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O conteúdo deste material é de responsabilidade exclusiva de seu(s) autor(es) e não reflete, necessariamente, o posicionamento do Aché, que apenas patrocina sua divulgação à classe médica

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Introdução

Demência é qualquer processo neuropatológico que cause significativo declínio cognitivo, levando um indivíduo adulto à perda de sua autonomia funcional1. Um sinônimo mais moderno e menos estigmatizante seria o termo transtorno neurocognitivo maior (DSM-V), em oposição ao transtorno cognitivo leve, quando ainda não há perda da autonomia2.

Por cognição, entende-se todo processo cerebral com tomada de consciência que tente controlar os meios externo ou interno (exemplo, tomada de consciência da sede com elaboração de plano para ingerir água)3. Cinco são os domínios cognitivos primários, conforme descrito por Mesulam: memória, linguagem, atenção, funções executivas e funções visuoespaciais3. Todos esses domínios possuem seus respectivos circuitos cerebrais, os quais se integram em áreas associativas. Práxis (apraxia) e gnose (agnosia) são funções cognitivas, porém não primárias, já que dependem da integridade de uma combinação desses domínios primários anteriormente citados.

Epidemiologia

As demências afetam aproximadamente 7,5% a 8% da população idosa (65 anos ou mais) brasileira4.A prevalência das demências na comunidade em geral dobra a partir dos 65 anos (2%), para atingir 4% aos 70 anos, 8% aos 75, 15% aos 80 anos e 30% aos 85 anos. A partir dessa faixa etária, essa aceleração diminui para dobrar apenas aos 100 anos (60%)4.

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, correspondendo a aproximadamente metade de todos os casos em idosos5. As demências (micro)vascular, por corpúsculos de Lewy e por doença de Parkinson alter-nam-se entre o segundo, terceiro e quarto lugares, dependendo da região do mundo; juntas, correspondem a apro-ximadamente 15% a 30% de todos os casos de demência em idosos. Tal margem de variação deve-se sobretudo à alta incidência de demência (micro)vascular em países em desenvolvimento, como o Brasil, com alta prevalência de hipertensão, diabetes e tabagismo, mas com baixos níveis de diagnóstico e tratamento desses fatores de risco ce-rebrovasculares. A demência frontotemporal corresponde a aproximadamente 3% de todos os casos de demência1,5.

Neuropatologia e etiopatogenia

De acordo com os estágios de Braak (Figura 1), os emaranhados neurofibrilares iniciam-se envolvendo o córtex en-torrinal (estágios I e II), progredindo para os hipocampos (III) e a ínsula (IV), para finalmente envolverem o neocórtex de forma inicial (V) ou avançada (VI)6. Essa progressão neuropatológica explica a evolução típica da forma clássica da doença, da anosmia (frequentemente não relatada de modo espontâneo) à amnésia anterógrada – especialmen-te para fatos recenespecialmen-tes – e desorientação espacial (fase III), depressão e outras alespecialmen-terações neuropsiquiátricas, como delírios (IV), para, finalmente, levar a alterações nas “funções corticais superiores” (fases V e VI), incluindo afasia anômica, agnosias, apraxias, além de progressiva perda da memória autobiográfica1,3. Naturalmente, a ordem da apresentação dos sintomas pode variar substancialmente de um indivíduo para outro.

Matheus Roriz, M.D., Ph.D.

Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Grupo de Pesquisas do Conselho Nacional de Pesquisas em Neurologia do Envelhecimento do Hospital de Clínicas da UFRGS

Ph.D. em Neurociências pela Universidade de Kyoto, Japão

Uso da memantina na doença de Alzheimer:

uma atualização

(3)

Nos estágios de Braak (Figura 1), os emaranhados neurofibrilares iniciam-se envolvendo o córtex entorrinal (estágios I e II), progredindo para os hipocampos (III) e a ínsula (IV), para, finalmente, envolverem o neocórtex de forma inicial (V) ou avançada (VI)6.

Apesar de se entender muito acerca da etiopatogenia da DA, existem múltiplos mecanismos que interagem entre si, frequentemente, de modo não linear. Não obstante, duas são as principais “teorias” etiopatogênicas da doença, a saber: teorias do acúmulo das proteínas disconformacionais beta-amiloide e tau hiperfosforilada7.

A teoria amiloide, dominante, tem como principal suporte o fato de que mutações patogênicas no gene da proteína precursora de beta-amiloide (APP), associadas às formas familiares da DA – com herança autossômico-dominante –, inexoravelmente, levam à DA pelo acúmulo de beta-amiloide no cérebro7.

Por sua vez, a teoria tau tem como argumentos a favor as reiteradas observações neuropatológicas e, mais recen-temente – a partir de PET-tau versus PET-amiloide –, o fato de que o grau de severidade das alterações cognitivas correlaciona-se melhor com a gravidade da patologia tau do que beta-amiloide. Um possível ponto de conciliação entre as duas teorias seria que, em termos de plausibilidade e constatação neuropatológica, a proteína beta-ami-loide, especialmente sua forma oligomérica, é necessária, mas não suficiente para causar hiperfosforilação tau e consequente apoptose. Com efeito, neurônios de modelos transgênicos de camundongos hiperexpressando a proteína beta-amiloide – mas geneticamente modificados para não expressar a proteína p-tau – não desenvolvem neurode-generação7,8.

Em toda a cadeia etiopatogênica da doença, há importante evidência de mediação inflamatória, inclusive glutama-térgica, tanto como causa quanto consequência de ambas as proteínas anteriormente citadas8.

Figura 1. Estágios de Braak (I a VI) na DA (variante clássica). Estágio 1 Estágio 5 Estágio 2 Estágio 5 Estágio 3 Estágio 6 Estágio 4 Estágio 6 Córtex transentorrinal Córtex entorrinal Alocórtex Mesocórtex Giro têmporo-occipital Giro de Heschl Giro de Heschl Giro de Heschl Giro temporal

superior Córtex insular

Sulco calcarino

Sulco rinal Hipocampo

1 cm 1 cm 1 cm 1 cm Área 19 Área 19 Área 19 Área 19 Área 18 Área 17 Área 18

(4)

Glutamato, neurotoxicidade e doença de Alzheimer

O glutamato é um neurotransmissor com papel crítico na consolidação da memória em nível hipocampal, induzindo a potenciação de longa duração (long-term potentiation [LTP]). Não obstante, níveis persistentemente elevados de glutamato estão associados à neurotoxicidade. De fato, o sistema glutamatérgico, particularmente o subtipo E-NM-DARs do aspartato, possui um papel crítico na mediação excitotóxica mediada tanto pela beta-amiloide quanto pela proteína p-tau8.

Os oligômeros de beta-amiloide estimulam a liberação de glutamato a partir dos neurônios e astrócitos, resultando em níveis anormalmente elevados dessa proteína, consequente ativação E-NMDARs, hiperfosforilação tau, excessivo influxo celular de cálcio e indução apoptótica via caspase 3. Antagonistas NMDARs como a memantina, única molé-cula do tipo aprovada para uso em humanos, previnem esse processo em nível celular. Com efeito, a memantina tem uma afinidade antagonística especial pelo receptor E-NMDARs, ao mesmo tempo que preserva as funções fisiológi-cas do glutamato, incluindo a indução de LTP e a consolidação da memória, ou seja, o tratamento com memantina reduz a hiperfosforilação da proteína tau e reduz a excitotoxicidade, ao mesmo tempo que estimula a LTP e a conso-lidação da memória8 (Figura 2).

Beta-amiloide aumenta a liberação pré-sináptica de beta-amiloide; beta-amiloide estimula a liberação de cálcio pe-los astrócitos via ativação de receptores nicotínicos alfa-7; beta-amiloide diminui a clearance de glutamato na fenda sináptica, aumentando sua excitotoxicidade; ativação prolongada do receptor NMDARs, causando downregulation dos receptores NMDA e depressão sináptica; excesso de atividade glutamatérgica causando hiperfosforilação tau e morte celular8.

Panorama

Atualmente, existem apenas três modalidades terapêuticas para a DA, a saber: anticolinesterásicos, como donepe-zila, rivastigmina e galantamina; memantina, única molécula antagonista NMDA aprovada para uso em humanos; alguma evidência para o uso da vitamina E como neuroprotetora na DA1.

Figura 2. Estímulo beta-amiloide sobre o influxo extracelular de glutamato e resultante neurotoxicidade.

Pré-sináptica Pós-sináptica Astrócito JNK, Cdk5, p38, morte celular LTP, pCREB Ca2+ Ca2+ GLAST/GLT-1 Aß Aß Aß E-NMDAR K+ a7 nicotínicos 1 2 5 3 4 S-NMDAR AMPAR

(5)

Diante de quase duas décadas de falhas de moléculas antiamiloide e tau como potenciais modificadoras da história natural da DA, convém atentar tanto para a vasta literatura médica em termos de tratamento sintomático para a DA (memantina e anticolinesterásicos) quanto para o potencial efeito – nunca testado por tempo suficiente – da meman-tina como neuroprotetora na DA11.

A maioria dos estudos descritos com memantina foi conduzida em pacientes nas fases moderada e avançada da doença, de acordo com a classificação da Clinical Dementia Rating Scale (CDR)1.A versão da escala CDR para o por-tuguês brasileiro, bem como instruções para seu uso, pode ser acessada no seguinte link: http://knightadrc.wustl. edu/cdr/PDFs/Translations/Portuguese%20Brazil.pdf

ARTIGOS COMENTADOS

Nenhuma atualização é válida sem que se conheçam bem os estudos clássicos.

Original Article

N Engl J Med. 2003 Apr 3;348:1333-41

Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease

Barry Reisberg, M.D., Rachelle Doody, M.D., Ph.D., Albrecht Stöffler, M.D., Frederick Schmitt, Ph.D., Steven Ferris, Ph.D., and Hans Jörg Möbius, M.D., Ph.D., for the Memantine Study Group*

O estudo clássico

O primeiro grande estudo acerca do uso da memantina na DA foi publicado em The New England Journal of Medi-cine em 200312. Nesse estudo multicêntrico norte-americano controlado por placebo, 252 indivíduos foram randomi-zados e seguidos por 28 semanas. Ao fim dele, pessoas em uso de memantina 10 mg, de 12 em 12 horas, possuíam um desempenho clinicamente superior em quatro escalas, a saber: Escala de Impressão Clínica CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Imput); Escala de Atividades de Vida Diária (AVDs) na DA (ADCS-ADL); Severe Impairment Battery (SIB); Escala de Avaliação Funcional FAST (p < 0,06 para todas as escalas). Ademais, menos pessoas (29) descontinuaram no grupo memantina, quando comparado com o grupo placebo (42), tendo sido menos comum agitação (23) no grupo memantina do que no grupo placebo (40)12 (Figuras 3 e 4).

Figura 3. Escores médios a cada tempo especificado. Os pontos indicam as médias e as barras, o desvio-padrão. A figura A ilustra a Escala de Impressão Clínica CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change plus

Caregiver Imput) e a figura B mostra a Escala de AVDs na DA (ADCS-ADL). p < 0,06 para todas as escalas.

4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 0 12 28 End Point Placebo Memantine W ors ening Week CIBIC-Pl us Gl obal S cor e A No. at Risk Memantine 126 107 97 118 Placebo 126 105 84 118 P value 0,03 0,06 1 0 -2 -4 -5 -7 0 12 28 End Point W ors ening Week Diff er enc e in ADCS-ADLs ev S cor e B No. at Risk Memantine 126 119 107 97 124 Placebo 126 117 106 84 123 P value 0,003 0,02 -1 -3 -6 4 Impr ovement Placebo Memantine

(6)

Original Research

Expert Opin Pharmacother. 2014 May;15(7):913-25

Efficacy and safety of memantine in patients with moderate-to-severe

Alzheimer’s disease: results of a pooled analysis of two randomized,

double-blind, placebo-controlled trials in Japan

Nakamura Y, Kitamura S, Homma A, Shiosakai K, Matsui D

Efeito da memantina nos diferentes domínios cognitivos

Em uma análise combinada (pooled analysis) de dois estudos japoneses aleatórios, 633 indivíduos foram avaliados após 24 semanas de seguimento13. Ao final do seguimento, as pessoas que utilizaram memantina 10 mg, de 12 em 12 horas, obtiveram performance cognitiva superior nas escalas SIB e CIBIC-plus (p < 0,05 para ambas). Ademais, indivíduos que estavam recebendo memantina obtiveram performance superior nos seguintes domínios cognitivos: atenção, linguagem, práxis e função visuoespacial (Figuras 5 e 6)13.

Figura 4. Escores médios a cada tempo especificado. Os pontos indicam as médias e as barras, o desvio-padrão. A figura A ilustra a escala SIB e a figura B mostra a Escala de Avaliação Funcional FAST.

p < 0,03 para ambas as escalas.

2 0 -4 -8 -10 0 12 28 End Point W ors ening Week Diff er enc e in SIB S cor e A No. at Risk Memantine 126 119 107 96 124 Placebo 126 117 106 83 123 P value 0,002 <0,001 -2 -6 -12 4 Impr ovement Placebo Memantine -0,2 0,0 0,4 0,8 0 12 28 End Point W ors ening Week Diff er enc e in F AS T S cor e B No. at Risk Memantine 126 107 97 121 Placebo 126 106 84 118 P value 0,007 0,02 0,2 0,6 Impr ovement Placebo Memantine

Figura 5. Diferenças nas performances de diversos domínios cognitivos na Escala SIB entre o grupo utilizando memantina e o grupo placebo.

Attention Praxis Visuospatial ability Language p=0.0002 p=0.0005 p=0.0005 p<0.0001 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 Worsening Improvement

(7)

Int J Geriatr Psychiatry. 2009 May;24(5):532-8

Effects of memantine on cognition in patients with moderate to

severe Alzheimer’s disease: post-hoc analyses of ADAS-cog and

SIB total and single-item scores from six randomized, double-blind,

placebo-controlled studies

Mecocci P, Bladström A, Stender K

Em um outro estudo post hoc, avaliou-se o resultado combinado de seis estudos multicêntricos, duplo-cegos e con-trolados por placebo que analisaram o efeito da memantina sobre diferentes domínios cognitivos das escalas ADAS--cog e SIB em pacientes com DA nas fases moderada a avançada14.Ao fim dos seis meses de seguimento, os pacientes do grupo memantina obtiveram uma performance significativamente superior à do grupo placebo em ambas as escalas avaliadas.

Mais especificamente, a escala SIB evidenciou uma diferença significativa entre os grupos a favor da memantina em termos dos seguintes domínios cognitivos: memória, orientação, linguagem, práxis e (%) função visuoespacial (P < 0,05 para todos os domínios). Já a escala ADAS-cog evidenciou benefícios no grupo memantina para compreensão, realização adequada dos comandos, orientação, práxis ideacional e lembrança da instrução dos testes. O estudo concluiu que o grupo memantina não apenas foi superior ao placebo em termos de performance cognitiva global, mas também em diversos domínios cognitivos específicos14.

Figura 6. Mudanças a partir do tempo zero nas subescalas da SIB em pacientes com DAs moderada e avançada. Os dados representam a média das mudanças do tempo zero ao fim do estudo (semanas 24 a 28 semanas).

LS mean change fr om bas eline (9 5%CI) W ors ening Memantine Placebo * * ** ** *** 0.00 -0.50 -1.00 -1.50 -2.00 -2.50 -3.00 -3.50 -4.00

Attention Construction Language Memory Orienting t o name

Orient ation

Praxis Social int eraction

Visuospatial abilit y

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001.

(8)

Uma metanálise de nove estudos

Em 2015, uma metanálise conduzida por três autores japoneses selecionou nove estudos, incluindo um total de 2.433 indivíduos15. A duração média deles foi de 31 semanas. Os autores padronizaram os escores (standardized mean diffe-rence [SMD]) de modo a possibilitar a comparação da magnitude do efeito. Memantina significativamente melhorou a função cognitiva (SMD = - 0,27), diminuiu os sintomas comportamentais (SMD = - 0,12), melhorou a performance nas atividades de vida diária (SMD = - 0,09) e na Escala de Avaliação da Função Global (SMD = - 0,18) quando com-parada com placebo (P ≤ 0,05 para todas as análises)15 (Tabelas 1 a 4).

Research Article

PLoS One. 2015 Apr 10;10(4):e0123289

Memantine monotherapy for Alzheimer’s disease: a systematic review

and meta-analysis

Matsunaga S, Kishi T, Iwata N

Tabela 1. Médias padronizadas das diferenças em performance nas escalas cognitivas utilizadas nos nove diferentes estudos. Valores negativos favorecem a memantina em comparação com o placebo

P < 0,0001 para o tamanho final do efeito (N = 2.409).

Memantine Placebo Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Bakchine 2007 -1.69 7.23 311 -1.03 6.64 151 14.7% -0.09 (-0.29, 0.10) Howard 2012 -4.1 3.64 51 -2.8 3.75 54 7.1% -0.35 (-0.73, 0.04) Kitamura 2011 (MEM 10 mg) 2.41 8.89 107 3.42 9.84 107 11.1% -0.11 (-0.38, 0.16) Kitamura 2011 (MEM 20 mg) -0.1 6.54 100 3.42 9.84 107 10.8% -0.42 (-0.69, -0.14) Nakamura 2011 0.42 9.87 218 4.87 11.66 206 14.8% -0.41 (-0.60, -0.22) Peskind 2006 -0.8 7.82 195 1.1 7.88 198 14.4% -0.24 (-0.44, -0.04) Reisbeg 2003 4 11.34 124 10.1 13.5 123 11.7% -0.49 (-0.74, -0.23) Van Dyck 2007 2 13.04 170 2.5 12.85 165 13.6% -0.04 (-0.25, 0.18) Wang 2013 0 7.2 11 5.6 5.9 11 1.8% -0.82 (-1.70, 0.06) Total (95% CI) 1287 1122 100.0% -0.27 (-0.39, -0.14) Heterogenety: Tau2 = 0.02; Chi2= 16.71, df = 8 (P = 0.03); I2= 52%

Test for overall effect: Z = 4.25 (P < 0.0001) -1 Favours memantine Favours placebo-0,5 0 0,5 1

Tabela 2. Médias padronizadas das diferenças em performance nas escalas comportamentais utilizadas nos nove diferentes estudos. Valores negativos favorecem a memantina em comparação com o placebo

P = 0,03 para o tamanho final do efeito (N = 2.358).

Memantine Placebo Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Bakchine 2007 -0.85 10.81 304 -1.95 9.91 146 15.7% 0.10 (-0.09, 0.30) Howard 2012 21.9 17.14 51 28.1 17.27 54 5.8% -0.36 (-0.74, 0.03) Kitamura 2011 (MEM 10 mg) -0.24 8.89 107 -0.38 9.92 107 10.4% 0.01 (-0.25, 0.28) Kitamura 2011 (MEM 20 mg) -1.73 8.9 100 -0.38 9.92 107 10.1% -0.14 (-0.42, 0.13) Nakamura 2011 -0.25 4.22 217 0.91 5.08 208 16.3% -0.25 (-0.44, -0.06) Peskind 2006 -1.4 16.58 191 2.1 16.82 190 15.3% -0.21 (-0.41, -0.01) Reisbeg 2003 0.5 15.76 120 3.8 16.06 119 11.2% -0.21 (-0.46, 0.05) Van Dyck 2007 1 16.5 161 1.1 17.37 154 13.6% -0.01 (-0.23, 0.22) Wang 2013 5 10 11 6 11.5 11 1.4% -0.09 (-0.93, 0.75) Total (95% CI) 1262 1096 100.0% -0.12 (-0.22, -0.01) Heterogenety: Tau2 = 0.01; Chi2= 11.35, df = 8 (P = 0.18); I2= 30%

(9)

Original Article

N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):893-903

Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease

Howard R, McShane R, Lindesay J, et al.

Associação de memantina e donepezila (ou outros anticolinesterásicos, no segundo artigo)

Nesse estudo multicêntrico britânico, entre 73 e 76 indivíduos foram randomizados para cada um dos quatro grupos, a saber: memantina e donepezila intervenção; memantina intervenção e donepezila placebo; donepezila

interven-Tabela 3. Médias padronizadas das diferenças em performance nas Escalas de AVDs utilizadas em sete diferentes estudos. Valores negativos favorecem a memantina em comparação com o placebo

P = 0,05 para o tamanho final do efeito (N = 1.954).

Memantine Placebo Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Bakchine 2007 2.14 9.94 304 2.79 9.18 146 20.3% -0.07 (-0.26, 0.13) Howard 2012 38.5 7.64 51 41.3 7.94 55 5.9% -0.36 (-0.74, 0.03) Kitamura 2011 (MEM 10 mg) 1.59 5.35 107 1.64 5.61 107 11.6% -0.01 (-0.28, 0.26) Kitamura 2011 (MEM 20 mg) 1.65 6.18 100 1.64 5.61 107 11.3% 0.00 (-0.27, 0.27) Peskind 2006 2.9 10.78 196 3 10.83 198 20.3% -0.01 (-0.21, 0.19) Reisbeg 2003 3.1 6.79 124 5.2 6.33 123 13.1% -0.32 (-0.57, -0.07) Van Dyck 2007 2 7.85 171 2.7 7.71 165 17.6% -0.09 (-0.30, 0.12) Total (95% CI) 1053 901 100.0% -0.09 (-0.19, -0.00) Heterogenety: Tau2 = 0.00; Chi2= 6.52, df = 6 (P = 0.37); I2= 8%

Test for overall effect: Z = 1.97 (P = 0.05) -1 -0,5 0 0,5 1

Favours memantine Favours placebo

Tabela 4. Médias padronizadas das diferenças em performance nas Escalas de Avaliação da Função Global (CIBIC-plus) utilizadas em sete diferentes estudos. Valores negativos favorecem a memantina em comparação com o placebo

P < 0,0001 para o tamanho final do efeito (N = 2.270).

Memantine Placebo Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Bakchine 2007 4.18 1.22 310 4.23 1.26 151 17.9% -0.04 (-0.24, 0.15) Kitamura 2011 (MEM 10 mg) 4.6 1.44 107 4.62 1.26 107 10.2% -0.01 (-0.2.8, 0.25) Kitamura 2011 (MEM 20 mg) 4.38 1.55 100 4.62 1.26 107 9.9% -0.17 (-0.44, 0.10) Nakamura 2011 4.48 1.08 217 4.65 1.04 208 18.6% -0.16 (-0.35, 0.03) Peskind 2006 4.2 0.96 196 4.52 1.06 197 17.3% -0.32 (-0.51, -0.12) Reisbeg 2003 4.5 1.12 118 4.8 1.09 118 11.1% -0.27 (-0.53, -0.01) Van Dyck 2007 4.3 1 171 4.6 1 163 15.0% -0.30 (-0.52, -0.08) Total (95% CI) 1219 1051 100.0% -0.18 (-0.27, -0.09) Heterogenety: Tau2 = 0.00; Chi2= 6.92, df = 6 (P = 0.33); I2= 13%

Test for overall effect: Z = 4.02 (P < 0.0001) -1 -0,5 0 0,5 1

(10)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Mar;18(5): pyu115

Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine

for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis

Matsunaga S, Kishi T, Iwata N

ção e memantina placebo; memantina e donepezila placebos16. Ao final de 52 semanas, os três grupos que estavam recebendo qualquer um dos medicamentos obtiveram uma performance superior tanto no escore do Miniexame do Estado Mental (SMMSE) quanto no da Escala de Atividades da Vida Diária de Bristol (BADLS), quando comparados ao grupo que estava recebendo ambos os placebos (P < 0,05). Houve tendência à superioridade da associação de memantina e donepezila quando comparada aos demais grupos. Ademais, indivíduos que estavam recebendo me-mantina obtiveram menores escores (média de quatro pontos a menos; P = 0,002) na Escala de Inventário Neuropsi-quiátrico (NPI). As doses utilizadas foram memantina 10 mg, de 12 em 12 horas, e donepezila 10 mg/dia16 (Figura 7).

Um estudo de metanálise publicado em 2015 selecionou sete estudos que analisaram o efeito da combinação entre memantina e um anticolinesterásico17. A duração média dos estudos foi de 27 semanas. Um total de 2.182 indiví-duos foi avaliado nessa metanálise. Indivíindiví-duos que utilizavam ambos os fármacos obtiveram uma performance

Barras indicam erro-padrão. Escores mais altos na primeira escala e mais baixos na segunda escala indicam melhores performances cognitiva e funcional, respectivamente.

Figura 7. Escores médios padronizados do SMMSE 0-30 e da BADLS 0-60.

10 8 9 7 6 4 3 1 5 2 0 0 6 18 30 52 42 38 40 36 34 30 28 32 26 0 0 6 18 30 52

Placebo donepezil and active memantine Placebo donepezil and placebo memantine

Active donepezil and active memantine Active donepezil and placebo memantine

Direction of improvement

Direction of improvement

Visit Week Visit Week

SMM

SE

(11)

Experimental Control Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Choi 2011 -0.7 6.6 84 -0.04 7.1 74 11.8% -0.10 (-0.41, 0.22) Dysken 2014 6.38 8.283 140 7.78 8.193 137 16.4% -0.00 (-0.24, 0.24) Grossberg 2013 -2.7 11.2 332 -0.3 11.5 327 23.3% -0.21 (-0.36, -0.06) Howard 2012 -5.5 3.5 58 -5.3 3.75 54 9.3% -0.05 (-0.43, 0.32) Porsteinsson 2008 28.5 12.83 214 28 11.94 213 20.0% 0.04 (-0.15, 0.23) Tariot 2004 - 0.9 9.42 198 2.5 9.66 196 19.2% -0.36 (-0.55, -0.16) Total (95% CI) 1026 1001 100.0% -0.13 (-0.26, 0.01) Heterogenety: Tau2 = 0.01; Chi2= 10.44, df =5 (P = 0.06); I2= 52%

Test for overall effect: Z = 1.85 (P = 0.06) Favours ( Experimental)-1 -0,5 0 Favours ( Control )0,5 1

A

Experimental Control Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Choi 2011 1.2 10.8 84 1 15.8 74 10.3% 0.01 (-0.30, 0.33) Dysken 2014 1.87 11.916 142 2.26 11.95 140 16.0% -0.03 (-0.27, 0.20) Grossberg 2013 -4.3 14.6 318 -1.6 12.7 321 25.9% -0.20 (-0.35, -0.04) Howard 2012 22.6 17.48 58 27.9 17.62 54 7.7% -0.30 (-0.67, 0.07) Porsteinsson 2008 12.9 14.48 212 12.6 14.56 209 20.7% 0.02 (-0.17, 0.21) Tariot 2004 -0.1 13.61 193 3.7 13.61 189 19.4% -0.28 (-0.48, -0.08) Total (95% CI) 1007 987 100.0% -0.13 (-0.24, -0.02) Heterogenety: Tau2 = 0.01; Chi2= 7.49, df = 5 (P = 0.19); I2= 33%

Test for overall effect: Z = 2.23 (P = 0.03) Favours ( Experimental) Favours ( Control )-1 -0,5 0 0,5 1

B

Experimental Control Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Choi 2011 1.4 7.9 84 2.4 8.5 74 7.7% -0.12 (-0.43, 0.19) Dysken 2014 14.98 13.108 142 16.96 13.134 140 13.99% -0.15 (-0.38, 0.08) Grossberg 2013 0.7 6.9 331 1.3 7.7 328 32.5% -0.08 (-0.23, 0.07) Howard 2012 36.5 8.16 58 37.6 7.87 54 5.5% -0.14 (-0.51, 0.23) Porsteinsson 2008 -51.8 15.89 214 -52 15.7 213 21.1% 0.01 (-0.18, 0.20) Tariot 2004 2 7.03 198 3.4 7.15 197 19.4% -0.20 (-0.39, 0.00) Total (95% CI) 1027 1006 100.0% -0.10 (-0.19, -0.01) Heterogenety: Tau2 = 0.00; Chi2= 2,57, df = 5 (P = 0.77); I2= 0%

Test for overall effect: Z = 2.25 (P = 0.02) Favours ( Experimental) Favours ( Control )-1 -0,5 0 0,5 1

C

Experimental Control Std. Mean Difference Std. Mean Difference Study or subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95% CI IV. Random, 95% CI Choi 2011 0.45 1.72 84 0.34 1.55 74 14.2% 0.07 (-0.25, 0.38)

Grossberg 2013 3.8 1.2 333 4.1 1.2 328 33.0% -0.25 (-0.40, -0.10) Porsteinsson 2008 4.38 1 214 4.42 0.96 213 27.0% -0.04 (-0.23, 0.15) Tariot 2004 4.41 1.04 198 4.66 1.05 196 25.8% -0.24 (-0.44, -0.04)

Total (95% CI) 829 811 100.0% -0.15 (-0.28, -0.01) Heterogenety: Tau2 = 0.01; Chi2= 5.46,df = 3 (P = 0.14); I2= 45%

Test for overall effect: Z = 2.09 (P = 0.04) Favours ( Experimental) Favours ( Control )-1 -0,5 0 0,5 1

D

Tabela 5. Médias padronizadas das diferenças em performance nas escalas: A) Cognitiva ADAS-cog (seis estudos; N = 2.027); B) Comportamental NPI (seis estudos; N = 1.994); C) Atividades de Vida Diária (seis estudos; N = 2.033;

D) Avaliação Global CIBIC-plus (quatro estudos; 1.640)

significativamente melhor nas quatro variáveis estudadas, a saber: Escala de Avaliação Global (CIBIC-plus) (escore Z = - 0,15), Escala Comportamental NPI (escore Z = - 0,13), Escalas de AVDs (escore Z = - 0,10), Escala Cognitiva ADAS-cog (escore Z = - 0,13), com P inferior ou igual a 0,06 para todas as variáveis17 (Tabela 5).

(12)

Memantina: a molécula

O cloridrato de memantina é um antagonista N-metil-D-aspartato (NMDA) de baixa a moderada afinidade. Como mencionado no subitem Glutamato, neurotoxicidade e doença de Alzheimer, a memantina bloqueia os efeitos dos níveis persistentemente elevados de glutamato, os quais podem levar à disfunção neuronal.

Farmacocinética

Memantina é completamente absorvida por via oral, sendo a biodisponibilidade de quase 100%18.

O tempo para atingir o pico sérico varia de três a oito horas após dose de 10 mg. A absorção da memantina não é significativamente modificada por diferentes alimentos. Sua meia-vida é de aproximadamente 60 a 80 horas, motivo pelo qual ingesta única diária é suficiente para manter o estado de equilíbrio. Aproximadamente 45% da memantina sérica liga-se a proteínas plasmáticas. A memantina atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e, por ser uma molécula lipofílica, atinge maiores concentrações no cérebro do que no soro.

Sua principal via de eliminação é renal, com 85% das suas moléculas sendo eliminadas de modo intacto pelo rim. Por esse motivo, possui poucas interações medicamentosas com fármacos de metabolismo hepático (citocromo p-450)19. A dose usual é de 10 mg, de 12 em 12 horas. Deve-se administrar meio comprimido à noite, durante sete dias, seguido de meio comprimido, de 12 em 12 horas, por mais uma semana; meio comprimido pela manhã e um comprimido à noi-te, por mais uma semana e, finalmennoi-te, um comprimido, de 12 em 12 horas. Indivíduos que, porventura, não tolerem a dose de 10 mg, de 12 em 12 horas, devem permanecer mais tempo com a dose que tolerarem, com aumentos graduais. Dependendo do peso do paciente (ex.: menos de 50 kg), doses de 10 mg/dia já podem ser efetivas19 (Tabela 6).

Tabela 6. Modo de iniciar o tratamento com memantina

Memantina 10 mg (comprimidos)

Semana Manhã Noite

1 --- Meio comprimido

2 Meio comprimido Meio comprimido

3 Meio comprimido Um comprimido

4 Um comprimido Um comprimido

Ajustes de dose são necessários apenas para pacientes com insuficiência renal, devendo a dose ser reduzida entre 25% e 50%, dependendo da gravidade daquela. A idade em si não constitui um fator independente para ajuste de dose da memantina19.

Em geral, memantina é um medicamento bem tolerado. Mesmo seu principal efeito colateral, tontura, ocorre em apenas 4,7% dos pacientes, comparado com 1,5% dos controles11. Sonolência (2,9%) também é ligeiramente mais comum em pacientes que a estejam recebendo do que no grupo placebo (1,2%)19. Ambos efeitos colaterais podem ser minimizados, seguindo-se o incremento posológico recomendado anteriormente.

Vie® (cloridrato de memantina) 10 mg

Informações técnicas sobre estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa

Equivalência farmacêutica

Medicamento que, em comparação ao de referência, apresenta quantidades idênticas de princípio ativo, forma farmacêutica, obedece os mesmos padrões de qualidade, especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira, administração pela mesma via e, não necessariamente, mesmos excipientes.

Equivalentes terapêuticos

São medicamentos que contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo, devendo, portanto, produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos. Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes.

Bioequivalência

É o estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via extravascular. Avalia os parâmetros relacionados à absorção do fármaco, a partir da forma farmacêutica administrada, contendo a mesma dosagem e mesmo desenho experimental.

(13)

Para se chegar a uma conclusão sobre a equivalência de biodisponibilidade entre os tratamentos, emprega-se a re-gra dos intervalos construídos para a razão das médias geométricas dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx e ASC(0-t), com 90% de confiança, devendo estar todos compreendidos entre 80% e 125%. Esses estudos são parte do processo de registro de medicamentos, sendo obrigatória sua submissão quando da solicitação de registro para medicamentos genéricos, similares e, em alguns casos, novos19.

O estudo do produto Vie® (cloridrato de memantina) 10 mg foi disponibilizado à Agência Nacional de Vigilância Sani-tária (Anvisa), de forma que sua bioequivalência foi devidamente analisada, comprovada e aprovada por tal órgão no momento do registro do medicamento. Como a disponibilização do estudo foi feita exclusivamente à Agência Reguladora para fins de registro, este documento tem o objetivo de trazer informações técnicas quanto a realização e resultados do estudo, baseando-se nos relatórios técnicos utilizados para seu registro.

Os estudos de bioequivalência são divididos em etapas, que podem ser conduzidas em centros distintos. Para Vie®, o centro escolhido para as etapas clínica e estatística foi o Instituto de Ciências Farmacêuticas (ICF), em Goiânia, Bra-sil, e para a etapa analítica, o R&D Labs, em Saronno, Itália, sendo tais centros de referência na condução de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa e devidamente certificados pela Anvisa (Figura 8).

NH2 CH3

H3C

HCI

Figura 8. Molécula da memantina.

Vie® (cloridrato de memantina) 10 mg

Para avaliar os parâmetros farmacocinéticos, foram selecionados 24 voluntários de ambos os sexos, com idade de 18 a 50 anos, com índice de massa corpórea compreendido na faixa de 18,5 a 25,0, podendo variar até 15% quanto ao limite superior (18,5 a 28,75). Não houve restrições quanto ao grupo étnico.

Todos os voluntários recrutados realizaram avaliação clínica e exames laboratoriais a fim de serem considerados saudáveis e elegíveis para participar do estudo, de acordo com todos os critérios de inclusão e exclusão descritos em um protocolo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Ciências Farmacêuticas (CEPICF).

O desenho utilizado para o estudo foi aberto, aleatório, prospectivo, com dois tratamentos (comparador e teste), dois pe-ríodos (1 e 2) e duas sequências cruzadas (AB e BA). Esse desenho é internacionalmente conhecido como crossover 2 x 2. A etapa clínica do estudo, momento em que os voluntários ficam internados para receber medicamentos, ocorreu nos períodos 1 e 2, em 12 de outubro de 2011 e 9 de novembro de 2011, respectivamente. O período de intervalo entre as doses (washout) foi de 28 dias, conforme estabelecido no protocolo anteriormente aprovado e de acordo com o estabelecido na RE 1.170, de 2006 (Tabela 7).

Tabela 7. Medicamentos-teste e comparador utilizados no estudo

Medicamento-teste Medicamento-referência

Vie® (cloridrato de memantina) 10 mg Ebix™ (cloridrato de memantina) 10 mg Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A Lundbeck Brasil Ltda.

Comprimido revestido Comprimido revestido

Lote: 1102714 Lote: 945369

Fabricação: 03/2011 Fabricação: 06/2009 Validade: 03/2013 Validade: 05/2013

(14)

Após a administração dos medicamentos, foram coletadas amostras de sangue com 10 ml cada uma, em (pré-dose) 0h30, 1 h, 2 h, 3 h, 3h30, 4 h, 4h30, 5 h, 5h30, 6 h, 6h30, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h, 24 h, 36 h, 48 h, 60 h e 72 h após admi-nistração dos medicamentos. Em razão da longa meia-vida plasmática da memantina e seguindo o preconizado pela RE 1.170, de 2006, o cronograma de coletas foi truncado em 72 horas.

Após o término da etapa clínica e o congelamento das amostras, estas foram transferidas da unidade clínica do centro de pesquisa do ICF para a etapa analítica no centro de pesquisa italiano R&D Labs, o qual é devidamente cer-tificado pela Anvisa para realizar a etapa analítica de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade. O transporte das amostras foi feito de acordo com as normas de biossegurança e recomendações da Associação Internacional de Transporte Aéreo.

Durante a etapa analítica, as amostras foram analisadas por cromatografia líquida de ultraeficiência acoplada a espectrômetro de massas em Tandem, por meio de método analítico desenvolvido e validado de acordo com os requi-sitos da RDC 899, de 2003, e RDC 27, de 2012. Com todas as amostras analisadas, os dados obtidos de concentração plasmática versus tempo foram enviados ao centro do ICF para análise estatística.

A concentração plasmática máxima observada (Cmáx) foi obtida diretamente das curvas farmacocinéticas construí-das com os dados de concentração plasmática, enquanto a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 a 72 horas (ASC0-72 h) foi calculada aplicando-se a regra dos trapezoides. As curvas de concentrações plas-máticas versus o tempo do medicamento Vie® e seu comparador podem ser visualizados na figura 9. Pode-se observar que ambos são praticamente indistinguíveis.

Figura 9. Curva média das concentrações plasmáticas dos medicamentos- comparador e teste.

Conc entr aç ão pl asmátic a (ng/ mL) 15 13 11 9 7 5 3 1 -1 0 10 20 30 Tempo (h) 40 50 60 70 Teste Comparador

A tabela 8 apresenta as razões e os respectivos intervalos de confiança de 90%, para a razão no intervalo de 80% a 125%. As razões foram de 100,76% para ASC0-t e 101,54% para Cmáx. Os intervalos de confiança de 90% foram 98,51% a 103,06% para ASC0-t e 98,27% a 104,93% para Cmáx.

Tabela 8. Resultados estatísticos finais do estudo

Parâmetro Estimativas pontuais obtidas para a razão dos tratamentos (%) Intervalos com 90% de confiança obtidos para a razão entre os tratamentos

Cmáx 101,54 98,27% a 104,93%

(15)

A comparação estatística de Cmáx e ASC0-t indica claramente que não existe diferença significante entre os medica-mentos-teste e comparador. Os intervalos de confiança de 90% para a relação média (T/R) de Cmáx e AUC0-t estão completamente dentro da faixa de aceitação da Anvisa (de 80% a 125%), portanto o produto testado pode ser consi-derado intercambiável ao comparador na prática médica. Os medicamentos Vie® (cloridrato de memantina) 10 mg e Ebix™ (cloridrato de memantina) 10 mg são considerados bioequivalentes.

Considerações finais

Diversos estudos e metanálises demonstraram a eficácia da memantina na dose de 10 mg, duas vezes ao dia, em pacientes com DA nas fases moderada a avançada da doença (CDR 2 ou 3). Há evidências de benefícios cogniti-vos em diversos domínios, incluindo memória, no controle de sintomas comportamentais, nas atividades de vida diária e melhora global na impressão do médico avaliador do cuidador principal (ambos cegos). Trata-se de um medicamento seguro, presente no mercado há mais de uma década, bem tolerado, de fácil administração e com custo não elevado.

Referências bibliográficas

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Projeto editorial e gráfico: Casa Leitura Médica Contato comercial: (11) 3151-2144

Distribuição de livros: (11) 3255-2851 Av. Brigadeiro Luís Antônio, 1.700, 11o andar

(16)

Referências bibliográficas: 1. Kairos Web Brasil. Disponível em: <http://brasil.kairosweb.com>. Acesso em: Agosto/17. 2.Bula do produto VIE: comprimidos revestidos. Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann. Aché Laboratórios Far-macêuticos S.A. 3. BRASIL. ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução - RE nº 921, de 4 de abril de 2017. Concede Certificação de Boas Práticas de Fabricação ao Aché. Diário Oficial da União, Brasília, DF, P. 37, 10 abril 2017.

VIE cloridrato de memantina 10 mg. Comprimidos revestidos. MEDICAMENTO SIMILAR, EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA. USO ORAL - USO ADULTO.

Indicações: Tratamento da Doença de Alzheimer moderada a grave. Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Precauções e advertências: Precaução em pacientes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou fatores predisponentes para epilepsia. Monitorar pacientes com

pH da urina aumentado. Pacientes com infarto do miocárdio recente, comprometimento cardíaco congestivo descompensado ou hipertensão não controlada devem ser supervisionados, pois os dados disponíveis são limitados nestas condições. Influência pequena ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contém lactose. VIE é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. Gravidez e lactação: Categoria de risco: B. A memantina não

deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária. Mulheres que tomam memantina não devem amamentar. Interações medicamentosas: Efeitos

da L-dopa, agonistas dopaminérgicos e anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e agentes antiespasmódicos pode alterar os efeitos destes medicamentos. Evitar uso concomitante com amantadina, quetamina e o dextrometorfano. Possível risco da combinação da memantina com fenitoína. Cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina podem interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos. Redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida quando administrada concomitantemente com a memantina. Monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da relação normalizada internacional em pacientes que estejam em uso simultâneo de anticoagulantes orais. Em estudos realizados não foi observada qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila e na farmacocinética da galantamina. A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro. Interação entre VIE e o álcool não é esperada, porém a combinação não é recomendada. Reações adversas: Comum: Hipersensibilidade ao medicamento, sonolência, tonturas, distúrbios de equilíbrio, hipertensão, dispneia, testes

de função hepática elevados, constipação, cefaleia. Incomum: Infecções fúngicas, confusão, alucinações, alterações na marcha, falência cardíaca, trombose venosa/tromboembolia, vômitos, fadiga. Muito raro: Convulsões. Desconhecido: Reações psicóticas, hepatite, pancreatite. Em experiência pós-comercialização depressão, pensamentos suicidas e suicídio foram notificados. Posologia: Via oral, preferencialmente com água, todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. O comprimido não deve ser mastigado, mas pode ser

partido. Iniciar titulação de dose com 5 mg (meio comprimido, 1x/dia) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg (um comprimido, 1x/dia) e na terceira semana 15 mg (um comprimido e meio, 1x/dia). A partir da quarta semana, pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg (um comprimido, 2x/dia). A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Idosos (> 65 anos): Recomenda-se 20 mg/dia, tal como descrito anteriormente. Este medicamento não é recomendado para crianças e adolescentes menores de 18 anos. Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com comprometimento renal a dose deverá ser 10 mg/dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave a dose deverá ser de 10 mg/dia. Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado não há necessidade de ajuste de dose. Não é recomendado uso em pacientes com comprometimento hepático grave. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. MS - 1.0573.0502 - Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP nº 30.138. MB 02 - SAP 4604900.

Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Interações Medicamentosas: Evitar uso concomitante com amantadina, quetamina e o dextrometorfano.

VIE é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Material técnico científico de veiculação exclusiva a profissionais de saúde

habilitados à prescrição e/ou dispensão de medicamentos.

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