................31.

(8) Tabelas. Tabela 1- Níveis de limpeza.........................................................................................7 Tabela 2 - Avaliação dos parâmetros cromatográficos..............................................23 Tabela 3 - Critérios de avaliação................................................................................25 Tabela 4 - Especificação............................................................................................25 Tabela 5 - Resultados obtidos na análise de rotina - Adequação do sistema...........26 Tabela 6 - Resultados obtidos na análise de rotina - Adequação do sistema e DPR............................................................................................................................27 Tabela 7 - Resultados obtidos na análise de rotina - Recuperação do sistema........29 Tabela 8 - Resultados obtidos na análise de rotina – Pontos amostrados................30.

(9) SUMÁRIO. 1. INTRODUÇÃO TEÓRICA ...................................................................................... 1 2. REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................. 3 2.1 Produção industrial de medicamentos .......................................................... 3 2.1.1 Surgimento da área farmacêutica a indústria moderna ......................... 3 2.1.2 Boas práticas de fabricação ..................................................................... 4 2.2 Contaminação em processos produtivos ...................................................... 5 2.3 Validação .......................................................................................................... 5 2.3.1 Validação de limpeza ................................................................................. 6 2.3.2 Técnicas de amostragem .......................................................................... 9 2.4 Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (C.L.A.E.) ou High Performance Liquid Chromatography (H.P.L.C.) ..................................................................... 10 2.4.1 Componentes do sistema C.L.A.E. ......................................................... 10 2.5 Finasterida ...................................................................................................... 12 3. OBJETIVOS .......................................................................................................... 14 3.1 Objetivo geral ................................................................................................. 14 3.2 Objetivos específicos .................................................................................... 14 4. MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................... 15 4.1 Material ........................................................................................................... 15 4.2 Métodos .......................................................................................................... 15 4.2.1 Amostragem Residual de Finasterida com swab.................................. 15 4.2.2 Preparo da solução amostra ................................................................... 22 4.2.3 Preparo da solução padrão ..................................................................... 22 4.2.4 Condições cromatográficas .................................................................... 23 4.2.5 Descrição do teste ................................................................................... 23 4.2.6 Cálculo ...................................................................................................... 24 4.2.7 Critérios de avaliação e especificação .................................................. 24 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................ 26 6. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 32 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 33.

(10) 1. INTRODUÇÃO TEÓRICA Na indústria farmacêutica devido à grande variedade de produtos de seu portfólio, dificilmente se consegue dedicação de uma unidade de fabricação ou conjunto de equipamentos no processo produtivo a um único produto. Deste modo deve-se assegurar que o lote/produto subsequente não receba resíduo tanto do produto anterior, quanto dos produtos utilizados no processo de limpeza dos equipamentos. A validação de limpeza garante que os resíduos remanescentes do lote produtivo estejam sendo retirados, á níveis aceitáveis, durante o processo de limpeza. Além disso, é necessário garantir a inexistência de riscos associados com contaminação cruzada de ingredientes ativos. (BRASIL, 2000, BRASIL, 2006, HEALTH PRODUCTS, 2008). Com o desenvolvimento crescente da indústria de medicamentos, e o aumento da variedade de produtos, visando aumentar a produtividade do processo e minimizar gastos, passou-se então a se admitir a escolha do “Pior Caso” para representar a limpeza de todos os equipamentos, que compõe sua rota de produção, neste caso, ao aprovar o “Pior Caso” na validação de limpeza automaticamente estará assumindo que todos os produtos fabricados naquele equipamento têm seu processo de limpeza validado (MORETTO, 2016). Um procedimento de limpeza adequado deve ser desenvolvido para todos os equipamentos e utensílios que vão entrar em contato com o produto durante o processo de produção, em um processo de avaliação pela Validação de Limpeza, temos que avistar a eficácia dos procedimentos de limpeza. As peças dos equipamentos também devem ser consideradas, elas podem não entrar em contato direto com o produto, porém dificultam e podem comprometer a limpeza. As peças são consideradas críticas, pois dificultam o acesso ao local da limpeza ou áreas que não tenham contato com o produto, enfatizando então, que todo o equipamento deve estar limpo (FDA, 1993, HEALTH PRODUCTS, 2008). A validação é um assunto de grande importância na indústria farmacêutica, é uma exigência para a obtenção da Certificação de Boas Práticas de Fabricação com ênfase nas características e pontos críticos para a escolha de um produto como pior caso.. 1.

(11) Através das bases das literaturas, podemos analisar os parâmetros que devem ser seguidos para se efetivar um processo de validação de limpeza de acordo com as legislações vigentes. O presente trabalho aborda como assunto, a importância e eficácia da validação de limpeza na indústria farmacêutica, avaliando resultados de um processo de limpeza em produção de comprimido revestido de finasterida, utilizando a técnica cromatografia líquida de alta eficiência.. 2.

(12) 2. REVISÃO DA LITERATURA. 2.1 Produção industrial de medicamentos. 2.1.1 Surgimento da área farmacêutica a indústria moderna. As buscas por recursos, que aliviem o sofrimento humano, são tão antigas quanto à humanidade. Os mais antigos habitantes de nosso planeta, na pré-história, já utilizavam plantas para o alívio de enfermidades e/ou sintomas que elas causavam. Rudimentar, empírica e científica, assim caminhou o conhecimento dessa busca, que atravessou os tempos até chegar a nós. (MELLO, 2008). A partir do século X surgiu nos conventos da França e da Espanha a figura dos apotecários ou boticários, profissionais que concentravam os conhecimentos da cura, uma espécie de médico e farmacêutico, pois diagnosticavam doenças e as tratavam. cirurgicamente. e/ou medicamentosamente.. No. entanto produziam. remédios sem base científica, apenas relacionada a práticas experimentais e ritualistas. (BELLODI, 2001). Os boticários eram os artesãos dos medicamentos, no entanto diferentemente dos demais setores, o setor farmacêutico exigia uma indústria química com uma base científica bem desenvolvida, para se ter condições de criação de empresas voltadas para a fabricação de medicamentos. (RADAELLI, 2007). No início do século XIX logo após a chamada segunda revolução industrial inicia a história da indústria farmacêutica, no qual Estados Unidos e Europa usufruíam da estabilidade financeira e do poder político; e neste período aconteciam muitos. experimentos. científicos. e. o. surgimento. das. primeiras. empresas. farmacêuticas. (FEBRAFARMA, 2017). A Segunda Grande Guerra proporcionou um ambiente favorável para o surgimento da indústria farmacêutica moderna, com um maior número de medicamentos que preveniam e combatiam doenças. (FERST, 2013). As empresas americanas que assumem a liderança dos processos de produção,. aliadas. aos. grandes. investimentos. em. P&D,. transformam-se. progressivamente nas grandes indústrias mundiais. (BERMUDEZ, 1995).. 3.

(13) O desenvolvimento do Brasil em relação à produção de medicamentos é alto, no entanto, em inovação ele deixa a desejar, pois empresas multinacionais lideram o mercado, realizando pesquisas em suas matrizes. (SANTOS, 2012).. 2.1.2 Boas práticas de fabricação. As boas práticas de fabricação (BPF) são obrigatórias em todas as indústrias de medicamentos, pois asseguram que os produtos sejam fabricados de maneira uniforme, controlada e de acordo com seu registro. Descrevem o que deve ser feito e os cuidados necessários para assegurar a qualidade dos produtos farmacêuticos. (BRASIL, 2010). De acordo com o FDA (2005), os requisitos de boas práticas de fabricação controlam os métodos usados, as plantas e controles usados para o projeto, manufatura, embalagem, etiquetagem, rotulação, armazenamento, instalação e serviço de todos dispositivos finais, elaborados para qualidade dos medicamentos. Estes requisitos são propostos para garantir que os produtos finais serão seguros e efetivos, são basicamente medidas preventivas a fim de reduzir os riscos inerentes á produção farmacêutica. (FDA, 2005) Um sistema de garantia da qualidade deve assegurar que todos os requisitos das BPF sejam cumpridos, em relação a: desenvolvimento, produção, controle de qualidade, definições de responsabilidades, realização dos controles necessários nas diferentes fases do processo produtivo, calibração de equipamentos, validação de processos, além de determinar um sistema de logística para garantir que os insumos e os medicamentos sejam armazenados, distribuídos e manuseados, de modo a garantir a qualidade durante todo o prazo de validade dos mesmos. (CALARGE, 2007). Além disso, é necessário que a empresa mantenha, para manutenção do sistema da qualidade, toda documentação específica do sistema da qualidade (auditoria interna, análise crítica, não conformidade, tratativas de ações, controle de documentos, controle dos equipamentos de testes, verificação periódica da saúde dos. colaboradores,. necessidade. de. equipamentos. de. proteção. individual,. devoluções, reclamações de clientes e técnicas de estatísticas) e o pós-mercado, conforme a RDC-16 de 28 março 2013. 4.

(14) 2.2 Contaminação em processos produtivos. De acordo com a RDC n° 17 de 2010, contaminação é a introdução não desejada de impurezas de natureza química ou microbiológica, ou de matéria estranha, em matéria-prima, produto intermediário e/ou produto terminado durante as etapas de amostragem, produção, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte. Existem vários pontos críticos da produção de medicamentos que podem interferir na qualidade do produto final, um dos pontos mais importantes é a mistura das matérias-primas no início do processo. Neste ponto é possível que a fonte de contaminação seja os operadores que manipulam as matérias-primas, a própria matéria-prima, os equipamentos que processam as matérias-primas, o ambiente ou a combinação desses fatores. (BLOOMFIELD, 1996). Os insumos farmacêuticos ativos e os intermediários são muitas vezes produzidos em equipamentos multipropósito com frequentes mudanças de produtos, resultando a necessidade de uma quantidade elevada de procedimentos de limpeza. O conceito de diferentes níveis de limpeza fornece a oportunidade de minimizar a complexidade da validação e o número de procedimentos necessários, sem afetar a segurança do produto. (BRASIL, 2006) A limpeza deve ser seguida de uma validação que evidencie com alto grau de garantia à consistência de um sistema com limites aceitáveis e garanta que não estão associados riscos de contaminação cruzada de ingredientes ativos ou detergentes / desinfetantes utilizados no processo de limpeza. (KATHIRESAN, 2010).. 2.3 Validação. Segundo FDA, validação de processo constitui evidência documentada que provê com alto grau de segurança, que um produto específico produzirá, consistentemente, produto que atenda suas especificações pré-estabelecidas e atributos de qualidade. (FDA, 1996). De acordo com a RDC nº 17 de 2010, a validação de limpeza é definida como: “Evidência documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza 5.

(15) removem. resíduos. a. níveis. pré-determinados. de. aceitação,. levando. em. consideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do equipamento com o produto”. Baseado nisto a validação como parte da BPF, garante a qualidade, a homogeneidade e repetibilidade de um produto ou processo. Um processo ou um procedimento validado significa dizer que ao ser realizado da forma descrita sempre teremos produtos e resultados de processo dentro de um critério pré-estabelecido, ou seja, atendendo as especificações regulatórias atestando a qualidade, oferecendo um produto de qualidade assegurada. Quando ocorre um desvio em algum resultado, este deve ser estudado, resolvido e revalidado demonstrando que aquele desvio não se repetirá. (BRASIL, 2010).. 2.3.1 Validação de limpeza. O principal objetivo da Validação de Limpeza é garantir que através do procedimento de limpeza empregado não haverá contaminação cruzada significativa entre um produto e outro da mesma rota, isto é, a contaminação de determinada matéria-prima ou produto intermediário por outras substâncias durante o processo de produção. Desta forma garante-se que, após a limpeza dos equipamentos, o próximo produto a ser fabricado não contenha substância do produto anterior (PERES, 2001).. 6.

(16) Tabela 1- Níveis de limpeza. Nível. Abrangência da limpeza. Validação de limpeza. Substâncias passivas de serem transferidas do lote 2. anterior são críticas, dessa forma a limpeza é necessária. até. que o. limite determinado da. Essencial. quantidade transferida seja alcançado.. 1. Substâncias passivas de serem transferidas do lote. De não obrigatória à. anterior são menos críticas sendo que a limpeza. necessária (limites. deve reduzir a quantidade potencial transferida para menores de produtos um limite menos severo do que o necessário para o. transferidos. nível 2.. aceitáveis). Somente limpeza bruta, se as substâncias passíveis 0. de serem transferidas do lote anterior não são. Não necessária. críticas. Fonte: Guia de validação de limpeza para Farmoquímicas. (BRASIL, 2013).. O conceito de diferentes níveis de limpeza fornece a oportunidade de minimizar a complexidade da validação e o número de procedimentos necessários sem afetar no processo e a segurança do produto final. O nível de limpeza necessário para assegurar de que o produto esteja livre ou com o limite aceitável de substâncias considerada contaminante proveniente do processo anterior varia de acordo com a criticidade da etapa produtiva e da próxima substância a ser fabricada no mesmo equipamento. (BRASIL, 2013) Segundo Akla e colaboradores (2011) a validação de limpeza consiste em duas atividades separadas: a primeira é validar a metodologia analítica para quantificar os resíduos da superfície do equipamento e o segundo é validar o procedimento de limpeza quanto a sua efetividade. Um procedimento de limpeza adequado deve ser desenvolvido para todos os equipamentos e utensílios que vão entrar em contato com o produto durante o processo de produção, em um processo de avaliação pela Validação de Limpeza, temos que avistar a eficácia dos procedimentos de limpeza. As peças dos equipamentos também devem ser consideradas, elas podem não entrar em contato 7.

(17) direto com o produto, porém dificultam e podem comprometer a limpeza. As peças são consideradas críticas, pois dificultam o acesso ao local da limpeza ou áreas que não tenham contato com o produto, enfatizando então, que todo o equipamento deve estar limpo (HEALTH PRODUCTS, 2008). Para sanitização de equipamentos, os produtos ideais incluem peroxidados (ácido peracético e peróxido de hidrogênio), que seriam os princípios ativos mais recomendados no mundo para desinfecção nas áreas médico hospitalar, farmacêutica e cosmética, tanto para limpeza de superfícies como para tratamento da água, por seu amplo espectro antimicrobiano, por não induzirem a formação de microrganismos. resistentes. (eliminando. o. rodízio. de. sanitizantes),. serem. compatíveis com a maioria dos materiais de construção dos equipamentos e instrumentais utilizados nas indústrias, solúveis em água em qualquer proporção, e por sua capacidade de se decomporem em água e oxigênio. (BRASIL, 2013) A validação de limpeza garante que os resíduos remanescentes do lote produtivo estejam sendo retirados, a níveis aceitáveis, durante o processo de limpeza. Observa-se, através de monitoramento analítico, a remoção dos produtos residuais, produtos de degradação, conservantes, excipientes e/ou agentes de limpeza de modo a obedecer às especificações e limites de cada um desses. Além disso, é necessário garantir a inexistência de riscos associados com contaminação cruzada de princípios ativos. (HEALTH PRODUCTS, 2008). Uma análise de risco é realizada para que através de um levantamento sejam determinadas as semelhanças físicas dos produtos, é feito também a análise das formulações, a quantidade e a forma que essa formulação será utilizada pelo consumidor final, os equipamentos que são compartilhados entre um produto e outro e o tamanho do lote. A escolha do ‘’Pior Caso’’ é feita de acordo com a denominação de todos os produtos contaminantes, através de procedimentos analíticos que evidenciará que após a limpeza não haverá resíduo de outras substâncias na linha de processo que possa acarretar em uma contaminação cruzada. Para determinar um representante entre um portfólio variado de produtos, é aceitável que o mesmo apresente características críticas em relação aos outros, como exemplo apresentar maior toxicidade, menor dose terapêutica, menor solubilidade com os solventes utilizados, ou ate mesmo se a substância é de difícil remoção do equipamento. (BRASIL, 2006) 8.

(18) 2.3.2 Técnicas de amostragem. Um plano de amostragem para o estudo de validação deve, antes de tudo, ser baseado em justificativa técnico-científica para a escolha dos critérios de aceitação e as limitações do método de amostragem relativas à superfície a ser amostrada. (BRASIL, 2013) A técnica de coleta das amostras deve ser minuciosa, os procedimentos devem ser realizados de forma segura, porém, não se pode iniciar a coleta enquanto houver resíduos de medicamento ou de produtos de limpeza identificados visualmente na superfície do equipamento. (CMS Científica, 2017). A amostragem direta também pode ser nomeada como esfregaço, esta técnica utiliza o swab e não cobre toda a superfície do equipamento, dessa forma os locais de esfregaço devem representar os locais de pior caso do equipamento para que o resultado seja representativo para a área total da superfície do equipamento. Essa técnica permite a amostragem de resíduos secos e insolúveis devido à forca física empregada. (BRASIL, 2013) Durante amostragem por swab, usualmente uma pequena área do equipamento limpo é amostrado com material e método pré-definidos (material do swab, solvente, técnica). Após a esfregação o swab é colocado em um frasco apropriado com solvente selecionado para a extração dos resíduos do swab. A seguir o extrato é examinado por métodos analíticos adequados e a quantidade de resíduo encontrada é extrapolada para todo o equipamento. (BRASIL, 2013) O swab mais usado nas indústrias é de poliéster lavado por conter alta capacidade de absorção e baixo nível de particulado. É muito importante a forma de coleta, para que se tenham amostras padronizadas faz-se a amostragem de uma superfície do equipamento de forma padronizada por área coletada, dessa forma, a coleta será uniforme. (BRASIL, 2013) A rinsagem não é um método direto como o swab, mas cobre toda a superfície do equipamento incluindo partes inacessíveis, como bicos de envase, tubulações e pequenas peças. Ocorre após a limpeza de o equipamento ter sido finalizada. É importante assegurar que o solvente escolhido permita a recuperação apropriada dos resíduos a serem quantificados. (BRASIL, 2006; BRASIL 2013). 9.

(19) 2.4 Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (C.L.A.E.) ou High Performance Liquid Chromatography (H.P.L.C.). A Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (C.L.A.E.) é uma técnica de separação que, em menos de trinta anos, passou a ser um dos métodos analíticos mais utilizados para fins qualitativos e quantitativos. As razões para este crescimento. estão. relacionadas à. sua. adaptabilidade. para. determinações. quantitativas com boa sensibilidade, a possibilidade de separar espécies não voláteis e termicamente instáveis, com destaque para a indústria farmacêutica, bem como as suas aplicações em determinações ambientais e em muitos outros campos da ciência, como o da medicina (TONHI, 2001). A separação cromatográfica é baseada na distribuição dos componentes entre uma fase estacionária e uma fase móvel. Esta separação resulta das diferenças de velocidade dos componentes arrastados pela fase móvel devido às diferentes interações com a fase estacionária. Esta técnica pode ser realizada por adsorção, por fase ligada (podendo ser fase normal - polar ou fase reversa - apolar), por exclusão, e por troca iônica (COLLINS, 1988). Na cromatografia por troca iônica a separação dos componentes é determinada pela sua afinidade iônica através de uma resina com uma molécula iônica ligada. A esta, ligam-se contra-íons que são moléculas de carga oposta, os quais podem ser deslocados pelos íons da fase móvel de carga similar a ele. Ocorre, então, um equilíbrio entre a ligação nos sítios da fase estacionária com o contra-íon e com o íon da amostra. (Conselho Regional de Química, 2012).. 2.4.1 Componentes do sistema C.L.A.E. Os componentes de um cromatógrafo líquido são: bomba, degasser, injetor, compartimento de vials, compartimento de coluna com regulador de temperatura, detector(es) e sistema de dados onde há um software que recebe os sinais do detector para gerar os resultados/relatórios, representados na figura 1 a seguir.. 10.

(20) Figura 1 - Componentes do sistema C.L.A.E.. Baseado em manual HPLC Agilent. • A bomba é responsável por impulsionar a fase móvel pelo sistema cromatográfico. • O bombeamento da fase móvel pode ser isocrática ou por gradiente. Isocrática: significa que a fase móvel apresenta a mesma composição e o mesmo fluxo (vazão) durante toda a corrida. Gradiente: significa que a composição e o fluxo da fase móvel podem variar durante a corrida. • O Degasser realiza a desgaseificação dos solventes pela passagem dos mesmos através de uma câmara de vácuo. • O injetor é responsável por transferir a amostra e a solução padrão para a coluna com o auxílio de uma micro seringa com agulha. O equipamento possui uma bandeja para armazenar vials em posições específicas. Pode ser programado para injetar diversas vezes e com volumes determinados. • A separação é efeituada nas colunas cromatográficas. Na coluna de fase reversa a fase estacionária consiste na maior parte de sílica que forma a base na qual um agente silanizante é ligado. Assim a superfície que antes era polar (sílica) com adição do agente silanizante fica apolar.. 11.

(21) • Na coluna da fase normal a fase estacionária é frequentemente formada de sílica ou um grupo polar (diol) ligado a ela. • O Detector VWD (Variable Wavelength Detector): realiza análise em um comprimento de onda variável UV-VIS, cobrindo a faixa de 190-800 nm, através de monocromador que seleciona o comprimento de onda desejado do feixe de luz emitido pelas lâmpadas de deutério (UV) ou tungstênio (VIS). • O detector DAD (Diode Array Detector): realiza análises em diferentes comprimentos de onda com os detectores espectrofotométricos através de um conjunto de fotodiodos. Esses fotodiodos, seletivos a determinados comprimentos de onda, em grande número, permitem levantar o espectro da substância durante a eluição. • O detector RID (Refractive Index Detector): realiza análises por diferença no índice de refração entre a fase móvel pura e o eluente que sai da coluna contendo os componentes da amostra. Apresenta a desvantagem de ser sensível a pequenas mudanças da composição dos solventes da fase móvel, taxa de fluxo e temperatura. • Utilizam-se atualmente, softwares que permitem processar os dados do cromatograma, armazenar e registrar, além de controlar os parâmetros dos módulos, como o fluxo da bomba, temperatura da coluna, detector usado, e outras funções. (Conselho Regional de Química, 2012).. 2.5 Finasterida. A finasterida é um fármaco sintetizado a partir da progesterona. Possui fórmula molecular igual C23H36N2O2 e peso molecular de 372,6. Sua fórmula estrutural é vista na Figura 2. Praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em etanol e clorofórmio. (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2009). A finasterida é um pó cristalino branco ou quase branco. (FISPQ - ACOFARMA, 2018).. 12.

(22) Figura 2 - Estrutura química da Finasterida.. Fonte: BRITISH PHARMACOPOEIA, 2009. A Finasterida é um fármaco sintético, inibidor da 5α- redutase especialmente do tipo II, uma enzima intracelular que converte a testosterona ao mais potente andrógeno 5α-diidrotestosterona (FDA, 2010). Desde modo, há um bloqueio seletivo da ação androgênica, diminuindo os níveis de dihidrotestosterona em órgãos alvo tais como a próstata e o couro cabeludo sem afetar os níveis de testosterona circulante, preservando, portanto os desejados efeitos andrógenos na força muscular, densidade óssea e função sexual (GORMLEY, 1995). A redução dos níveis de diidrotestosterona, no couro cabeludo, pode inibir o processo responsável pela redução do tamanho dos folículos capilares, levando à reversão do processo de calvície. Não afeta os pêlos de outras partes do corpo (KOROLKOVAS, 2009). Portanto, a finaterida é indicada no tratamento e controle de homens com hiperplasia prostática benigna acompanhada de melhoras no fluxo urinário e diminuição do tamanho da próstata, prevenção e tratamento de câncer de próstata por melhorar os sintomas e reduzir a necessidade de cirurgia incluindo a retirada parcial ou total da próstata (SCHIMIDT; TINDALL, 2011). Também é indicada no tratamento de homens com alopécia androgênica para aumentar o crescimento capilar e prevenir a queda de cabelo. (MULINARIBRENNER F, ROSAS FM, SATO MS, WERNER B., 2007).. 13.

(23) 3. OBJETIVOS. 3.1 Objetivo geral Realizar a análise de resíduo químico de finasterida por extração por swab, em etapas de produção empregando cromatografia líquida de alta eficiência (C.L.A.E.).. 3.2 Objetivos específicos ✓. Avaliar os parâmetros da metodologia aplicada para a quantificação do. resíduo de finasterida aplicando técnica de cromatografia líquida de alta eficiência. ✓. Avaliar a eficiência do procedimento de limpeza aplicada aos. equipamentos compressora, desempoeirador, detector de metais e blistadeira. ✓ realização. Avaliar a aplicação da técnica de amostragem com swab para da. validação. de. limpeza. dos. equipamentos. compressora,. desempoeirador, detector de metais e blistadeira.. 14.

(24) 4. MATERIAL E MÉTODOS. 4.1 Material. - Ponteiras BRAND PD Tips de volume 1,25 mL e 2,5 mL; - Swab poliéster Texwipe; - Balão volumétrico de capacidade para 100,0 mL; - Balão volumétrico de capacidade para 50,0 mL; - Balão volumétrico de capacidade para 10,0 mL; -Tubos de ensaio de vidro com tampa de rosca; - Balança analítica Sartorius - modelo Cubis®; - Banho ultrassom Unique – modelo USC3300; - Cromatógrafo Líquido de Alta Performance – Agilent Technologies 1200 Series; - Pipeta Repetitiva Eletrônica Brand – modelo HandyStep®; - Sistema de purificação de água Elga – modelo PURELAB® Ultra; - Compressora Fette - modelo 1200; - Desempoeirador Fellc - modelo H 2.002; - Detector de metais Lock – modelo MET30+; - Blistadeira IMA - modelo TR200; - Fase móvel - ácido fosfórico 0,0025M e acetonitrila grau HPLC, na proporção 3:2; - Diluente – acetonitrila grau HPLC e água ultra purificada na proporção 7:3; - Acetonitrila grau HPLC – Merck; - Padrão Secundário de Finasterida de Potência 99,8%.. 4.2 Métodos. 4.2.1 Amostragem Residual de Finasterida com swab. Para cada tubo de ensaio, transferiu-se 2,0 mL de diluente. Embebeu-se o swab no diluente e passou-se em um dos lados do swab de acordo com a técnica mostrada na figura 3 em toda superfície da área a ser amostrada nos equipamentos escolhidos. Passou-se o outro lado do swab em outro sentido até o final da área amostrada (100 cm2), em toda superfície da área de amostragem. Após a utilização 15.

(25) dos dois lados deste swab, esse foi lavado com o diluente contido no tubo de ensaio, e pressionado na parede do tubo para extrair a solução amostra de forma a secá-lo o máximo possível, e realizou-se os movimentos de limpeza de superfície da placa. Este procedimento foi repetido por três vezes.. Figura 3 - Técnica de amostragem de residual de finasterida com swab.. Os equipamentos selecionados para a realização dos testes estão listados a seguir, com pontos específicos amostrados e demonstrados nas figuras 4 a 14. ❖ Compressora Fette - pontos amostrados: funil de alimentação e platô. Figura 4 - Compressora Fette ponto de amostragem funil de alimentação.. 16.

(26) Figura 5 - Compressora Fette ponto de amostragem platô.. ❖ Desempoeirador - pontos amostrados: funil do desempoeirador e malha. Figura 6 – Desempoeirador pontos amostrados funil do desempoeirador (1) e malha (2).. 17.

(27) ❖ Detector de metais - pontos amostrados: acrílico superior e saída do produto.. Figura 7 - Detector de metais ponto amostrado acrílico superior.. Figura 8 - Detector de metais ponto amostrado acrílico superior.. 18.

(28) ❖ Blistadeira IMA - pontos amostrados: funil de alimentação, calha do funil de alimentação, panela vibratória, guia da panela, canaletas e rolo.. Figura 9 - Blistadeira IMA ponto amostrado funil de alimentação.. Figura 10 - Blistadeira IMA ponto amostrado calha funil de alimentação.. 19.

(29) Figura 11 - Blistadeira IMA ponto amostrado panela vibratória.. Figura 12 - Blistadeira IMA ponto amostrado guia da panela.. 20.

(30) Figura 13 - Blistadeira IMA ponto amostrado canaletas.. Figura 14 - Blistadeira IMA ponto amostrado rolo.. 21.

(31) 4.2.2 Preparo da solução amostra. Após a amostragem nos equipamentos, os tubos foram agitados em banho de ultrassom por 5 minutos e os swabs foram retirados dos tubos pressionando-os na parede do tubo, de forma a extrair o máximo possível de solução. O conteúdo foi homogeneizado e transferido para um vial.. 4.2.3 Preparo da solução padrão. Pesar analiticamente 32,5 mg de padrão de finasterida para um balão volumétrico de 100,0 mL, deixar em banho de ultrassom até que o padrão esteja dissolvido, diluir e completar o volume com acetonitrila. Pipetar 1,0 mL de solução para um balão de 50,0 mL, diluir e completar com diluente. Pipetar 1,0 mL de solução para um balão de 10,0 mL, diluir e completar com diluente. Preparar solução em duplicata, P1 e P2. (Concentração teórica: 0,65 ppm). O preparo foi baseado no esquema representado na figura 15.. Figura 15 - Esquema representativo do preparo da solução padrão.. 22.

(32) 4.2.4 Condições cromatográficas. As condições cromatográficas empregadas na análise foram: Coluna cromatográfica: Zorbax SB C18, 150 mm x 4,6 mm x 5 µm. Temperatura da coluna 45°C Detector VWD em 210nm Volume de injeção: 50 µL Fluxo 1,5 mL/min Tempo da corrida: 30 minutos. Conforme as condições cromatográficas citadas anteriormente realizou-se uma injeção da solução padrão P1 e avaliou-se os seguintes parâmetros descritos na tabela 2, para a adequação do sistema.. Tabela 2 - Avaliação dos parâmetros cromatográficos. Pico do ativo finasterida. Tempo de retenção. Fator de cauda. Entre 7,7 e 13,7 minutos. Entre 0,8 e 1,5. Eficiência da coluna Pratos teóricos ≥ 1000. Após todos os parâmetros serem atendidos, realizaram-se mais cinco injeções da solução padrão P1 e determinou-se o desvio padrão relativo entre as alturas que deve ser menor ou igual a 5,00%.. 4.2.5 Descrição do teste. Injetou-se três vezes a solução padrão P2 e determinou-se o fator de recuperação que deve ser entre 95 a 105%. Após a obtenção das condições ideais de análise, prosseguiu-se com a injeção da solução amostra.. 23.

(33) 4.2.6 Cálculo. Calculou-se o residual de finasterida em ppm de acordo com a fórmula a seguir:. Onde: AA- altura do pico correspondente a Finasterida na solução amostra; AP- média das alturas do pico principal nos cromatogramas da solução padrão de Finasterida; MP- massa do padrão, em mg; DP- diluição do padrão (100/1x 50/1 x 10/1 = 50000); PP- potência do padrão, em decimal; 1,127- fator de correção da amostra; 1000- fator de correção para unidade em ppm.. 4.2.7 Critérios de avaliação e especificação. De acordo com RDC n° 166 de 2017, o limite de detecção deve ser demonstrado pela obtenção da menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém, não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas. Em outras palavras, o limite de detecção é a mais baixa concentração de analito que pode ser detectado de forma confiável e distinto de zero (ou a nível de ruído do sistema), mas não necessariamente quantificado na concentração em que um valor medido for maior que a incerteza associada a ele. (BRASIL, 2017). O limite de quantificação é a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas. (BRASIL, 2017). Os valores apresentados nas tabelas 3 e 4 foram definidos nas etapas de desenvolvimento do método e parâmetros da validação analítica.. 24.

(34) Tabela 3 - Critérios de avaliação. Finasterida. Resultado (ppm). Limite de detecção (LD). 0,052. Limite de quantificação (LQ). 0,16. Tabela 4 - Especificação. Especificação (ppm) 0,65. 25.

(35) 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO. A determinação do resíduo está intimamente ligada com a eficiência do processo de limpeza da linha produção de comprimidos que contém o ativo finasterida. Logo, para essa determinação é preciso fazer o levantamento dos equipamentos onde esse ativo tem contato, durante as etapas de produção e por se tratar de um comprimido revestido, envolve as etapas de manipulação, compressão e blistagem, uma vez que pode haver contaminação entre os lotes. Os equipamentos utilizados em todos os processos devem possuir um Procedimento Operacional Padrão (POP) que contenha informação sobre operação e limpeza e deve assegurar que os métodos e reagentes utilizados para a eliminação de resíduos e contaminantes não provoquem nenhum tipo de interferência físico-química ou microbiológica nos respectivos equipamentos e/ou lotes subsequentes. Para assegurar que esta limpeza foi efetiva, necessita-se de um controle minucioso da mesma e, portanto foram realizadas as análises de residual de finasterida em comprimido revestido contendo 1mg de finasterida, por extração por swab, Em uma Indústria Farmacêutica situada em Embu das Artes, os equipamentos selecionados para a realização dos testes, com pontos específicos amostrados. Dado início a análise, após a primeira injeção, obteve-se o perfil cromatográfico da solução padrão P1, representado na figura 16, sendo possível a avaliação de alguns parâmetros para adequação de sistema e os resultados obtidos estão descritos na tabela 5.. Tabela 5 - Resultados obtidos na análise de rotina - Adequação do sistema. Tempo de retenção. Fator de cauda. Eficiência da coluna. 11,3. 1.0. 5824. 26.

(36) Figura 16 - Cromatograma da primeira injeção solução padrão P1 - Adequação de sistema.. Após os parâmetros avaliados e atendidos da primeira injeção, realizaram-se mais cinco injeções da solução padrão P1, representado na figura 17. Na tabela 6 estão os valores obtidos da adequação do sistema C.L.A.E. por meio da repetição de injeção da solução padrão P1 (6 vezes), fazendo a curva de calibração e avaliando o desvio padrão relativo entre as alturas.. Tabela 6 - Resultados obtidos na análise de rotina - Adequação do sistema e DPR. N° de injeção do P1. Altura do pico. 1. 11,46819. 2. 11,52267. 3. 11,50753. Concentração. Média das. DPR. P1 (ppm). alturas. (≤ 5,00%). 0,657083 4. 11,45803. 5. 11,45189. 6. 11,46496. 11,47888. 0,25%. 27.

(37) Figura 17 - Cromatogramas obtidos na repetição de injeção da solução padrão P1. Na tabela 7 estão os valores obtidos e determinou-se o fator de recuperação da solução padrão P2 em relação à curva de calibração e os cromatogramas estão representados na figura 18.. 28.

(38) Tabela 7 - Resultados obtidos na análise de rotina – Recuperação do sistema. N° de injeção do P2. Altura do pico. 1. 11,62425. 2. 11,64312. 3. 11,62975. Concentração P2. Recuperação em. (ppm). % 102,4%. 0,649898. 102,6% 102,4%. A recuperação da solução padrão P2 ficou dentro dos valores especificado no método analítico e apresentam conformidade perante o Guia geral de inspeção e controle de medicamentos e produtos, relacionado à garantia de qualidade da ANVISA (BRASIL, 2006).. Figura 18 - Cromatogramas obtido na injeção da solução padrão P2. Na tabela 8 estão os resultados obtidos dos pontos amostrados de seus respectivos equipamentos. A quantificação das amostras visto na tabela 8 mostra a 29.

(39) eficiência da técnica de limpeza, uma vez que, em alguns pontos o pico de finasterida não foi detectado considerado resultado abaixo do limite de detecção como demonstra na tabela 3, e a única amostra em que se detectou a presença da finasterida, cromatograma representado na figura 20, possui valor abaixo do limite de quantificação. Tabela 8 - Resultados obtidos na análise de rotina – Pontos amostrados. Equipamentos. Pontos amostrados. Altura do pico. Resultado (ppm). Funil de alimentação. Não detectado. < LD. Platô. 0,828901. < LQ. Calha. Não detectado. < LD. Funil do desempoeirador. Não detectado. < LD. Malha. Não detectado. < LD. Detector de. Acrílico superior. Não detectado. < LD. metais. Saída do produto. Não detectado. < LD. Funil de alimentação. Não detectado. < LD. Não detectado. < LD. Panela vibratória. Não detectado. < LD. Guia da panela. Não detectado. < LD. Canaletas. Não detectado. < LD. Rolo. Não detectado. < LD. Compressora Fette. Desempoeirador. Calha do funil de alimentação Blistadeira IMA TR 200. 30.

(40) Figura 19 - Cromatograma obtido representando as injeções das amostras em que o pico de finasterida não foi detectado.. Figura 20 - Cromatograma obtido representando a injeção da amostra em que o pico de finasterida foi detectado.. Para manter garantir a qualidade na fabricação de medicamentos ou insumos farmacêuticos, é de extrema importância a realização dos estudos de validação de limpeza, um dos principais objetivos é a remoção de resíduos do produto que acabou de ser produzido, para que estes não sejam transferidos ao produto posteriormente fabricado. (BRASIL, 2013). Desta forma, o primeiro ponto a ser definido, para qualquer determinação de limite de aceitação é a especificação, que seria quantidade de resíduo resultante do processo de limpeza que poderá estar presente no próximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento, sem causar riscos acima do considerado aceitável. (BRASIL, 2013). Com os resultados obtidos pode-se garantir que a metodologia aplicada para a análise e o procedimento de limpeza são eficazes, mantendo a qualidade e segurança do produto final.. 31.

(41) 6. CONCLUSÃO. O processo de limpeza, bem como a técnica de amostragem com swab realizadas nos equipamentos compressora, desempoeirador, detector de metais e blistadeira de etapas de produção de comprimidos demonstraram ser eficaz. A metodologia aplicada para quantificação de resíduos de finasterida utilizando a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência apresentou como resultados das análises valores aceitáveis, dentro da especificação de qualidade proposta.. 32.

(42) 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. AKLA, M. A.; AHMEDB, M. A.; RAMADANA, A. Validation of an HPLC-UV method for the determination of ceftriaxone sodium residues on stainless steel surface of pharmaceutical manufacturing equipaments.. Journal of. Pharmaceutical and. Biomedical Analysis, v. 55, p. 247-252, 2011.. ALLEN JR, Loyd V. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 9. Porto Alegre ArtMed 2013.. BELLODI, P. L. O clínico e o cirurgião: estereótipos, personalidade e escola da especialidade médica. São Paulo, 2001.. BERMUDE, J. A. Indústria farmacêutica, estado e sociedade. São Paulo: Hucitec: Sociedade Brasileira de Vigilância de Medicamentos, 1995.. BLOOMFIELD, S. F. et al. Microbial quality assurance in pharmaceuticals. Cosm. Toilet, 2 edição, 1996.. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. GGIMP: Guia geral de inspeção e controle de medicamentos e produtos, 2006. Disponível em: <www.anvisa.gov.br>. Acesso em: Outubro de 2018. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guias Relacionados. à. Garantia. da. Qualidade,. 2006.. Disponível. em:. <www.anvisa.gov.br> Acesso em: Agosto de 2018.. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 17 de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre Boas Pratica de Fabricação de medicamentos. Disponível em: <www.anvisa.gov.br> Acesso em: Agosto de 2018.. 33.

(43) BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 16 de 28 de março de 2013. Boas Práticas de Fabricação e Controle. Disponível em: <www.anvisa.gov.br> Acesso em: Agosto de 2018.. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 166, de 24 de julho de 2017. Dispõe sobre a validação de métodos analíticos e dá outras providências. Disponível em: <www.anvisa.gov.br> Acesso em: Novembro de 2018.. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Validação de limpeza para Farmoquímicas, 2013. Disponível em: <www.anvisa.gov.br> Acesso em: Agosto de 2018.. BRITISH PHARMACOPEIA. 2009. London: The Stationery Office, v.1. 2009.. CALARGE, F. A.; SATOLO, E. G. SATOLO, L. F. Aplicação do sistema de gestão da qualidade BPF (boas práticas de fabricação) na indústria de produtos farmacêuticos veterinários. Gestão de produção, São Carlos, v.14, n.2, p.379-92, maio-ago. 2007. CMS Científica – Instrumentos analíticos. Swabs e a validação de limpeza na indústria farmacêutica. Disponível em: <https://cmscientifica.com.br/swabs-navalidacao-de-limpeza-na-industria-farmaceutica/#> Acesso em: Agosto de 2018.. COLLINS, C. H. & GUIMARÃES, L. F. L., Cromatografia líquida de alta eficiência. In: Collins, C. H. & Braga, G. L.; Introdução a Métodos Cromatográficos, 3. ed., Ed. UNICAMP, São Paulo, 1988, CRQ – Conselho Regional de Química, Princípios e Aplicações da Cromatografia Líquida. de. Alta. Eficiência. (HPLC).. 2012.. Disponível. <http://www.crq4.org.br/sms/files/file/hplc_araraquara_2012_site.pdf>. Acesso. em: em:. Setembro de 2018. 34.

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