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Rapamune sirolimo. I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome comercial: Rapamune Nome genérico: sirolimo

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Academic year: 2021

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Rapamune®

sirolimo

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome comercial: Ra pamune®

Nome genérico: sirolimo APRESENTAÇÕES

Ra pamune® 1 mg em embalagem contendo 60 drágeas.

Ra pamune® 2 mg em embalagem contendo 30 drágeas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS COMPOSIÇÃO

Ca da drágea de Rapamune® 1 mg ou 2 mg contém 1 mg ou 2 mg de sirolimo, respectivamente.

Excipientes: la ctose monoidratada, macrogol, estearato de magnésio, talco, monooleato de glicerila , goma la c a , sulfa to de cá lcio a nidro, celulose microcrista lina , sa ca rose, dióxido de titâ nio, poloxâ mer, povidona , ra cea lfa tocoferol (vita mina E), cera de ca rna úba , essência s minera is inodora s, tinta Opa code vermelha , propilenoglicol, óxido férrico amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido férrico marrom (para drágeas 2 mg).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

Profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais:

Ra pamune® (sirolimo) é indica do para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais para

pa cientes adultos e pediátricos a cima de 13 a nos de idade.

Em pa cientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune® seja usado inicia lme nt e

a ssociado à ciclosporina e corticosteroides.

A ciclosporina deve ser descontinua da 2 a 4 meses a pós o tra nspla nte e a dose de Ra pa mune® deve ser

a umentada para atingir a s concentrações sa nguíneas recomendadas (vide item 8. Posologia e Modo de Usa r). A retira da de ciclosporina não foi estudada em pacientes com rejeição aguda Gra u III dos critérios de Banff 9 3 o u rejeiçã o vascular a nterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina séric a > 4,5 mg/dL, pacientes da ra ça negra, retransplantes renais, tra nsplantes de múltiplos órgãos ou os pacie nt e s c om a lto pa inel de a nticorpos reativos (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Em pa cientes de a lto risco imunológico, definidos como receptores de transplante da raça negra e/ou rece pt ore s de retra nsplante renal que perderam um a loenxerto a nterior por ra zão imunológica e/ou pacientes com alto painel de a nticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%), recomenda -se q u e R a pamun e® se ja u sa do e m

a ssociação a tacrolimo e corticosteroides ou ciclosporina e corticosteroides no primeiro ano após o t ra nspla nt e (vide item 2. Resultados de Eficácia e item 8. Posologia e Modo de Usa r). A se gu ra nça e a e f ic á c ia d e ssa s a ssociações em pacientes tra nsplantados renais de a lto risco não foram estudadas a lé m d e u m a no. Po rt a nt o, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer a juste do esquema imunossupressor deve se r c o nsid e ra d o com base na condição clínica do paciente.

Tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM):

Ra pamune® (sirolimo) está indicado para o tra tamento de pacientes com linfangiole io mioma to se e m a du lt os

a cima de 18 anos de ida de.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Profilaxia da rejeição de órgãos

Ava lia ram-se a segurança e a eficácia de Rapamune® na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal

em dois estudos ra ndomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Ra pa mune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) com a a za tioprina ou pla cebo, a dministra dos em

a ssocia çã o a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Ra pa mune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) em

comparação à a zatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, f o ra m a dmit id os e ra ndomizados setecentos e dezenove (719) pacientes após o transplante; 284 foram ra ndomizados pa ra re c e be r Ra pamune® 2 mg/dia, 274 para Rapamune® 5 mg/dia e 161 p a ra a za t io prina 2 -3 m g/ kg/ dia . O e st u d o d e

Ra pamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) em comparação a o controle placebo foi co n du zid o n a Au st rá lia ,

Ca nadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram a dmitid os e ra n domiza d os quinhentos e setenta e seis (576) pa cientes a ntes do tra nspla nte; 227 fora m ra ndomiza dos pa ra receber Ra pamune® 2 mg/dia, 219 para Rapamune® 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da e fic á c ia c omo a

primeira ocorrência de episódio de rejeição a guda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As a nálises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Ra pa mune®, e m d ose s d e 2 m g/d ia e 5

mg/dia , reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a a za tioprina e pla cebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição a gu da (R A) c o n firma da p or biópsia em pacientes tratados com Rapamune® em comparação a os grupos controle incluiu redução de re j eiç ã o

de todos os gra us.

As ta xas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais fora m d e sfec hos c o primá rio s, a pós 1 a no f ora m semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune® e com o tratamento comparador.

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No estudo de Ra pa mune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) com o compa ra dor a za tioprina , estra tifica do

prospectivamente por ra ça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelha nt e p a ra R a pa mun e® 2 m g/d ia e

menor para Rapamune® 5 mg/dia em comparação à falha observada com a a zatioprina em pacientes negro s. No

estudo controla do por pla cebo de Ra pa mune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ), nã o estra tifica do

prospectivamente por ra ça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Rapamune® em compara çã o

a o pla cebo em pacientes negros.

PORCENTAGEM DE FALHA DA EFICÁCIA POR RAÇA NO MÊS 6a

Ra pamune®

2 mg/dia

Ra pamune®

5 mg/dia

a za tioprina

2-3 mg/kg/dia Pla cebo Ra pamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) versus comparador a zatioprina

Negros (n = 166) 34,9 (n = 63) 18,0 (n = 61) 33,3 (n = 42) Nã o negros (n = 553) 14,0 (n = 221) 16,4 (n = 213) 31,9 (n = 119) Ra pamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia ) versus comparador placebo

Negros (n = 66) 30,8 (n = 26) 33,7 (n = 27) 38,5 (n = 13)

Nã o negros (n = 510) 29,9 (n = 201) 24,5 (n = 192) 48,7 (n = 117) a : Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.

A média da ta xa de filtra çã o glomerula r (TFG) um a no a pós o tra nspla nte foi ca lcula da pela equa çã o de Na nkivell pa ra todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no m ês 1 2 . No s dois estudos, a TFG média, em um a no, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e R a pamun e® d o

que nos tra tados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em c a da gru p o d e tra ta mento nesses dois estudos, a TFG média um a no a pós o tra nspla nte foi menor em pa cientes que a presenta ra m, pelo menos, um episódio de rejeiçã o a guda comprova da por biópsia do que nos que nã o a presentaram nenhum episódio.

A segura nça e a eficácia de Rapamune® como esquema de manutenção f o ra m a va lia da s a p ós a re t ira da d a

ciclosporina a os 3 a 4 meses a pós o tra nsplante renal. Em um estudo ra ndomizado, multicêntrico e c o n t rola do, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vin t e e c in c o (5 25 ) p a cie n te s f ora m a dmitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacient es que receberam Rapamune®, ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes q ue re c e bera m a

mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses a pós o tra nsplante (período pré-randomização) seguido de retira da da ciclosporina. Durante a retira da da ciclosporina, as doses de Rapa mune® fora m a j usta da s p a ra a tin gir o

interva lo pretendido de concentração mínima de Rapamune® no sangue total (16 a 24 ng/mL a té o mês 12, depois

12 a 20 ng/mL a té o mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente ra ndomiz a dos p a ra t e ra pia c o m Ra pa mune® e ciclosporina ou tera pia com Ra pa mune® em esquema de ma nutençã o a pós a retira da da

ciclosporina. A elegibilida de para ra ndomização incluiu ausência de episódio de rejeição a guda d e Gra u 3 d o s critérios de Ba nff ou rejeição vascular nas 4 semanas a nteriores à ra ndomização do tratamento; creatinina séric a < 4,5 mg/dL e função renal a dequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opiniã o d o in v est iga dor). O desfecho primá rio de eficá cia foi sobrevida do enxerto em 12 meses a pós o tra nspla nte. Os desfechos secundários de eficácia foram a taxa de rejeição a guda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de fa lha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por bió p sia , p e rda d e enxerto ou óbito) e fa lha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição agu da, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobre vid a d o enxerto e na função renal, bem como uma pressão a rterial significa tivamente menor n o gru p o d e re t ira da da ciclosporina, o pa trocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® e ciclosporina.

Qua ndo o protocolo foi a lterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e a lguns haviam comp le ta do os 60 meses do estudo.

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A ta bela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses pa ra e st e estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significa tiva da sobrevida do enxerto entre o s d o is grupos na s duas a nálises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

SOBREVIDA DO PACIENTE E DO ENXERTO (%): APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa

Pa râ metro

Tera pia de Rapamune® com

ciclosporina (n = 215)

Tera pia de Rapamune® após

retira da da ciclosporina (n = 215) Sobrevida do Enxerto Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2 [97,2] Mês 24 91,6 [91,6] 94,0 [94,0] Mês 36e 87,0 [88,4] 91,6 [92,6] Mês 48 75,3 [84,2] 86,0 [91,2] Mês 60 67,9 [83,3] 80,0 [88,4] Sobrevida do Pa ciente Mês 12 97,2 [97,2] 98,1 [98,1] Mês 24 94,4 [94,9] 95,8 [96,3] Mês 36e 91,6 [94,4] 94,0 [96,3] Mês 48 78,6 [91,6] 86,5 [95,3] Mês 60 68,8 [90,2] 80,9 [93,0]

a : Inclui pa cientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Desfecho primário de eficácia.

c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento. d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento. e: Dura ção prevista inicia l do estudo.

A ta bela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 1 2 e 6 0 m e ses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia ent re o s d ois gru p o s a pós a ra ndomização a té 12 meses. No entanto, no mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6 ,5 %

versus 10,2%, respectivamente). A ma ioria das rejeições a gudas pós-randomizaçã o o co rre u n os p rim e iros 3

meses a pós a ra ndomização.

INCIDÊNCIA DE PRIMEIRA REJEIÇÃO AGUDA COMPROVADA POR BIÓPSIA (%) POR GRUPO DE TRATAMENTO AOS 60 MESES: APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa,b

Período

Tera pia de Rapamune® com

ciclosporina (n = 215)

Tera pia Rapamune® após

retira da da ciclosporina (n = 215)

Pré-ra ndomizaçãoc 9,3 10,2

Pós-ra ndomização a té 12 mesesc 4,2 9,8

Pós-ra ndomização de 12 a 60 meses 2,3 0,4

Pós-ra ndomização a té 60 meses 6,5 10,2

Tota l a os 60 meses 15,8 20,5

a : Inclui pa cientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

c: A ra ndomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

(5)

TAXAS DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS (mL/min) PELA EQUAÇÃO DE NANKIVELL AOS 12, 24, 36, 48 e 60 MESES.

PÓS-TRANSPLANTE: APÓS A RETIRADA DE CICLOSPORINAa,b,c

Pa râ metro

Tera pia de Rapamune® com

ciclosporina

Tera pia de Rapamune® após retirada

da ciclosporina Mês 12 Média + EPM 53,2 + 1,5 n = 208 59,3 + 1,5 n = 203 Mês 24 Média + EPM 48,4 + 1,7 n = 203 58,4 + 1,6 n = 201 Mês 36 Média + EPM 47,0 + 1,8 n = 196 58,5 + 1,9 n = 199 Mês 48 Média + EPM 43,5 + 2,0 n = 185 58,1 + 2,0 n = 187 Mês 60 Média + EPM 42,7 + 2,2 n = 176 58,0 + 2,1 n = 193 a : Inclui pa cientes que descontinuaram precocemente o tratamento.

b: Pa cientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na a nálise com TFG a justada em 0,0. c: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significa tivament e ma io r pa ra os pacientes que receberam Rapamune® em esquema de manutenção a pós a retirada da ciclosporina do q ue

os do grupo Ra pamune® em a ssociação e manutenção da ciclosporina. No mês 60, os p a cie nt e s c om re j e içã o

a guda a qualquer momento após o transplante a presentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pa cientes que receberam Rapamune® em esquema de manutenção após a retira da da ciclosporina do que os do

grupo Ra pamune® em a ssociação a ciclosporina.

A segura nça e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Rapamune® foram ava lia das n a

ma nutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo ra ndomizado, multicêntrico e c o nt rola d o, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) p a c ie nt es fora m incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na baselin e (TFG, 2 0 -4 0 mL/min

versus maior que 40 mL/min). A inclusã o no grupo de pacientes com TFG ca lculado no baseline como menor de

40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (vide it e m 5 . Ad v e rtê nc ia s e Preca uções e item 9. Reações Adversas).

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizera m a conversão de inibidores de ca lcineurina para Rapamune®, com pacientes que continuaram a receber inibido re s

de ca lcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes inclu íra m m ic ofe nola t o m ofe til (M M F), a za tioprina (AZA) e corticosteroides. Rapamune® foi inicia do com uma dose de a taque única de 12-20 mg, a pó s

o qua l foi a justada para atingir a concentração a lvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sa ngue total. O desfecho primário de eficácia foi a TFG ca lculada 12 meses a pós a ra ndomização. Os desf e cho s secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A in c lu sã o no grupo de pa cientes com TFG ca lculada na baseline como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido a o desequilíbrio nos eventos de segurança (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas). Os a cha dos no grupo de pa cientes com TFG ca lcula da na ba seline ma ior que 40 mL/min (Conversã o pa ra Ra pamune®, n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estã o resumidos abaixo: não houve melho ra sign if ic a t iva

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FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES ESTÁVEIS SUBMETIDOS A TRANSPLANTE RENAL COM TFG NA BASELINE > 40 mL/min

O ESTUDO DE CONVERSÃO PARA RAPAMUNE® (ESTUDO 5)

Pa râ metro Conversão para Ra pamune®

N=496

Ma nutenção do CNI N= 245

Diferença (IC de 95%)

TFG mL/min (Na nkivell) em 1 a no

59,0 57,7 1,3 (-1,1; 3,7)

TFG mL/min (Na nkivell) em 2 a nos

53,7 52,1 1,6 (-1,4; 4,6)

No grupo de pa cientes com TFG ca lculada na baseline maior que 40 mL/min (conversão para Ra pa mu ne®, n =

497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e a s ta xas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelha ntes em 1 e 2 a nos. Eventos a dversos decorrentes do tra ta mento de emergência ocorrera m ma is frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Rapamune®. As ta xas de pneumonia f o ra m

significa tivamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhante s e n tre o s grupos de tra tamento na baseline, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais a lt os d e proteinúria no grupo de conversão para Rapamune® em 1 e 2 a nos, como demonstrado na tabela a ba ixo . Alé m

disso, qua ndo compa ra do com pa cientes que continua ra m recebendo inibidores de ca lcineurina , uma porcentagem mais a lta de pacientes a presentou taxa de proteinúria p a ra c re a tin ina >1 e m 1 e 2 a n o s a pó s conversão para sirolimo. Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que a presentaram taxa de prot e inúria para creatinina ≤ 1 quanto naqueles que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina >1 na baseline. Mais pa cientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram proteinúria de valores nefróticos, defin ida c omo ta xa de proteinúria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] versus 9/239 [3,8%]), mesmo quando os paciente s c om va ria ção de proteinúria nefrótica na baselineforam excluídos. A ta xa de variação de p ro te in úria n e fró tic a f oi significa tivamente maior no grupo de conversão de sirolimo em compara çã o a o gru p o d e ma n ute nçã o c om inibidores de ca lcineurina com proteína urinária na baselinepara ra zão de creatinina >1 (1 3 / 29 v e rsus 1 / 14), excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na baseline.

VALORES MÉDIOS E MEDIANOS DA TAXA DE PROTEINÚRIA PARA CREATININA (mg/mg) ENTRE OS GRUPOS DE TRATAMENTOS NA BASELINE, 1 E 2 ANOS NO GRUPO COM TFG CALCULADA NA

BASELINE> 40 mL/min. Período do

Estudo

Conversão para sirolimo Ma nutenção de CNI

N Média ± DP Media na N Média ± DP Media na Va lor-p

Ba seline 410 0,35 ± 0,76 0,13 207 0,28 ± 0,61 0,11 0,381

1 Ano 423 0,88 ± 1,61 0,31 203 0,37 ± 0,88 0,14 < 0,001

2 a nos 373 0,86 ± 1,48 0,32 190 0,47 ± 0,98 0,13 < 0,001

Devem-se levar em conta a s informações acima ao considerar a conversão de inibidores d e c a lc ine urin a pa ra Ra pamune® em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência m ost ra n do q u e a

função renal melhora a pós conversão, e o a chado de maior incremen to n a e x c reçã o d a p rot eí na u rin á ria e a umento da incidência da proteinúria de valores nefróticos emergen te d o t ra ta me nt o a pós c o nve rsã o p a ra Ra pamune®. Isso se mostrou particula rmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de p ro te ína u rin á ria

a normal existente antes da conversão.

No grupo de pa cientes com TFG ca lculada na baseline maior que 40 mL/min, os va lores médios e media n os d a ta xa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tra tamento na fase basal (média: 0,3 5 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Rapamune® e manutenção de CNI, respec tiva me nte ).

Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Rapamune® em comparação à queles no grupo de manutençã o (C NI ) (m é dia : 0 ,8 7 e

0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de conversão para Rapamune® e m a nut ençã o d e

CNI, respectivamente) (vide item 5. Advertências e Precauções). Nefrose (sí n drome n e frót ica ) c o mo n o va ma nifestação também foi rela tada (vide item 9. Reações Adversas).

(7)

Em 2 a nos, a taxa de malignidade não melanoma na pele foi significa tivamente menor no gru p o d e c o nve rsã o pa ra Rapamune® em comparação a o grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectiva me nte , p <0 ,001 ).

Essa diferença na s ta xa s de ma lignida des de pele persistiu a pós a exclusã o de pa cientes com história de ma lignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conve rsã o pa ra R a pa mune® e ma nut en çã o d e C NI,

respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para consid era r o s f a t ore s d e risco de ma lignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG ba sal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG ca lculada foi maior em 1 e 2 a nos em pacientes convertidos para Rapamune® (n = 197) do q u e o

subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As ta xas de rejeição aguda, perda d o tra nsplante e morte foram semelhantes, mas a proteinúria a umentou no grupo que re c eb eu o t ra ta men to c om Ra pamune® do subconjunto.

Em um estudo a berto, aleatório, comparativo e multicêntrico em que os pacientes com transplante re na l f o ra m convertidos de tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses após o tra nsplante ou p e rmane ce ra m e m t a c rolim o, n ã o houve diferença significativa na função renal a os 2 a nos. Houve mais eventos a dversos (99,2% versus 91,1 %, p = 0,002) e ma is descontinuações do tratamento devido a eventos a dversos (26,7% versus 4 ,1% , p <0 ,0 01 ) n o grupo convertido pa ra sirolimo em compa ra çã o com o grupo ta crolimo. A incidência de rejeiçã o a guda confirmada por biópsia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo (11,8,4%) comparado a o grupo o ta crolimo (2, 1,6%) a o longo de 2 a nos. A ma ioria das rejeições foi leve em gravidade (8 de 9 [89%] de células T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo sirolimo. Os pa ciente que evoluíram com rejeiç ã o media da por a nticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contados uma vez p a ra c a da ca tegoria. Mais pacientes convertidos a o sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de início re c e nte d e fin ido como 30 dias ou mais de uso contínuo ou pelo menos 25 dias non-stop (se m in t erva lo ) d e u so d e q ua lqu er tra tamento diabético após randomização, uma glicemia de jejum ≥126 mg / dL ou uma glicemia aleatória ≥200 mg / dL a pós randomização (18,3% versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incidência de carcinoma epidermóid e de pele foi observada no grupo com sirolimo (0% versus 4,9%).

Ra pamune® foi estudado em um estudo clínico de um ano, ra ndomizado, a berto, controlado em pacientes de a

lto-risco, que fora m definidos como pa cientes negros receptores de tra nspla ntes e/ou pa cientes que fora m submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do a lotransplante por ra zões imunológic a s e/ou pacientes com alta reatividade no painel de a nticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os p a c ie nt es fora m ra ndomizados em um razão 1:1 para sirolimo e ta crolimo de c o nc ent ra çã o c o nt rola da o u siro lim o e ciclosporina de concentração controlada (MODIFICADA), e a mbos os grupos receberam c o rt ic ost eroid e s d e a cordo com a prática local. A induçã o de anticorpo foi permitida de a cordo com o protocolo como d e fin id o d e ma neira prospectiva em ca da centro de tra nspla nte, e foi utiliza da em 85,3% dos pa cientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balancea da e m a mb os o s gru p os; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e ta crolimo eram negros, e 77,2% daqueles que recebe ra m siro lim o e ciclosporina eram negros. A população com intenção-de-tratar a valiá vel (ITT – definida como todos os pacientes que foram ra ndomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) inc lu iu 2 2 4 pa cientes que recebera m sirolimo e ta crolimo e 224 pa cientes que recebera m sirolimo e ciclosporina . Os desfechos coprimários, todos medidos em 12 meses na população I TT a va liá vel, f o ra m f a lha s d e e f icá c ia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia , perda do e n xe rt o o u mort e ), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal me dida p ela TFG c a lc u la da u tiliz a ndo a fórmula de Nankivell. A ta bela a baixo resume os desfechos coprimários. As ta xas gera is de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

PARÂMETRIOS CO-PRIMÁRIOS DE FALHA DA EFICÁCIA, PERDA DO ENXERTO OU MORTE E TAXAS DE FUNÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS

(mL/min) PELA EQUAÇÃO DE NANKIVELL 12 MESES APÓS O TRANSPLANTE: ESTUDO

5Pa râmetro

Ra pamune® com tacrolimo,

corticosteroides. (n=224)

Ra pamune® com ciclosporina,

corticosteroides. (n=224)

(8)

Fa lha de Eficácia (%) 21,9 23,2

Perda de Enxerto ou Morte (%) 10,3 9,8

Funçã o Renal (média ± SEM) a,b 54,5 ± 1,7 52,6 ± 1,6

(n=224) (n=222)

a : Ta xa de filtração glomerular ca lculada pela equação de Na nkivell.

b: Pa cientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa a nálise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e ta cro lim o v e rsus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de re j e içã o a gu da c o nfirma da p or biópsia foi de 13,8% em pa cientes que recebera m sirolimo e ta crolimo versus 17,4% em pa cientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição a guda tenha sido numericamente menor nos pacientes q u e receberam sirolimo e ta crolimo, a gra vidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com a que le s que receberam sirolimo e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira c on siste nt e, m a is a lta e m pa cientes que recebera m sirolimo e ta crolimo, em compa ra çã o a os pa cientes que recebera m sirolimo e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos ra ndomizados para conversão de um regim e b a sea do em CNI pa ra um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regim e ba sea d o e m C NI p o r 6 -14 4 meses a pós transplante hepático falhou a o demonstrar superioridade da TGF a justada na baseline em 12 meses (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não in f e rio rida de d a ta xa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte pa ra o gru p o d e c o nve rsã o pa ra sirolimo comparado a o grupo de manutenção de CNI. O número de mortes no grupo de conversão para sirolim o foi ma ior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente signific a nte . As ta xas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos to ta is (e in f e c ç õe s, e sp ec ific a ment e) e rejeiçã o aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM)

A segura nça e eficácia de Rapamune® para o tra tamento de LAM foi a valia do e m u m e st udo ra n domiza d o,

duplo-cego, multicêntrico, controlado. Este estudo comparou Rapamune® (dose a justada para nível sérico 5 – 1 5

ng/mL) com pla cebo por um período de 12 meses de tratamento, seguido por um período de observa çã o d e 1 2 meses. Oitenta e nove (89) pa cientes foram incluídos em 13 centros de estudos nos Estados Un id os, C a na dá e Ja pão; 43 pacientes foram ra ndomizados para receber placebo e 4 6 p a ra re c e be r R a pa mu ne®. O d e sf e c ho

primá rio foi a diferença entre os grupos na taxa de variação (c u rva ) d o v o lume e xp ira tó rio e m 1 se gu n do (VEF1). Dura nte o período de tra tamento, a curva VEF1 foi -12 ± 2 mL por mês no grupo pla ce bo e 1 ± 2 p o r mês no grupo Rapamune® (p < 0,0001). A diferença a bsoluta entre grupos na a lteração média da VEF1 durante o

período de tratamento foi 153 mL, ou aproximadamente 11% da VEF1 média no momento da inclusão. Ap ó s a descontinuação de Rapamune®, o declínio da função pulmonar retomado no grupo Rapamune® foi p a ra le lo e m

rela çã o a o grupo pla cebo (vide Figura 1).

Figura 1 – Alteração no volume de expiração forçada em 1 segundo (VEF1) durante o tratamento e f a se s de observação do estudo em pacientes com LAM

(9)

Em comparação com o grupo pla cebo, o grupo sirolimo apresentou melhora da linha de base até 1 2 m ese s na s medidas de capacidade vital forçada, capacidade residual funcional, fa tor de crescimento endotelial v a sc ula r D (VEGF-D) sérico, e qua lidade de vida e desempenho funcional. Nã o houve d if ere nça sign if ic a t iva e n tre o s grupos neste intervalo de tempo na alteração de 6 minutos de caminhada, capacidade de difu sã o p u lmona r d o monóxido de carbono, ou pontuação gera l de bem-estar (vide tabela abaixo).

(10)

EFEITO DO SIROLIMO NAS VARIÁVEIS DE DESFECHOS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS NO PERÍODO DE TRATAMENTO

Média nos 12 meses Alteração média a partir da linha de base

Taxa de alteração por mês Placebo (N = 34) sirolimo (N = 41) Placebo (N = 34) sirolimo (N = 41) Valor de p1 Placebo (N = 43) sirolimo (N = 46) Valor de p2 Funçã o pulmonar VEF1 (mL) 1272±414 1383±394 -134±182† 19±124 <0,0001 -12±21±2 <0,001 CVF (mL) 2843±668 2780±735 -129±233† 97±260 0,0005 -11±38±3<0,001 CPT (mL) 5464±1217 4944±982 -7±650 94±504 0,648 -2±7 8±7 0,340 VR (mL) 2502±969 2112±617 -16±514 38±538 0,613 -3±7 4±7 0,465 CPR (mL) 3260±968 2912±660 -123±521 53±335 0,426 -11±6 6±6 0,049 DLCO (mL/mm Hg/min) 9,61±4,06 9,62±3,92 -0,62±2,89† -0,06±1,50 0,376 -0,06±0,03-0,01±0,02 0,172 DTC6 (m) 418±106 431±104 26,1±50,6† 23,7±59,4 0,986 1,46±0,82 1,77±0,76 0,783 Pontuação VAS-QOL 65,60±18,47§ 73,71±18,03 -2,34±15,77 6,10±16,96 0,015 -0,21±0,20 0,39±0,190,028 Pontuação FPI-total 2,33±0,47 2,35±0,49 -0,05±0,23 0,10±0,38 0,089 -0,009±0,004‡ 0,005±0,004 0,031 VEGF-D Sérico (pg/mL) 2444±3862§ 862±540 -14,8±1113 -1032±13010,0006 -2,42±17,23 -88,01±16,610,001 Pontua çã o tota l de bem-esta r gera l 62,71±5,00 61,88±5,40 0,34±6,02 -0,95±5,22 0,360 0,06±0,07 -0,02±0,07 0,434 Da dos são expressos com média ±DP.

N representa o número de sujeitos com VEF1.

§: Wilcoxon ra nk sum 2 sided test valor de p <0,05 para nenhuma diferença média nos 12 meses entre placebo e sirolimo.

†: Wilcoxon signed ra nk sum 2 sided test valor de p <0,05 para mediana 0 entre pla cebo o u siro lim o : <0 ,0 5 (C VF, DTC 6 ), <0 ,0 1 (DLCO), a nd <0,0001 (VEF1, VEGF-D).

‡: Modelo linear de efeitos mistos valor de p <0,05 para inclinação 0 entre pla cebo ou sirolimo: <0,05 (po nt uaç ã o FPI -t ota l, DLC O, VAS-QOL), <0,01 (CVF em pla cebo e sirolimo), e <0,0001 (VEGF-D, VEF1).

Va lor de p1: Modelo linea r gera l valor de p para placebo vs. sirolimo, a pós a juste para o nível ba sal.

Va lor de p2: Modelo linea r de efeito misto valor de p para nenhuma diferença de inclinação entre pla cebo e sirolimo. VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo

CVF: Ca pacidade Vita l obtida através de manobras forçadas CPT: Ca pacidade Pulmonar Total

VR: Volume Residual

CPR: Ca pacidade Residual Funcional DLCO: Difusã o do Monóxido de Carbono DTC6: Distâ ncia Teste da Caminhada - 6 minutos

VAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas analógicas visuais em qualidade de vida) VEGF-D sérico: Vascular endothelial growth factor D (Fa tor de Crescimento Vascular Endotelial D) FPI tota l: Functional Performance Inventory (Questionário de Performance Funcional)

Referências

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(11)

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3. Russ G et a l. Superior outcomes in renal tra nsplantation a fter early cyclosporine with d ra wa l a nd siro lim us ma intenance therapy, rega rdless of baseline renal function. Tra nsplantation (2005).

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5. Alberú J, et a l. Lower ma lignancy ra tes in renal a llograft recipients converted to sirolimus-based, ca lcine urin inhibitor-free immunothera py: 24-month results from the CONVERT tria l. Tra nspla nta tion. 2011 Aug 15;92(3):303-10.

6. Ga ber AO et a l. Comparison of sirolimus plus tacrolimus versus sirolimus plus cyclosporine in high-risk renal a llogra ft recipients: results from an open-label, ra ndomized tria l. Tra nsplantation. 2008 Nov 15;86(9):1187-95. 7. McCormack FX et a l. Efficacy a nd sa fety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J M e d . 2 0 1 1 Apr 28;364(17):1595-606.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas

• Mecanismo de Ação

O sirolimo inibe a a tivação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antí gen os e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) a través de um mecanismo diferente do o bse rva do c o m o ut ros imunossupressores. O sirolimo ta mbém inibe a produçã o de a nticorpos. Na s célula s, o sirolimo liga -se à imunofilina, Proteína de Liga ção FK 12 (FKBP-12), pa ra formar um complexo imunossupressor. O c o m ple x o sirolimo: FKBP-12 não a presenta efeito sobre a a tividade da calcineurina . Esse c o mple x o liga -se à m TOR (Ma mmalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória, inibindo sua a tividade. Essa in ib iç ã o su prime a prolifera ção de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 pa ra a fase S do ciclo celula r.

Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrev ida d o a lo en xert o (rim , cora ção, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ra tos, porcos, cães e/ou prima ta s. O sirolimo reverte a rejeiçã o a guda de a loenxertos de cora çã o e rim em ra tos e prolonga a sobrevida do enxerto em ra tos pré-sensibiliza dos. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura a té 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.

Em modelos de doença a utoimune em roedores, o sirolimo suprime os event os c o m me dia çã o im uno lógic a a ssociados a lúpus eritematoso sistêmico, a rtrite induzida por colágeno, dia betes Tipo I a utoimune , m ioca rd it e a utoimune, encefa lomielite a lérgica experimenta l, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite a utoimune.

LAM implica na infiltração de tecido pulmonar por células musculares lisa s portadoras de mutações do gen e d o complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (Célula s LAM). A perda de funçã o do gene TSC a tiva a via de sina liza çã o de mTOR, resulta ndo em proflifera çã o celula r e libera çã o de fa tores de crescimento linfa ngiogênicos. O sirolimo inibe a via mTOR e a ssim a proliferação de células LAM.

• Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a dministração de Rapamune® drágeas, o t

máx de sirolimo é de a proximadamente 3 horas a pós doses ú n ica s

em indivíduos sa udáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.

Estima -se que a disponibilida de sistêmica (F) do sirolimo seja de a proximadamente 17% a pós a administração de Ra pamune® drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em gera l, de m onst ra da n o s

voluntários sa udáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 m g e m c o mpa ra ç ã o à s o u tra s

drá geas.

As concentra ções do sirolimo sã o proporciona is à dose e estã o entre 5 e 40 mg a pós a dministra çã o de Ra pamune® drágeas em indivíduos sa udáveis.

(12)

Distribuição

A ra zã o média (+ DP) de sa ngue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável a pós a dministração de sirolimosolução oral, o que indica que o sirolimo é a mp la me nt e d ist rib u ído e nt re o s elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) sirolimosolução o ra l é d e

12 + 7,52 L/kg. O sirolimo a presenta alta taxa de liga ção à s proteínas plasmáticas humanas (aproxima da ment e 92%).

No sa ngue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga -se principalmente à albumina séric a (9 7%), à α1-glicoproteína á cida e à s lipoproteínas.

Metabolismo

O sirolimo é um substrato da CYP3A4 e da glicoproteína-P. É a mplamente metabolizado po r O-d e smet ila çã o e/ou hidroxila ção. É possível identificar no sa ngue total sete metabólitos principais, incluindo hidroxi-, desmetil- e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em a mostras de plasma, fezes e urin a . Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principa l componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.

Eliminação

Após a a dministração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduo s sa udá ve is, a ma io r p a rt e da

ra dioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e a penas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada n a u rin a . Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de elim ina çã o t e rmin a l (t1 / 2) d o

sirolimosolução oral a pós dose múltipla em pacientes tra nsplantados renais estáveis.

Efeitos dos alimentos

Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de a lto teor d e go rd u ra s (8 6 0 k c a l, 5 5 % k ca l d e gordura ) a lterou a s características da biodisponibilida de do sirolimo após a dministração de sirolimo solução oral. Em comparação a o estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentra çã o sa ngu ínea má xima d o sirolimo (Cmáx), a umento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e a umento em mé dia d e 3 5 %

da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® drágeas foi a dministrado a 24

indivíduos sa udá veis. Os va lores de Cmáx, tmáx e AUC a presenta ra m a umento de 65%, 32% e 23%,

respectivamente. Portanto, refeições rica s em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em rela ção à taxa de a bsorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um est ud o d e gra nde porte ra ndomizado, multicêntrico, controlado e comparativo d e siro lim osolu çã o o ra l c o m d rá ge a s confirmam que a s diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento.

Pa ra minimizar a variabilidade, Rapamune® drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem a lim e ntos.

Teste de bioequivalência baseado em AUC a nd Cmáx demonstrou que Rapamune® a dmin istra do c om su c o d e

la ra nja é equiva lente a a dministra çã o com á gua . O suco de pomelo (gra pefruit) reduz o meta bolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos e nt eró cit o s d o intestino delgado mediado pela P-gp e nã o deve ser tomado junto com Rapamu ne® (v id e it e m 6 . I n te ra çõe s

Medicamentosas).

Pacientes transplantados renais

A média (± DP) dos pa râmetros farmacocinéticos para o sirolimo administ ra d o d ia ria me nt e c o mo siro lim o soluçã o oral em a ssociação a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi a valia da com ba se em dados coletados 1, 3 e 6 meses a pós o tra nsplante. Nã o houve diferenças significativas nos p a râ me tros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em rela çã o a o grupo de tra ta mento ou a o mês. Após a dministra çã o diá ria de

Ra pamune® drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se q ue C

m á x, AUC e C L/ F n ã o a pa ren ta m

diferenças; poroutro la do, tmáx foi significativamente diferente.

Com a dministrações repetidas de sirolimosolução oral duas vezes por dia sem uma dose inicia l de a taque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral a umentou a proximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se a tingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima mé dia de sirolimo no sa ngue total em pacientes recebendo Rapamune® drágeas, com uma dose de a taque de 3 v e z es a

dose de manutenção, a lcançou a concentração no estado de equilíbrio d e nt ro d e 2 4 h ora s a pós o in í c io d a a dministração da dose.

(13)

Pacientes de alto risco

Doses médias de Rapamune® e concentrações basais do sirolimo no sa ngue t o ta l e m d rá gea s a dmin ist ra da s

dia ria mente em combina çã o com ciclosporina ou ta crolimo e corticosteroides em pa cientes de a lto risco submetidos a transplante renal (vide item 2. Resultados de Eficácia) estão resumidos na tabela abaixo.

DOSES MÉDIAS DE RAPAMUNE® E CONCENTRAÇÕES BASAIS DE SIROLIMO (MÉDIA ± DP) EM PACIENTES DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRANSPLANTE RENAL APÓS

ADMINISTRAÇÃO DE DRÁGEAS EM DOSES

MÚLTIPLAS

Ra pamune® com terapia de

ta crolimo

Ra pamune® com terapia de

ciclosporina

Dose de Ra pamune® (mg/dia)

Meses 3 a 6a 6,5 ± 3,0 5,1 ± 2,4

Meses 9 a 12b 6,5 ± 3,0 5,0 ± 2,3

Cmin(ng/mL) de sirolimoc

Meses 3 a 6 11,5 ± 6,2 11,8 ± 4,2

Meses 9 a 12 10,7 ± 3,6 11,2 ± 3,8

a : n = 110 no grupo de Rapamune®/tacrolimo, n = 109 no grupo de Rapamune®/ciclosporina.

b: n = 117 no grupo de Rapamune®/tacrolimo, n = 127 no grupo de Rapamune®/ciclosporina.

c: Expresso por cromatografia.

Os pa cientes tratados com a combinação de Rapamune® e tacrolimo exigira m doses mais a lt a s d e Ra pa mun e®

pa ra alcançar a s concentraçõesalvo de sirolimo em comparação a os pacientes tra tados c o m a c o mbina ç ã o d e Ra pamune® e ciclosporina.

Os pa râmetros farmacocinéticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais a pós dose múltipla c o m Ra pamune® 2 mg diariamente, em associação a ciclosporina e corticosteroides, e st ã o re su mido s na t a bela a

seguir.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) NO ESTADO DE EQUILÍBRIO EM PACIENTES ADULTOS TRANSPLANTADOS RENAIS APÓS RAPAMUNE® 2 MG DIARIAMENTEa,b

Dose Múltipla (diariamente) Drá gea s Cmáx (ng/mL) 15,0 + 4,9 tmáx (h) 3,5 + 2,4 AUC(ng•h/mL) 230 + 67 Cmin (ng/mL)c 7,6 + 3,1 CL/F (mL/h/kg) 139 + 63

a : Na presença de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Rapamune®.

b: Ba seado em dados coletados em 1 e 3 meses pós-transplante. c: Cmin média durante 6 meses.

As concentrações mínimas do sirolimo no sa ngue total, medidas por LC/MS/MS em pacient es t ra n spla nta do s rena is, foram correlacionadas significativamente com AUCτ,SS. Com a dministrações repetidas 2 v e ze s p o r d ia sem uma dose inicia l de a taque em um estudo de dose múltipla, a conce nt ra çã o m ínima m éd ia d o siro lim o a umentou a proximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dia s da terapia, quando se a tingiu o estado de equilíbrio. Uma dose de a taque 3 vezes mais a lta que a dose de manutenção atingiu concentrações próximas d o e sta do d e equilíbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.

(14)

Pacientes com LAM

Em um estudo clínico de pacientes com LAM, a concentração mediana n o sa ngu e t o ta l d e siro lim o a pós 3 sema nas recebendo comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 4,6 a 9 ,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da concentração (concentração a lvo 5-15 ng/mL), a concentraçã o me dia na d e sirolimo no fina l de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).

Pacientes com insuficiência renal

A excreção renal do fármaco e de seus metabólitos é mínima. A fa rmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pa cientes em diá lise).

Pacientes com insuficiência hepática

Administrou-se sirolimo (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pa cientes com insuficiência hepática primária de cla ssificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (gra ve ). Em comparação a os valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepát ica n o rmal, o s p a cie n te s c om insuficiência hepática leve, moderada e gra ve apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais a ltos d e AUC e 22%, 78% e 159% dos valores médios mais a ltos de t1/2 do sirolimo e va lores m édio s ma is b a ixo s d e

CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de a bsorção do sirolimo, conforme demonst ra do p e los va lores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Rapamune® deve ser reduzida em aproximadament e

um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática gra ve (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Nos pa c ie nte s c om in suf ic iê ncia hepá tica , é necessá rio que os níveis do sirolimo no sa ngue tota l seja m monitora dos. Nos pa cientes com insuficiência hepática gra ve, deve-se considerar o a companhamento a cada 5 a 7 dias por um período d e t e mpo ma is prolongado após o a juste de dose ou dose de a taque devido à demora em alcançar o est a do d e e q uilí brio devido à meia-vida prolongada.

Crianças

Os da dos farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração contro la da d e p a c ie nte s pediá tricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os in t e rv a lo s pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 cria nças que receberam drágea s o u 5 -15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As cria nças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses média s + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As cria nça s de 12-18 a nos (n = 14)

receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2). Na ocasião d a

coleta de sangue para a valiação farmacocinética do sirolimo, a maioria (8 0 %) d e sse s pa c ie nt es p e diá t ric os recebeu a dose do sirolimo em 16 horas a pós a dose única diá ria da ciclosporina.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS RENAIS (CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE DOSES MÚLTIPLAS) a,b

Ida de (a nos) n Peso corpóreo (kg) Cmáx,SS (ng/mL) tmáx,SS (h) Cmín,SS (ng/mL) AUCτ,SS (ng●h/mL) CL/F c (mL/h/kg) CL/Fc (L/h/m2) 6-11 8 27 + 10 22,1 + 8,9 5,88 + 4,05 10,6 + 4,3 356 + 127 214 + 129 5,4 + 2,8 12-18 14 52 + 15 34,5 + 12,2 2,7 + 1,5 14,7 + 8,6 466 + 236 136 + 57 4,7 + 1,9 a : sirolimo a dministrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODI FI CADA) (p . e x ., Ne o ra l®

soluçã o oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neora l® cá psulas gela tinosas). b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS). c: Depura ção da dose oral a justada por peso corpóreo (kg) ou á rea de superfície corpórea (m2).

A ta bela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com in su fic iê n cia re n a l crônica mantidos em diá lise recebendo sirolimosolução oral.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ESTÁVEL MANTIDOS EM HEMODIÁLISE OU DIÁLISE

PERITONEAL (DOSE ÚNICA DE 1, 3, 9 e 15 mg/m2)*.

Fa ixa Etária (a nos) n tmáx (h) t1/2 (h) CL/F (mL/h/kg)

5-11 9 1,1 + 0,5 71 + 40 580 + 450

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*Todos os indivíduos receberam Rapamune® solução oral.

Idosos

Os estudos clínicos de sirolimonão incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 a nos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens.

Sexo

Após a a dministração de sirolimosolução oral, a clea rance do sirolimo em homens foi 12% menor q ue o v a lo r obtido em mulheres; os homens a presentaram t1/2 significa tivamente mais longa que a s mu lhe re s (7 2,3 h ora s versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos após a a dministração de Rapamune® drágeas foram

semelhantes a os observados com sirolimosolução oral quanto ao clearance plasmático e t1/2. Essa s d if e re nça s

fa rmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa.

Raça

Em estudos de Fa se III de gra nde porte com Rapamune® e ciclosporina mic ro emulsã o [(c ic lo spo rina , USP)

MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC d o siro lim o em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e nã o negros (n = 72 4 ) n o s 6 p rim e iros m e ses a pós o tra nsplante nas doses de Rapamune®sirolimo2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral.

Dados de segurança pré-clínicos Carcinogenicidade

Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ra tos. Num estudo de 86 semanas em ratos fêmea com 4 dosagens que eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses c lí n ica s (a j usta das p o r á rea d e superfície corporal), houve um a umento estatisticamente significativo no linfoma maligno em todos os níveis d e dose em comparação com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em doses que eram cerca d e 3 a 16 vezes a s doses clínicas (a justadas por área de superfície corporal), a denoma h e pa to ce lu la r e c a rcin oma (ma chos) foram considerados rela cionados a o sirolimo no estudo de 104 semanas com ra tos em doses que foram a proximadamente 0,4 a 1 vezes a s doses clínicas (a justadas para a á rea d e su p erf íc ie c o rpora l), h o u ve u m a umento da incidência estatisticamente significate de adenoma testicular no grupo de maior dose.

Mutagenicidade

O sirolimo nã o foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro, no ensaio de células de ovário de ha mster chinês de aberração cromossômica, no ensaio de mutação de células de linfoma do ra to, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de rato.

Toxicologia reprodutiva

O sirolimo foi tóxico em embrião/feto de ratos em doses de 0,1 mg/kg e a cima (cerca d e 0 ,2 a 0 ,5 d a s d o ses clínica s a justa da s pa ra a á rea de superfície corpora l). A toxicida de embrioná ria /feta l se ma nifestou pela mortalidade e diminuição dos pesos fetais (a companhada de a trasos na ossificação do esquele to ). No e n ta nt o, nã o ficou evidente a tera togenicida de. Em combina çã o com CsA, os ra tos a umenta ra m a morta lida de embriã o/fetal em comparação com sirolimo isola do. Nã o houve efeitos no desenvolvimento de coelhos n a d ose tóxica materna de 0,05 mg/kg (a proximadamente 0,3 a 0,8 vezes das doses clínic a s a j usta da s p a ra a á rea d e superfície corporal).

Nã o houve efeito sobre a fertilida de em ra tos fêmeas após a administração d e siro lim o e m d ose s d e a t é 0 ,5 mg/kg (a proximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas a justadas para a á rea de superfície corporal). Em ra to s ma chos, houve uma ligeira redução da fertilidade em comparação aos controles em um estudo com dosage m d e 2 mg/kg (a proximadamente 4 a 11 vezes das doses clínicas ajustadas para a á rea de supe rfí cie c o rp ora l). Um segundo estudo não confirmou esses achados. Reduções do peso testicular e/ou lesões histológicas (por exemplo, a trofia tubula r e célula s tubula res giga ntes) fora m observa dos em ra tos a pós doses de 0,65 mg/kg (a proximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas a justadas para a á rea de superfície corporal) e superior e m u m estudo realizado com macacos a 0,1 mg/kg (a proximadamente 0,4 a 1 vez das doses clínica s a justa da s p a ra a á rea de superfície corpora l) e a cima . Conta gens de esperma esta va m reduzida s em ra tos ma chos a pós a a dministração do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6 mg/kg (a proximadamente 12 a 32 vezes d a s doses clínicas a justadas para a á rea de superfície corporal), mas não demonstrou melhoria nos 3 m e ses a pós a dosa gem ser interrompida.

(16)

4. CONTRAINDICAÇÕES

Ra pamune® é contraindicado em pacientes com hipersensibilida de a o sirolimo, seus de riva do s o u a q ua lq ue r

componente de sua formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 13 anos de idade. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Maior suscetibilidade a infecções e possível desenvolvimento de linfoma

A imunossupressão aumenta a susceptibilida de a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros t ip os d e câ ncer, pa rticularmente à s rela cionadas à pele (vide item 5. Advertências e Pre c a u çõe s e it e m 9 . R e a çõ es Adversa s). As ta xas de linfoma/doença linfoproliferativa observadas em estudos fora m d e 0 ,7-3 ,2% (p a ra pa cientes tratados com Rapamune®) versus 0,6-0,8% (controle de a zatioprina e pla cebo). A imunossupre ssã o

excessiva também pode aumentar a suscetibilida de a infecções, inc lu in d o in f ec ç ões o p ort unist a s, c o mo tuberculose, infecções fatais e sepse. Somente médicos com experiên cia e m t e ra pia im un ossupre ssora e gerencia mento de pacientes que receberam transplante de órgã o devem usar Rapamune® p a ra p ro fila xia d e

rejeiçã o de órgãos em pacientes que recebem transplantes renais. Pa ciente s q ue re c e bem o m edic a men to devem ser gerenciados em instalações equipadas com recursos la boratoriais e medicinais de a poio a dequados. O médico responsá vel pela tera pia de ma nutençã o deve ter toda s a s informa ções necessá ria s pa ra o a companhamento do paciente.

Reações de hipersensibilidade

Rea ções de hipersensibilidade, incluindo reações anafilá ticas/anafilactoides, angioedema, dermatite esfoliativa e va sculite por hipersensibilidade, foram associadas à a dministração de sirolimo (vide item 9. Reações Adversas). A segura nça e a eficácia de Rapamune como terapia imunossupressora para pacientes submetidos a transplant e de fíga do ou pulmão a inda não foram estabelecidas. Portanto, sua utilização não é recomendada.

Transplante Hepático – Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria Hepática (TAH):

O uso de Ra pamune® tem sido a ssociado a desfechos a dversos em pac ie nte s a p ós o t ra n spla nt e d e f í ga do,

incluindo excesso de mortalidade, perda de enxerto e trombose da artéria hepática (TAH).

O uso de Ra pamune de novo em a ssociação a tacrolimo foi a ssociado a maior mortalidade e perda d e e nx ert o dura nte um estudo clínico com receptores de transplante hepático. M u it os d e sse s p a cie nt es a pre sen ta vam evidências de infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Neste e em outro estudo com u so d e n o vo em receptores de transplante hepático, foi observado um a umento na ocorrência de trombose da a rtéria hepá t ica a ssociada a o uso de Rapamune em combinação com ciclospo rina o u t a cro limo . A m a io ria d o s c a sos d e trombose da artéria hepática ocorreu no período de 30 dias a pós o tra nsplante e a maioria resultou e m ó b it o o u perda do enxerto.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos ra ndomizados para conversão a um regime baseado em sirolimo versus ma nutençã o de um regime ba sea do em CNI por 6-144 meses a pós tra nspla nte hepá tico demonstrou um a umento do número de mortes no grupo de conversão para sirolim o c o mpa ra do a o gru p o d e ma nutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante (vide item 2. Resultados d e Eficá cia).

Transplante de Pulmão – Deiscência Anastomótica Brônquica:

Ca sos de deiscência a nastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes rec e pto res d e tra nsplante de pulmão em uso de novo quando Rapamune foi usado como parte do esquema imunossupressor.

(17)

Nã o se recomenda a a dministração concomitante do Rapamune com inibidores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itra conazol, telitromicina, eritromicina ou cla ritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é a mplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o m eta b olismo d o siro lim o , a umentando os seus níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seu s níveis (vide item 6. Interações Medicamentosas).

♦ Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos

Houve rela tos de comprometimento ou a tra so da cica triza çã o de ferida em pa cientes que recebera m o Ra pamune®, incluindo linfocele e deiscência de sutura. Inibidores de mTOR, como siro lim o , d e monst ra ra m

inibir in vitro a produção de certos fatores de crescimento que podem afetar a a ngiogênese , a p rolif e ra çã o d e fibrobla stos e a permeabilidade vascular. Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida no transplant e re na l, ocorreu em frequência significantemente maior e de modo rela cio na do à d o se e m pa c ie nt es t ra ta d os c om Ra pamune®. Condutas a dequadas devem ser consideradas para minimizar essas complicações. Os pa cientes com

IMC maior que 30 kg/m2 podem correr maior risco de cica trização a normal com base nos d a dos d a lit e ra tura

médica (vide item 9. Reações Adversas).

Ta mbém houve rela tos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, ascite, derrame p le ura l e derra me pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos e tamponamento q ue p re ciso u d e intervenção em cria nças e a dultos), em pacientes que receberam Rapamune®.

♦ Câncer de pele

A imunossupressã o a umenta a susceptibilida de a o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câ ncer, pa rticularmente o de pele. Portanto, os pa cientes que tomam Rapamune® devem limitar a exposição à luz sola r e

UV usa ndo roupas protetoras e protetor sola r com fator de proteção alto (vide item 5. Advertências e Preca uções e item 9. Rea ções Adversas).

♦ Hiperlipidemia

O uso do Ra pamune® pode a umentar o nível sérico de colesterol e triglicérides que podem requerer tra ta ment o.

Os pa cientes devem ser monitorados quanto à hiperlipidemia.

O a umento de triglicerídeos e colesterol sérico que requer tra ta mento ocorreu com ma ior frequência em pa cientes tratados com Rapamune® em comparação com controles de a zatioprina ou pla cebo em estudos. Houve

a umento de incidências de hipercolesterolemia (43-46%) e/ou hipertrigliceridemia (45-57%) em pacient es q u e receberam Rapamune® em comparação com os controles de placebo (cada um 23%). A rela ção risco/bene fí cio

deve ser cuidadosamente considerada em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de iniciar um regim e imunossupressor incluindo Rapamune®.

Em estudos clínicos de pacientes que receberam Rapamune® mais ciclosporina ou Rapamune® a pós a remoç ã o

da ciclosporina, a té 90% dos pacientes precisaram de tratamento para hiperlipidemia e hipercolesterolemia com tera pia a ntilipídica (por exemplo, estatinas, fibratos). Apesar do geren cia men to a nt ilip í dic o, a t é 5 0 % d o s pa cientes apresentaram níveis de colesterol sérico em jejum >240 mg/dL e triglicerídeos a cima d o s n ív eis d e referência recomenda dos. Nesses estudos, o número de pa cientes foi pequeno dema is e a dura çã o do a companhamento foi curta demais pa ra avaliar o impacto de lo n go p ra zo d o R a pa mune® n a m orta lid a de

ca rdiovascular.

Dura nte a terapia com Rapamune®, com ou sem ciclosporina, os pa cientes devem ser monit ora dos q ua n to a

lipídios eleva dos, e os pa cientes que recebem um inibidor de HMG-CoA re d u ta se e / o u f ib ra to d e ve m se r monitorados quanto ao possível desenvolvimento de ra bdomiólise e outros efeitos a dversos, conforme descrito no respectivo rótulo desses a gentes.

♦ Rabdomiólise

Em estudos clínicos, a administração concomitante de Rapamune® com inibidores da HMG-CoA reduta se e / ou

(18)

monitorados quanto à elevação de lipídios, e pacientes submetidos à a dministração de inibidores da H MG-C oA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento d e ra bdomió lise e o u t ro s efeitos a dversos, de a cordo com a s informações descritas nas respectivas bulas destes medicamentos.

♦ Função renal

Pa cientes tra tados com ciclosporina e Rapamune® tiveram níveis mais a lt os d e c re a tin ina sé ric a e t a xa s d e

filtra ção glomerular mais baixas em comparação com os tratados com ciclosporina e pla ce bo o u o s c o nt role s com a za tioprina . A ta xa de declínio da funçã o rena l foi ma ior nos pa cientes tra ta dos com Ra pa mune® e

ciclosporina do que nos tra ta dos com tera pia s de controle (vide item 3. Ca ra cterística s Fa rma cológica s). Porta nto, a função renal deve ser monitorada durante a a dmin istra çã o c on comit a nte d e R a pa mu ne® c om

ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a administração concomit a nt e de Ra pa mune® com ta crolimo. Deve-se considera r um a juste conveniente do esquema imunossupressor,

incluindo a descontinuação do Rapamune® e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados de

crea tinina sérica .

Em pa cientes com função retardada do enxerto, o Rapamune® pode retardar a recuperação da função renal.

♦ Rapamune® após a retirada da ciclosporina

Em um estudo que comparou um braço com Rapamune® e ciclosporin a c om u m e m q ue a c ic lo sporin a f oi

retira da 2-4 meses após o transplante, os pacientes no braço em q u e a c ic lo spo rina n ã o f o i d e sco ntin ua da a presenta ra m níveis de crea tinina sérica significa tiva mente ma iores e ta xa s de filtra çã o glomerula r significa tivamente mais baixas no 12° mês dentro de 60 meses, e sobrevida do enxerto significativamente menor a os 48 meses, qua ndo foi decidido pelo pa trocina dor descontinua r o bra ço que recebeu Ra pa mune e ciclosporina. Quando o protocolo foi a lterado, todos os indivíduos haviam a tingido os 48 meses e a lguns haviam completado os 60 meses do estudo.

Em pa cientes com risco imunológico baixo a moderado, a manutenção da terapia de a ssociação com ciclosporina a lém de 4 meses a pós o tra nsplante deve ser considerada a penas quando os benefícios superarem os riscos dessa a ssociação para pacientes individuais (vide item 5. Advertências e Preca uções).

Em pa cientes com função retardada do enxerto, Rapamune® pode retardar a recuperação da função renal.

♦ Proteinúria

Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em um estudo a valiando a conversã o de inibidores da ca lcineurina (CNI) pa ra Ra pa mune® em pa cientes tra nspla nta dos rena is de

ma nutenção 6 a 120 meses a pós o tra nsplante, o a umento da excreção de proteína na urina foi f re qu en teme nt e observado do 6o a o 24o mês a pós a conversão para Rapamune® em comparação à manutençã o d o C NI (2 3,6 % versus 12,8%, respectivamente) (ver item 2. Resultados de Eficácia e item 9. Reações Adversas). Os p a c ie nte s

no qua rtil ma is a lto de excreção de proteína na urina a ntes da conversão para R a pa mune® (t a xa d e p ro te ína

uriná ria /creatinina > 0,27) foram os com maior a umento da excreção de proteína n a u rina a pó s a c o nv ersã o. Nefrose de início recente (síndrome nefrótica) também foi rela tada em 2% dos pacientes no estudo . A re d u çã o do gra u de excreçã o de proteína uriná ria foi observa da em a lguns pa cientes a pós a descontinua çã o do Ra pamune®. Nã o foi estabelecida a segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo

em pa cientes transplantados renais em manutenção.

♦ Conversão para Rapamune® em Pacientes com Taxa de Filtração Glomerular < 40 mL/min

Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (C NI ) p a ra R a pamun e® e m p a cie nt es

tra nsplantados renais em manutenção 6-120 meses a pós o tra nsplante (vide item 2. Resultados de Ef icá c ia ) e m um estra to do grupo de tra tamento com Rapamune® com taxa de filtração glomerular ca lcula da < 4 0 m L/min ,

houve uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito. A segura nça e a eficácia da conversão dos inibidores da ca lcineurina pa ra R a pa mune® em p a c ie nte s

tra nsplantados renais em manutenção não foram estabelecidas. ♦ Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina (CNI)

Referências

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