Aspectos semiológicos das alergias respiratórias. Fernando Monteiro Aarestrup MD, PhD

(1)

Aspectos semiológicos

das alergias respiratórias

(2)

Diagnóstico alergia respiratória

História

clínica

Exame

Físico

Exames

(3)

Fernando M. Aarestrup, MD, PhD

Doenças alérgicas mediadas por IgE

I. DOENÇAS ATÓPICAS

ASMA ALÉRGICA RINITE ALÉRGICA DERMATITE ATÓPICA

ALERGIA ALIMENTAR

II. DOENÇAS NÃO-ATÓPICAS

REAÇÃO A PICADA DE INSETOS ANAFILAXIA SISTÊMICA

(4)

Correlação Fisiopatológica

Asma e Rinite Alérgica

- Mesmos fatores desencadeantes

- Cascata inflamatória semelhante após exposição a um alérgeno

- Infiltração pelo mesmo padrão de células inflamatórias

(5)

Hipersensibilidade Tipo I

n  Reação que ocorre imediatamente após o contato

com o antígeno, conhecido como alérgeno

n  Hipersensibilidade Imediata = Alergia

n  Depende da ação da IgE antígeno-especifica que ao

se combinar com o alérgeno, ativa os mastócitos que liberam mediadores farmacológicos responsáveis

(6)

Subpopulações de linfócitos T

CD4+ Th0 Th1 Th2 Inflamação Alérgica IFN_γ TNF IL2 IL5 IL13 IL4 Resposta imune celular

(7)

Hipersensibilidade Tipo I

Th₂ B IgE Ag-específica MHC II RCT

IL4 IL5 IL6 IL10 IL13

Alérgeno

Mediadores

(8)

Ligação da IgE aos receptores de alta afinidade estimula a liberação de mediadores inflamatórios

IgE Alérgenos Fc_εRI Em minutos Mediadores lipídicos: Prostaglandinas Leucotrienos Sibilância Em horas Produção de citocinas: Especificamente IL-4, IL-13

Produção de muco

Recrutamento de eosinófilos

Liberação imediata

Conteúdo dos grânulos: Histamina, TNF-_α, Proteases, Heparina

Espirros

(9)

Fase Tardia da Resposta Imediata

Fase Imediata Fase Tardia Estímulo Mastócitos Eosinófilos Basófilos 15 a 20 min 4 a 8 h

(10)

Allergic rhinitis and its impacts on

asthma (ARIA)

n  Projeto ARIA e as Vias Aéreas Unidas n  Identidade entre rinite e asma

n  Asma e rinite alérgica são manifestações de

uma só doença e requerem ações integradas para o seu controle

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

Alergia X Atopia

ü  Atopia é a tendência hereditária que um

i n d i v í d u o t e m d e r e s p o n d e r imunologicamente a alérgenos ambientais com a produção contínua de IgE.

(16)

Hereditariedade na atopia

v 

P

robabilidade de uma criança nascer atópica

em uma família na qual:

ü  Apenas um dos pais é atópico ... 20%

ü  Pais atópicos com doenças diferentes ... 42%

ü  Pais atópicos com a mesma doença ... 72%

ü  Um irmão atópico ... 32%

(17)

Níveis séricos de IgE total

ü  IgE no recém-nascido: 1 UI / ml

ü  IgE no final do 2° ano de vida: 10 UI / ml

ü  IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml

ü  IgE nas parasitoses: até 10.000 UI /ml

ü  IgE nas doenças atópicas:

ü  Rinite: ↑ IgE em 50% dos casos

ü  Asma: ↑ IgE em 75% dos casos

ü  Eczema: ↑ IgE em 90% dos casos

(18)

Níveis de IgE total na criança preditivos de atopia

ü  Crianças com níveis de IgE > 10 UI/ml ao

final do 1º ano de vida desenvolvem mais

freqüentemente doenças atópicas a partir do 2º ano de vida

(19)

Anamnese

• Características dos sintomas

• Fatores desencadeantes e/ou

agravantes

• Aeroalérgenos

• Irritantes inespecíficos

• Antecedentes pessoais e familiares

(20)

Anamnese

• Hábitos alimentares / atividades físicas

• Uso de medicamentos

• Impacto da doença para o paciente e

para a família

• Percepção da doença pelo paciente e

(21)

Sinais e sintomas da rinite alérgica

n  Espirros em salva n  Prurido n  Coriza n  Congestão nasal n  Sintomas oculares Fernando M. Aarestrup, MD, PhD

(22)

Moderada-Grave um ou mais itens . sono anormal . Interferência com atividades habituais . Dificuldades na escola ou no trabalho . Sintomas incômodos Persistente . ≥ 4 dias por semana

. e ≥ 4 semanas

Leve

. Sono normal Atividades diárias, esportivas

e recreação normais

Atividades normais na escola e no trabalho

Sem sintomas incômodos Intermitente

. < 4 dias por semana . ou < 4 semanas

Ø  A escolha do esquema terapêutico deve ser conduzida por uma

avaliação clínica individualizada, classificando o paciente quanto à gravidade dos sintomas

(23)

Fernando M. Aarestrup, MD, PhD Leve intermitente Moderada-grave intermitente Leve persistente Moderada-grave persistente Corticosteróide intranasal Cromoglicato intranasal Antihistamínico oral ou intranasal

Descongestionante Intranasal (<10 dias) ou oral

Imunoterapia alérgeno-específica

Controle Ambiental

Tratamento da Rinite Alérgica (Adaptado de ARIA, 2001)

(24)

Asma - Definição

“_{Doença inflamatória crônica caracterizada por}

hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manisfestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e ao despertar. Resulta de uma

interação entre genética, exposição ambiental e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e manutenção dos sintomas”

(25)

Classificação da gravidade da Asma pelas características clínicas antes do tratamento

Asma Intermitente Asma Persistente Moderada Sintomas menos que 1 x semana

Exacerbações leves

Sintomas noturnos < 2 x mês

n  PFE ou VEF1 > 80% predito

n  Variação PFE ou VEF1 < 20%

Sintomas diários

Exacerbações afetam atividades e sono Uso diário de β2 curta ação

Sintomas noturnos > 2 x semana

n  PFE ou VEF₁ 60-80% predito

n  Variação PFE ou VEF₁ > 30%

Asma Persistente Leve Asma Persistente Grave Sintomas > 1 x semana mas < 1 x dia

Exacerbações afetam atividades e sono Sintomas noturnos > 2 x mês

n  PFE ou VEF₁ > 80% predito

n  Variação PFE ou VEF₁ – 20 a 30%

Sintomas diários

Exacerbações frequentes

Limitação das atividades físicas Sintomas noturnos frequentes

n  PFE ou VEF₁ < 60% predito

n  Variação PFE ou VEF₁ > 30%

(26)

Níveis de controle da asma

Parâmetros Controlado

(todos abaixo)

Parcialmente controlado(pelo

menos 1 em qualquer semana) Não Controlado

Sintomas diurnos Nenhum ou mínimo 2 ou mais /semana 3 ou mais parâmetros presentes em qualquer

semana Despertares Noturnos Nenhum Pelo menos 1

Necessidade de medicamentos de resgate

Nenhuma 2 ou mais por semana

Limitação de atividades Nenhuma Presente em qualquer momento

PFE ou VEF1 Normal < 80% do predito ou do melhor pessoal

Exacerbação Nenhuma 1 ou mais por ano

1 em qualquer semana

(27)

Asma alérgica x asma não-alérgica

SINONÍMIA ALÉRGICA OU NÃO-ALÉRGICA

EXTRÍNSECA OU INTRÍNSECA

Início Infância Vida adulta Outras Atopias + -

Hereditariedade + - Piora com alérgenos + - IgE total Elevada Normal IgE específica + - Eosinofilia + -

(28)

n  Hiperresponsividade das vias aéreas

n  Resposta broncoconstrictora exagerada a uma

variedade de estímulos endógenos e exógenos

n  Vários mecanismos propostos

“_{Inflamação das vias aéreas}”_{– fator chave}

n  Leva à limitação ao fluxo de ar:

n  Estimulando diretamente a musculatura lisa dos

brônquios (metacolina, histamina)

n  Indiretamente pela liberação de substâncias

farmacologicamente ativas (estímulo hiper ou hipo-osmolar do exercício, bradicinina)

n  Conseqüência clínica principal – variação aumentada

no calibre das vias aéreas dentro ou entre os dias

Disfunção Pulmonar na Asma

(29)

Sem asma Com asma

(30)

Quadro clínico característico

n  Dispnéia, sibilos, aperto no peito e tosse que

piora à noite e pela manhã

n  Exacerbações recorrentes associadas a um

desencadeante

n  Melhora espontânea ou com

(31)

Fatores de Risco envolvidos no

desenvolvimento da asma

n  Fatores Causadores

Sensibilizam as vias aéreas e causam o início da asma

Ø 

Aeroalérgenos

n  Mais importantes fatores causadores n  Sensibilizam os atópicos estimulando o

desenvolvimento de clones específicos de Cél T e a produção de IgE específica

(32)

Diagnóstico de Asma

n  A asma é subdiagnosticada

n  Pacientes toleram os sintomas intermitentes

“_{Nem tudo que sibila é asma”}

“_{Tudo que sibila é asma até que se prove o} contrário”

(33)

Diagnóstico de Rinite e Asma

História

clínica

Exame

Físico

Exames

(34)

Exame Físico

• Exame físico geral

• Exame físico direcionado

(35)

Diagnóstico

Exame físico específico

ü  Exame físico direcionado:

•  Ausculta torácica

•  Tiragem

•  Dispnéia

(36)

§  Deformidades torácicas

Exame Físico

(37)

Fernando M. Aarestrup, MD, PhD §  Facies alongada §  Palato em ogiva §  Olheiras

Exame Físico

Características gerais

(38)

(39)

Exames complementares

em alergia respiratória

(40)

Diagnóstico de Alergia

ü  Exames complementares

Para confirmar o diagnóstico de alergia e estabelecer o diagnóstico etiológico é necessário confirmar a presença de IgE específica para determinados alérgenos e evidenciar a participação destes na indução

(41)

Aeroalérgenos

ü  Intradomiciliares

n  Ácaros da poeira domiciliar

n  Alérgenos de animais n  Baratas n  Fungos ü  Extradomiciliares n  Pólens n  Fungos

(42)

Dermatophagoides pteronyssinus Dermatophagoides farinae Blomia tropicalis ÁCAROS Der p 1,Der p 2 Der f 1 Blo t 1 ANIMAIS DE ESTIMAÇÃO _Cão Gato Can f 1 Feld 1 FUNGOS Candida albicans Alternaria sp Aspergillus fumigatus

Cladosporiun sp Cla h 1, Cla h 2

Alt a 1

Aeroalérgenos

(43)

Aeroalérgenos

n  Ácaro da poeira doméstica

ü  principal aeroalérgeno

intradomiciliar

ü  80% sensibilizados

ü  2 µg/g pó - sensibilizar

(44)

Animais de estimação

ü  EUA - 60% da população está

exposta

ü  saliva, pêlos, urina, epitélio

ü  características especiais,

permitindo transferência para outro ambiente

ü  Gato - melhor estudado

(45)

ü  4 a 20 _µg Fel d 1/g pó -

sensibilizante

ü  1 gato em casa = 100mg

ü  remoção do animal (ideal)

ü  alérgenos viáveis até seis

meses após a remoção do animal

ü  banhos 2 x semana

ü  manter fora do quarto

(46)

Aeroalérgenos

ü  Importante alérgeno

ü  50% sensibilização

ü  2 unid/ g pó

ü  Famílias de baixa renda

ü  Inseticidas - dedetização a

cada 6 meses

(47)

Pesquisa de IgE específica

Ø

 

In vitro:

Ø  Radioimunoensaio

Ø  Ensaio imunoenzimático (EIA/ELISA)

Ø  Imunofluorescência

Ø  Quimioluminescência

Ø

 

In vivo:

Ø Teste de Puntura - Prick Test

(48)

(49)

Tipos de Testes Cutâneos

§  Testes Cutâneos de Leitura Imediata

§  Testes de Puntura - Prick Test §  Testes Intradérmicos

§  Testes Cutâneos de Leitura Tardia

§  Testes Intradérmicos §  Testes de Contato

(50)

Prick test

- Técnica

§  Controle Negativo - Substância diluente §  Controle Positivo - Histamina (10mg/ml) §  Pico da Reação:

§  8 a 10 min - Histamina §  15 a 20 min - Alérgenos

§  Correlação com dosagens in vitro de IgE

(51)

Prick test

• Diagnóstico das reações de hipersensibilidade imediata:

- Rinite, - Asma, - Conjuntivite, - Dermatite atópica, - Urticária,

(52)

Reação mediada por IgE

HISTAMINA ERITEMA EDEMA MASTÓCITO ALÉRGENO IgE

(53)

Técnica

Controle Negativo

(54)

Indicações

• Confirmar história clínica compatível com hipersensibilidade por IgE

• Necessidade de excluir reação IgE mediada

• Indicado em qualquer idade

MJA 2006. Douglass et al, Vol. 185 Number 4

(55)

Contra-indicações

• Absolutas:

- Dermatite atópica grave ou dermatose generalizada - Dermografismo

- Falta de cooperação do paciente

- Paciente não pode interromper medicação

• Relativas:

- História prévia de anafilaxia

- Gravidez

- Asma instável

MJA 2006. Douglass et al, Vol. 185 Number 4 Ann Intern Med 2004. Gendo et al, 140: 278-289

(56)

Resultados

• Falsos Positivos:

- Dermografismo

- Reação irritante pelo diluente

- Extratos aplicados muito próximos uns dos outros

- Injeção intradérmica inadvertida

- Soluções concentradas

• Falsos Negativos:

- Uso de drogas que reduzem reatividade

cutânea (anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, clorpromazina e corticosteróides) - Penetração insuficiente da agulha

- Extratos não padronizados - Extremos de idade

- Anafilaxia recente

(57)

Reações Adversas

• Locais

• Sistêmicas são raras (< 0,02%)

• Teste para veneno de insetos, drogas, alimentos, látex

tem risco maior ( 1 a 1,4%)

• Portador de asma instável não deve ser testado

• Recomenda-se material para ressuscitação de emergência à

mão e equipe treinada

J Investig Allergol Immunol 2006. Passalacqua et al, Vol. 16(2):75-78 J Allergy Clin Immunol 2003. Bernstein et al, Vol. 111, n°3: 610-616

(58)

Prick test

- Interpretação

§  Reações positivas:

§  Pápula > 3 mm e

eritema > 10mm

§  Comparação da

pápula com controle positivo

§  Maior diâmetro +

menor diâmetro dividido por 2

(59)

Prick test

§  Médico presente - reações sistêmicas §  Equipamento de emergência disponível §  Cuidado com pacientes sintomáticos

§  Realizar o teste em pele sã

§  Incluir controles - positivo e negativo §  Interrogar uso de medicamentos

(60)

Pesquisa de IgE específica

in vitro

Perspectiva histórica

n  Novos alérgenos foram adicionados

n  A partir dos ensaios iniciais uma grande variedade

de testes foi se estabelecendo

n  Variações do mesmo ensaio imunológico usando

diferentes protocolos:

n  Radioimunoensaio (RIA)

n  Ensaios imunoenzimáticos(EIA/ELISA)

n  Imunofluorescência (IF)

n  Quimioluminescência

n  Final dos 1980’s – mais de uma dúzia de testes

(61)

Pesquisa de IgE específica

in vitro

Princípios do método

Alérgeno IgE Anti-IgE

enzima _radioativoisótopo

(62)

n  Os resultados dos diferentes métodos eram

expressos em classes aparentemente idênticas, sem serem equivalentes

n  RAST® – coloquialmente qualquer medida de

IgE específica independente do método empregado

Pesquisa de IgE específica

in vitro

(63)

n  1992 – Pharmacia – novo método para IgE

específica:

n  Superfície de fase sólida com área maior para a

ligação de proteínas alergênicas

n  Extratos alergênicos com melhor padronização

n  Mistura de anticorpos Anti-IgE monoclonais e

policlonais para aumentar a sensibilidade dos ensaios

n  Automatização para reduzir erros

n  Usa curva de calibração de 6 pontos - OMS

n  CAP system - padrão de referência para

determinação de IgE sérica específica

Pesquisa de IgE específica in vitro

Perspectiva histórica

(64)

Pesquisa de IgE específica in vitro

Perspectiva histórica

n  1995 - ImmunoCAP 100

n  Sistema que integra a realização de testes

precisos com total automação laboratorial e alta tecnologia. É rápido e fácil de manusear.

(65)

Pesquisa de IgE específica in vitro

Resultados Inferior a 0,35 Classe 0 0,35 a 0,70 Classe 1 0,70 a 3,50 Classe 2 3,50 a 17,50 Classe 3 17,50 a 50 Classe 4 50 a 100 Classe 5 Superior a 100 Classe 6

(66)

Diagnóstico

“

_{in vitro}

”

• RAST (RadioAllergoSorbent Test) - 1974

• Vários ensaios laboratoriais disponíveis

• ImmunoCAP ® (Phadia)

• Boa reprodutibilidade

• Seguro

• Custo Elevado

• Elevadas Sensibilidade e Especificidade

Ann Allergy Asthma Immunol 2007. Wood et al, 99: 34-41. J Allergy Clin Immunol 2004. Perry et al, 114: 144-149.

(67)

O alérgeno a ser estudado, acoplado por ligação covalente ao ImmunoCAP, reage com as IgE específicas contidas na

amostra de soro do paciente.

As IgE livres são eliminadas por uma lavagem. Anticorpos anti-IgE marcados com uma enzima são

adicionados, de modo a formar um complexo.

O complexo ligado é incubado com uma solução reveladora e a fluorescência é então medida em KUa/l.

Diagnóstico

“In vitro”

- Técnica:

Allergy 2007. Fontaine et al, 62: 47-52.

Expert Rev Mol Diagn 2004 . Johansson, 4(3): 273-274. J Allergy Clin Immunol 2000. Williams et al, 105: 1221-30.

(68)

ImmunoCAP 1000

(69)

Fernando M. Aarestrup, MD, PhD •  Mais sensível •  Mais rápido •  Técnica simples •  Menor custo •  Vários alérgenos ao mesmo tempo •  Mais específico •  Menor risco

•  Doenças de pele não

interferem

•  Anti-histamínicos ou

outra drogas não interferem

Teste Cutâneo

Testes in vitro

X

(70)

Diagnóstico em Alergia

• Teste “IN VIVO”:

- Recomendado como 1ª escolha - Fácil execução - Baixo Custo - Resultados Imediatos - Sensibilidade e Especificidade > 95%

• Teste “IN VITRO” : - Segurança Absoluta

- Precisão na interpretação dos resultados - Indicado quando há contra -indicações ao

teste “in vivo”

- Sensibilidade 84 a 95% - Especificidade 85 a 94%

Ann Allergy Asthma Immunol 2007. Wood et al, 99: 34-41. J Allergy Clin Immunol 2004. Perry et al, 114: 144-149.

(71)

Conclusões

Cada exame têm suas vantagens e desvantagens.

Não existe um teste padrão-ouro para diagnóstico das doenças alérgicas.

Na ausência de uma história clínica sugestiva de

alergia nenhum exame tem significado.

(72)

Asma - Papel da IgE

n  Aproximadamente 2/3 dos casos de asma tem um componente

alérgico1

n  Mais de metade dos pacientes com asma grave apresentaram teste

cutâneo positivo aos aeroalérgenos comuns (estudo ENFUMOSA)2

n  A expressão dos receptores IgE de alta afinidade (FcεRI) é,

aproximadamente 3 vezes maior nos casos de asma fatal quando comparada a casos de asma leve3

n  Existe forte correlação entre os níveis de IgE total e a asma em

adultos4

(73)

n  A probabilidade de ter asma aumenta com níveis séricos

crescentes de IgE1

1. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271–7.

40 20 10 5 2,5 1 0,32 1 3,2 10 32 100 320 1.000 3.200

IgE sérica (UI/ml)

Asma (ra zã o de ri sco ) _{n = 2.657}

(74)

Prevalência de asma (%)

Prevalência de asma e nível sérico de IgE

6 a <35 anos 35 a <55 anos

> 55 anos

<–1.5 –1.5 – <–0.5 –0.5 – <0.5 0.5 – <1.5 1.5+ Faixas de IgE sérica - escore Z

0 10 20 30 40

(75)

Asma - Papel da IgE

n  Relação entre IgE e sintomas alérgicos está

clara, embora presença de IgE específica sem sintomas também seja observada

n  Sua associação com gravidade está menos

definida:

n  Não existe correlação entre os títulos de IgE e

(76)

Avaliação das funções pulmonares

ü  Peak-flow (PFE) – avaliação dos volumes de ar

que podem ser expelidos dos pulmões

ü  Ventilação Voluntária Máxima (VVM) –

resistência e reserva dos músculos

ü  Capacidade de difusão de gases no sangue

arterial

ü  Pletismografia – mede volume de gases

torácicos não-ventilados

ü  Espirometria – medida do ar que entra e sai dos

pulmões. Mais básico teste de função pulmonar e o mais usado.

(77)

Pico de Fluxo Expiratório -

Peak Flow

ü  Quando o sibilo é detectado com o estetoscópio, já

houve uma queda de pelo menos 25% no PFE

ü  Portátil

ü  Fácil utilização

ü  Monitorização domiciliar

(78)

Pico de Fluxo Expiratório -

Peak Flow

n  Variabilidade diária do PFE serve para avaliar a

gravidade da asma

n  Registrar o PFE pelo menos 2 x dia e também

antes e após uso de broncodilatador se estiver em uso

n  A variação diária de mais de 20% e sugestiva de

asma

PEFnoite – PEFmanhã x 100 ½ (PEFnoite + PEFmanhã)

(79)

Espirometria

•  Medida do ar que

entra e sai dos pulmões

•  Mais básico e usado

•  Distúrbio obstrutivo

•  Grau de

reversibilidade

(80)

Indicações

para espirometria

• Avaliação de pacientes com sinais e

sintomas pulmonares (tosse, dispnéia e sibilos);

• Avaliação da gravidade e reversibilidade dos danos no fluxo de ar;

• Evolução das doenças pulmonares

(81)

Reavaliar o diagnóstico

História

Suspeita de Alergia Respiratória

negativa positiva Diagnóstico etiológico Identificado pela história não identificado pela história

Teste cutâneo / RAST / provocação

negativo positivo Alergia Respiratória positivo Reavaliar o diagnóstico “Screening” de inalantes negativo

(82)

IMUNOTERAPIA ANTI-ALÉRGICA

-Padrão ouro de tratamento

História clínica

Evidência de sensibilidade IgE Específica

Testes alérgicos “in vivo” - prick test

Testes alérgicos “in vitro” - R.A.S.T

verificar se os testes positivos são relevantes e dentro do contexto da

(83)

n  DÚVIDAS ?