LINFOMAS: DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

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LINFOMAS:

DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

Departamento de Oncologia Clínica e Experimental

Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP/EPM

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Aspectos abordados

Definição

Classificação

Quando devemos suspeitar de linfoma?

Diagnóstico Diferencial Epidemiologia Sinais e sintomas Sinais e sintomas Diagnóstico Estadiamento Prognóstico

Tratamento – linfomas não-Hodgkin indolentes e agressivos e linfoma de Hodgkin

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Medula Óssea Linfonodo FOLLICULAR B-BLAST PLASMACYTOID LYMPHOCYTE B-IMMUNOBLAST

A

N

T

I

Doenças secundárias a problemas durante a diferenciação de linfócitos B e T

MANTLE CELL

CENTROBLAST

MARGINAL ZONE & MONOCYTOID B-CELL PLASMA CELL CENTROCYTE B-BLAST PRECURSOR B LYMPHOBLAST

I

G

E

N

NAIVE B CELL Jaffe et al., 2001

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Doenças linfoproliferativas reconhecidas pela classificação WHO

Neoplasias de células B Neoplasias de células T

Indolentes

Leucemia linfóide crônica (LLC) Linfoma de grandes linfócitos granulares

Linfoma linfocítico de pequenas células Linfoma de células T do adulto, tipo smoldering Linfoma Folicular (grau I e II) Micose fungóide

Linfoma da zona marginal/MALT Linfoma da zona marginal esplênico Leucemia de células pilosas

Plasmocitoma/mieloma

Moderadamente Agressivas

Leucemia pro-linfocítica Leucemia linfóide crônica/ pro-linfocítica Linfoma de células do manto Linfoma de células T do adulto, tipo crônico

80-90% 10-20%

Linfoma de células do manto Linfoma de células T do adulto, tipo crônico Linfoma folicular (grau III) Linfoma angiocêntrico

Linfoma angioimunoblástico

Agressivas

Linfoma difuso de grandes células B Linfoma de grandes linfócitos granulares, tipo NK Linfoma de células T-periférico

Linfoma intestinal de células T

Linfoma de células T do adulto, tipo agudo Linfoma anaplásico de grandes células

Altamente Agressivas

Precursor B-linfoblástico Precursor T-linfoblástico

Linfoma de Burkitt

Linfoma de alto grau de células B, Burkitt like

Linfoma de Hodgkin

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Quando devemos suspeitar de linfoma?

Quando o paciente apresentar linfonodomegalia:

> 2 cm de diâmetro

firme

indolor

não associado a processo infeccioso

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Diagnóstico Diferencial

Viral - Mononucleose (EBV, CMV), vírus respiratórios superiores (adenovírus, influenza), HIV, rubéola

Bacteriana - Streptoccus, Staphylococcus, Salmonella, Brucella, Listeria, doença da

arranhadura do gato

Fúngica - histoplasmose, blastomicose

Hematológica - LNH, LH, LLC,

LLA, LMC, LMA, MW, distúrbios histiocíticos

Metastática - mama, TGI, cabeça

e pescoço, pulmão, próstata, testículo, melanoma, sarcoma

Inflamação - AR, LES, S. Sjögren, Fúngica - histoplasmose, blastomicose

Micobactéria - tuberculose, hanseníase

Clamídia - linfogranuloma venéreo, tracoma

Espiroquetas - sífilis, leptospirose

Parasitas - toxoplasmose

Inflamação - AR, LES, S. Sjögren, dermatomiosite

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Além dos linfonodos, quais são os outros órgãos que podem estar comprometidos pelo linfoma ? Além dos linfonodos, quais são os outros órgãos

que podem estar comprometidos pelo linfoma ?

Linfomas de Hodgkin (LH) acometem predominantemente

linfonodos, baço e medula óssea

Linfomas Não-Hodgkin (LNH) podem apresentar

manifestações extra-nodais em aproximadamente 25% dos casos: casos: – estômago – pele – cavidade oral – intestino delgado

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Os linfomas são neoplasias malignas freqüentes? Os linfomas são neoplasias malignas freqüentes?

LH correspondem a 1% de todas as neoplasias humanas

Incidência estável

LNH correspondem a 4% de todas as neoplasias humanas

Incidência vem aumentando em todo o mundo

Possíveis causas do aumento da incidência dos LNH são:

diagnóstico precoce de linfomas indolentes

aumento de imunodeprimidos (transplantes de órgãos e HIV) envelhecimento da população

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Existem agentes infecciosos associados a algum tipo de linfoma? Existem agentes infecciosos associados a algum tipo de linfoma?

Agentes infecciosos Tipo de LNH relacionado

Vírus Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt endêmico na África

linfoma de Burkitt esporádico linfomas associados à AIDS linfoma T nasal

linfomas de Hodgkin

HTLV-I leucemia/linfoma de células T do adulto

Herpes vírus tipo 8 humano (HHV8)

linfoma de cavidade ou primary effusion lymphoma

Vírus da hepatite C (HCV) linfoma linfoplasmocitóide associado à

crioglobulinemia mista tipo II

linfoma de zona marginal esplênico

Helicobacter pylori linfoma MALT (mucosa associated lymphoid

tissue) do estômago

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Quais os principais sinais e sintomas dos linfomas? Quais os principais sinais e sintomas dos linfomas?

Presença de massas tumorais comprometendo estruturas

– nodais (60 a 75% dos casos)

– extra-nodais (25 a 40% dos casos)

Fadiga

Prurido cutâneo

Sintomas B

– febre

– emagrecimento > 10% peso em 6 meses – sudorese noturna

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Quais são os exames para o diagnóstico dos linfomas? Quais são os exames para o diagnóstico dos linfomas?

Biópsia do linfonodo (ou da massa extra-nodal)

Patologista experiente

Classificar a doença de acordo com critérios:

– morfológicos

imuno-histoquímicos

HE, 400X

– imuno-histoquímicos

tipo de tumor (linfoma ou carcinoma) tipo de linfoma (LNH ou LH)

– origem celular do LNH (células B ou T) – subtipo de LNH

CD20+, 400X CD45Ro, 400X

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Qual o papel da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) no diagnóstico de linfomas?

PAAF é útil no diagnóstico diferencial de adenomegalias:

•linfonodomegalias reacionais •doenças linfoproliferativas •doenças linfoproliferativas

•metástase de carcinoma

PAAF NUNCA pode substituir a

biópsia de linfonodo no diagnóstico e classificação dos linfomas

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Na Prática...

•

Linfomas não-Hodgkin (LNH) Origem do tumor Linfócitos B Linfócitos B Linfócitos T

Comportamento biológico do tumor

Indolentes

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Diagnóstico dos Linfomas de Hodgkin

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- Predomínio linfocitário nodular

Linfoma de Hodgkin Clássico

Classificação do Linfoma de Hodgkin WHO

- Esclerose Nodular - Celularidade Mista - Rico em Linfócitos - Depleção linfocítica

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sexo masculino idade >= 45 anos estádio IV

albumina sérica < 4 g/dL hemoglobina < 10,5 g/dL

International Prognostic Factors Project

leucocitose > 15.000/mm3

linfopenia <600/mm3 e/ou <8%

quanto > o número de fatores, > a chance de progressão e

< a sobrevida geral

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Quimioterapia/radioterapia* Estádio IA ou IIA

Quimioterapia EstádioIB, IIB, III ou IV Linfoma de Hodgkin

85% dos casos são curáveis

Tratamento

Seguimento Transplante de células-tronco hematopoéticas Quimioterapia de salvamento Recidiva Remissão Transplante de células-tronco hematopoéticas Quimioterapia de salvamento Refratário

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O que são LNH indolentes?

Linfonodomegalia não-dolorosa de crescimento

Linfonodomegalia não-dolorosa de crescimento progressivo

Esplenomegalia

Comprometimento da medula óssea, citopenias no sangue periférico

Sobrevida de vários anos mesmo sem tratamento

Sub-tipos mais comuns:

– linfomas foliculares grau I e II – linfoma linfocítico de pequenas células

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O que são LNH agressivos?

Linfonodomegalia ou tumoração extra-nodal com evolução rapidamente progressiva

Óbito em semanas a meses se não forem rapidamente tratados

Sub-tipos mais comuns são:

– linfoma difuso de grandes células B – linfoma de células do manto

– linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null – linfoma de células T periféricas

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Estágios de desenvolvimento de células B

Progenitor cél.B

Stem-cell Progenitor

Linfóide Pró-B _Pré-BEarly _Pré-BLate Célula B

IgM CD34 CD10 TdT CD20 CD43 CD19

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Como se faz o estadiamento dos linfomas?

exame físico detalhado hemograma

avaliação de função renal e função hepática tomografia de tórax, abdome e pelve

ecocardiograma

biópsia de medula óssea (bilateral para LH) provas de atividade inflamatória: DHL

sorologia para HIV (principalmente em linfomas de grandes células e Burkitt)

sorologia para HTLV-I para linfomas de células T cutâneos e presença de hipercalcemia

Cintilografia com gálio Pet-scan

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Cintilografia com Gálio

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[18_{F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron}

emission tomography (FDG-PET)

[18_{F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron}

emission tomography (FDG-PET)

Haioun et al., Blood 2005

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Estadiamento de Ann Arbor

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Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com LNH agressivos?

pacientes com LNH agressivos?

Idade (<= 60 anos ou > 60 anos)

DHL (<= 1 vez ou > 1 vez o normal)

Performance status (ECOG 0-1 ou 2, 3, 4)

Estádio (I/II ou III/IV)

Número de sítios extra-nodais (<= 1 ou > 1)

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Índice de Prognóstico Internacional - IPI

Risco No. fatores % RC SVLD* 2 anos SVLD* 5 anos SV global 2 anos SV global 5 anos Baixo 0-1 87% 79% 70% 84% 73% Shipp et al., 1993 Baixo-intermediário 2 67% 66% 50% 66% 51% Alto-intermediário 3 55% 59% 49% 54% 43% Alto 4-5 44% 58% 40% 34% 26%

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R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá

0-1 2 3 4-5

Sehn et al., 2007

Outcome according to the standard International Prognostic Index (IPI).

Progression-free survival (A) and overall survival (B) according to the standard IPI.

When outcome is plotted according to the number of individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk groups emerge.

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R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá

Outcome according to the revised International

Prognostic Index (R-IPI). Progression-free survival (A) and

overall survival (B) according to the R-IPI.

Sehn et al., 2007

When outcome is plotted according to the number of individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk groups emerge.

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O FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) utiliza

parâmetros clínicos obtidos ao diagnóstico:

idade (> 60 anos)

Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com LNH indolentes? LNH indolentes? idade (> 60 anos) DHL paciente/normal (> 1) hemoglobina (<12g/dL) estádio (III/IV)

número de sítios nodais (>4)

*em negrito os fatores que influenciam negativamente o prognóstico

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FLIPI

O FLIPI divide os pacientes em três grupos de risco com sobrevida global significantemente diferentes em 10 anos, 70%, 50% e 35% respectivamente.

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Tratamento LNH

Quimioterapia Radioterapia Terapia alvo-específica S Checkpoint G1/S G1 Checkpoint Fase M G2 M Checkpoint Fase S Checkpoint Fase G2/M

Fases e checkpoints do ciclo celular ativo

Duplicação DNA Síntese

Protéica

Altas doses de quimioterapia Transplante de medula óssea

•Autólogo •Alogênico C o n s o li d a ç ã o d e p e n d e n d o d o ti p o h is tol óg ic o e fa tor e s p r og n ós ti c os •Granulocitopenia febril •Infecções oportunistas

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Rituximabe: sítio de ligação CD-20

Célula-B maligna CD20 Região ligante Célula NK CD20 Região ligante Complemento

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Qual a evolução natural dos linfomas indolentes? Qual a evolução natural dos linfomas indolentes?

Sobrevida global de 6 a 10 anos

Geralmente pacientes idosos com doenças concomitantes

Estádio avançado ao diagnóstico (apenas 10 a 20% em estádio I ou II) Baixo potencial de cura (exceto casos de doença localizada)

Tratamento utilizado apenas de maneira paliativa (melhora dos sintomas) sem alterar a evolução natural da doença

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Quais as indicação para início de terapia nos linfomas indolentes? Quais as indicação para início de terapia nos linfomas indolentes?

Indicações para início de tratamento dos linfomas indolentes:

– falência da medula óssea secundária à infiltração pela doença – sintomas B

– citopenias auto-imunes – infecções recorrentes

– comprometimento de órgão vital (risco de tamponamento pericárdico, insuficiência respiratória ou renal)

– doença maciça ao diagnóstico

– doença progressiva nos últimos 6 meses – preferência do paciente

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Qual a evolução natural dos linfomas agressivos? Qual a evolução natural dos linfomas agressivos?

Os linfomas agressivos apresentam linfonodomegalia ou tumoração extra-nodal com evolução rapidamente progressiva

Óbito em semanas a meses se não forem rapidamente tratados

Nos linfomas agressivos as células tumorais tendem a ser mais sensíveis à quimioterapia

O paciente tem mais chances de cura e será tratado independente da idade

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Previously untreated patients with diffuse large-B-cell lymphoma, 60 to 80 years old, were randomly assigned toreceive either eight cycles of CHOP every three weeks (197 patients) or

eight cycles of CHOP plus rituximab given on day 1 of each cycle (202 patients)

Figure 2. Overall Survival among 399 Patients Assigned

to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab.

Figure 1. Event-free Survival among 399 Patients Assigned

to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin,

Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab.

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Como é feito o acompanhamento do paciente após o Como é feito o acompanhamento do paciente após o tratamento inicial dos LNH?

tratamento inicial dos LNH?

O seguimento após o término do tratamento dos LNH é

feito por meio de:

– exame físicoexame físico

– avaliação laboratorial

– tomografias de tórax e abdome para diagnóstico precoce de

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Padrão de reicidivas constantes

Progressiva refratariedade ao tratamento

Transformação histológica para LNH refratário de alto grau de

malignidade

Como tratar as recidivas nos LNH indolentes? Como tratar as recidivas nos LNH indolentes?

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• Nos LNH agressivos, as recidivas costumam ocorrer nos primeiros 2 anos após o término do tratamento

• A detecção precoce é fundamental para a indicação de terapia potencialmente curativa com alta dose (ou salvamento) e

Como tratar as recidivas nos LNH agressivos? Como tratar as recidivas nos LNH agressivos?

potencialmente curativa com alta dose (ou salvamento) e transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas nos pacientes mais jovens

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LINFOMAS :

DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

LINFOMAS :

DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO Diagnóstico Precoce Tratamento imediato Prognóstico Favorável Cura Diagnóstico correto Tratamento quando necessário Sobrevida com Qualidade

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Linfócitos T

Até agora falamos sobre… Até agora falamos sobre…

Indivíduo

imunocompetente

Adulto jovem Assintomática Febre Adenomegalia Hepatoesplenomegalia Linfocitose atípica M O NO NU C L E O S E

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Linfócitos T

Carga Viral EBV

Resposta citotóxica

Até agora falamos sobre… Até agora falamos sobre…

Indivíduo

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Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV

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Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV

Indivíduo

imunocomprometido

Carga Viral EBV Resposta

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PTLD - doença linfoproliferativa pós-transplante

EBV infecta 60%- 80% PTLD

Kappa, 400X ISH, EBER, 100X

HE, 400X

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Carga viral pré e pós-tratamento

35 40 45 50 55 60 64,000 96,000 •Desenvolvimento PTLD = redução da

atividade de linfócitos T citotóxicos e aumento da carga viral do EBV

•Tratamento = modulação da resposta imune = redução da imunossupressão

Diagnóstico 1m _{3 m} _{6 m} 9 m 0 5 10 15 20 25 30

Baiocchi et al, Haematologica, 2004

imune = redução da imunossupressão

•Rituximabe induz à depleção de linfócitos B maduros no sangue

periférico, com consequente redução do compartimento infectado pelo EBV

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Doenças linfoproliferativas associadas ao HIV Doenças linfoproliferativas associadas ao HIV

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Impact of highly active antiretroviral therapy in the treatment of HIV-infected patients with systemic non-Hodgkin's lymphoma.

Acta Oncol. 2002;41(2):192-6

Baiocchi OC, Colleoni GW, Navajas EV, Duarte LC, Alves AC, Andrade AL, Kerbauy J, Oliveira JS. Hematology and Transfusion Service, Universidade Federal de São Paulo, Brazil.

Twenty cases of systemic non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in HIV-infected patients were reviewed over a 10-year-period, divided into Group A, including 13 NHL cases treated before divided into Group A, including 13 NHL cases treated before the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, and Group B, including 7 patients who received HAART. A Kaplan-Meier survival curve was performed and log-rank was applied to assess statistical differences between the groups. In group A, the median CD4 count was 36 cells/mm3. No complete remission was found. In group B, the median CD4 count was 137 cells/mm3. Four patients (57.0%) are still alive and in complete remission. Group A had a median survival of 5

months and group B 31 months (p = 0.0032). Our results are in agreement with recent reports in that a higher CD4 count and better immune status achieved with HAART is predictive of a better outcome. We found that HAART in combination with chemotherapy improves overall survival of NHL patients without increasing adverse effects.