PROGRAMA DE PÓS- GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina SEMINÁRIOS APLICADOS
TRATAMENTO DE ANIMAIS DOMÉSTICOS INTOXICADOS POR
MONOFLUORACETATO DE SÓDIO:
Revisão de Literatura
Milenna Karoline Fernandes Rodrigues Orientador: Paulo Henrique Jorge da Cunha
GOIÂNIA 2013
MILENNA KAROLINE FERNANDES RODRIGUES
TRATAMENTO DE ANIMAIS DOMÉSTICOS INTOXICADOS POR
MONOFLUORACETATO DE SÓDIO:
REVISÃO DE LITERATURA
Seminário apresentado junto à disciplina Seminários Aplicados do Programa de Pós Graduação em Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de Goiás. Nível: Mestrado
Área de Concentração: Patologia, Clínica e Cirurgia Animal
Linha de pesquisa: Alterações clínicas, metabólicas e toxêmicas dos animais e meios auxiliares de diagnóstico.
Orientador:
Prof. Dr. Paulo Henrique Jorge da Cunha Comitê de Orientação:
Profa. Dra. Maria Clorinda Soares Fioravanti Prof. Dr. Percílio Brasil dos Passos
GOIÂNIA 2013
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 1
2 REVISÃO DE LITERATURA ... 3
2.1 Ácido monofluoracetato de sódio ... 3
2.1.2 Fontes naturais de ácido monofluoracetato de sódio ... 6
2.1.3 Sinais clínicos ... 8
2.1.4 Diagnóstico ... 11
2.1.5 Prognóstico ... 13
2.1.6 Tratamento ... 13
2.1.6.1 Medidas que dificultam a absorção do agente ... 13
2.1.6.2 Medidas de suporte à vida ... 15
2.1.6.3 Terapia específica ... 16
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 24
No âmbito da produção, o Brasil detém o maior rebanho bovino comercial do mundo e desde 2004, assumiu a liderança nas exportações com vendas em mais de 180 países, de forma que, um quinto da carne comercializada internacionalmente é brasileira (MAPA, 2012). Para alcançar este patamar foram estabelecidos programas que visam à saúde animal, numa visão ampliada, envolvendo questões relacionadas a enfermidades dos animais, saúde pública e controle dos riscos em toda a cadeia alimentar, garantindo a oferta de alimentos seguros e o bem estar animal. Um enfoque especial é dado aos animais de produção com relação às encefalopatias de origem infecciosa (bacterianas e virais como a raiva), às intoxicações causadas por compostos inorgânicos (enxofre, chumbo ou cloreto de sódio) e as plantas tóxicas de interesse pecuário.
Nos animais de companhia a identificação de processos patológicos é um desafio constante principalmente quando a abordagem é feita nas afecções com sintomatologia neurológica, que podem ser originadas de diversas alterações como as degenerativas, anômalas, metabólicas, malformações, nutricionais, neoplásicas, inflamatórias, imunes, isquêmicas, traumáticas e tóxicas (FENNER, 1995). Alguns processos tóxicos possuem curso clínico semelhante às encefalopatias infecciosas como a raiva, que é uma zoonose.
Os casos de intoxicações são frequentes na rotina veterinária, tanto em animais de produção como nos de companhia, gerando prejuízos econômicos, além do óbito de animais de estimação por acidentes domésticos ou intoxicações intencionais. As intoxicações exigem um amplo conhecimento para que o diagnóstico correto com a identificação do agente tóxico seja estabelecido, assim como, o tratamento e a adoção de medidas que evitem a contaminação de novos animais, principalmente do homem.
Os pesticidas como os rodenticidas são frequentemente responsáveis por intoxicações por produzirem um quadro de difícil reversão e rapidamente levarem a morte. No Brasil os rodenticidas permitidos são os que possuem anticoagulante como efeito tóxico, derivados da cumarina e idantiona. Mesmo assim, há relatos de intoxicações por rodenticidas de uso ilegal como o
ácido monofluoracetato de sódio, alfa-naftil-tioureia, estricnina, tálio e brometalina (VASSALO & SAKATE, 2011).
O monofluoracetato de sódio, conhecido como componente 1080 é um importante rodenticida que vem ocasionando intoxicações nos países latinoamericanos, nos Estados Unidos da América e Europa. Embora seja proibido desde 1982 (SPINOSA et al., 2008), há evidências do seu uso ilegal causando intoxicações no homem e nos animais domésticos/ selvagens, como as que ocorreram no Parque Zoológico de São Paulo em 2004, resultando na morte de 73 animais intoxicados por essa substância (FOLHA ONLINE, 2005).
Os animais de produção são frequentemente intoxicados pelo ácido monofluoracetato de sódio por meio de plantas tóxicas que causam morte súbita e que possuem este composto dentre seus princípios tóxicos, como a Palicourea marcgravii A. St. Hill, Arrabidaea bilabita, Dichapetalum cymosum, Acacia georginae, Gastrolobium grandiflorum, Oxylobium spp, entre outras. Calcula-se que 12% das mortes de bovinos no Brasil são causadas por sementes, folhas ou raízes de plantas tóxicas. Os animais mais acometidos são bovinos, ovinos e caprinos, sendo que metade das mortes por plantas tóxicas são em decorrência de plantas que causam morte súbita.
Devido à potente ação tóxica e o alto índice de mortalidade dos animais intoxicados tanto pelo ácido monofluoracetato de sódio ou por plantas que possuem em seu princípio ativo esta substância, com este seminário objetivou-se relatar as principais formas de tratamento dos animais domésticos intoxicados pelo referido ácido.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Ácido monofluoracetato de sódio
O ácido monofluoracetato de sódio (MF) é um composto químico de alta toxicidade para os animais domésticos, também conhecido como ácido monofluoroacético e fluoroacetato de sódio, veneno de Gibflar e 1080 (CLARKE, 1991). A substância pertence à classe de produtos químicos conhecidos como fluoroacetatos (PATTISON, 1959), possui a formulação FCH2COONa, de cor branca, inodora, não volátil e solúvel em água (ANIMAL HEALTH BOARD, 2002).
O MF foi sintetizado pela primeira vez na Bélgica em 1896 (CHENOWETH, 1949) e patenteado em 1927, como preventivo contra traças (SAYAMA & BRUNETTI, 1952). As pesquisas foram intensificadas na Segunda Guerra Mundial (EISLER, 1995), com o objetivo de produzir um potente raticida que protegesse as tropas aliadas contra doenças transmitidas por roedores. Em 1944 o Centro de Pesquisa de Animais Selvagens de Denver nos EUA, comprovou a eficácia como rodenticida, passando a ser empregado extensivamente (CALVER & KING, 1986).
O MF passou a ter o uso generalizado no controle de pragas, resultando em mortes acidentais de bovinos, animais selvagens, animais de estimação (cães e gatos) e humanos (CHENOWETH, 1949; SAYAMA & BRUNETTI, 1952). Em 1972 o uso do MF tornou-se ilegal nos EUA (CALVER & KING, 1986), mas em 1985 foi autorizado seu uso no controle de coiotes em rebanhos de ovinos, através do método chamado livestock protection collars.
No Brasil o MF foi introduzido como rodenticida em 1965, entretanto, o seu emprego tornou-se restrito a campanhas públicas em 1980. Contudo, em 1982 sua fabricação, comercialização e uso foram proibidos pelo Ministério da Saúde. Em 1989, três funcionários da empresa Aços Vilares S.A morreram e 76 foram hospitalizados intoxicados por MF devido à manipulação inadequada do produto (PALERMO NETO & MORAES-MOREAU, 1995). Em 2004, o MF foi utilizado de forma criminosa na Fundação Parque Zoológico de São Paulo, onde, pelo menos 73 animais morreram intoxicados por esse composto, segundo a perícia (FOLHA ONLINE, 2005).
2.1.1 Efeito tóxico
A intoxicação pelo ácido monofluoracetato de sódio pode ocorrer por absorção pelo trato gastrointestinal, feridas abertas, mucosas e epitélio pulmonar, não havendo absorção pela pele intacta (ATZERT, 1971). É importante salientar que não existe diferença na toxicidade quando administrado em diferentes vias de aplicação (CHENOWETH et al., 1949; ATZERT, 1971).
O MF é altamente tóxico para todas as espécies de animais (HUMPHREYS, 1988), inclusive para o homem (McTAGGART, 1970). A ação tóxica pode ser produzida por doses letais individuais conforme a espécie (Quadro 1) ou exposição prolongada a doses sub-letais (EASON & TURK, 2002).
QUADRO 1- Doses orais (mg/kg) letais do ácido monofluorcetato de sódio (MF) para diferentes espécies animais e para o homem. *Subcutâneo
Espécie Dose oral letal (mg/kg) Referências Bovinos 0,15 - 0,62 Humphreys (1988) Cães 0,06 - 0,20 Parton (2006) Camundongos 0,50 - 17,0 Chenoweth (1949) Caprinos 0,30 - 0,70 Humphreys (1988) Cobaios 0,5 - 1,0 Foss (1948) Coelhos 0,8 Parton (2006) Equinos 0,50 - 1,75 Humphreys (1988) Galinhas 5,0 - 7,50 Chenoweth (1949) Gatos 0,30 - 0,50 Humphreys (1988)
Homem 2,0 - 10,0 Gajdusek e Luther (1959)
Macacos 10,0 -12,0 Foss (1948) Ovinos 0,25 - 0,50 Humphreys (1988) Passeriformes 2,5 Chenoweth (1949) Ratos 0,10 - 3,0 Chenoweth (1949) Sapos 150,0 (SC)* Chenoweth (1949) Suínos 0,30 - 0,40 Humphreys (1988) Fonte: PEIXOTO (2010).
O mecanismo de ação do monofluoracetato (Figura 1) inicia-se pela ligação deste à acetil coenzima A (CoA-SH), formando o fluoroacetil CoA, que por sua vez, substitui a acetil CoA no ciclo de Krebs e reage com citrato sintase, produzindo o fluorocitrato. O fluorocitrato é o metabólito ativo do MF e
responsável pelo bloqueio da aconitase, impedindo a conversão do citrato em isocitrato. Consequentemente há o acúmulo de citrato e lactato nos tecidos corpóreos ocasionando efeitos cardiotóxicos e neurotóxicos em bovinos (MAXIE & OBINSON, 2007), ovinos (SCHULTZ et al., 1982), equinos, caprinos, coelhos e macacos e também atua no sistema nervoso central em cães, cobaias, ratos e hamsters (CHENOWETH & GILMAN, 1946), culminando em morte. Combinado ao cálcio pode levar a hipocalcemia e agravar os sinais clínicos da intoxicação (BURGUER & FLECKNELL, 1994). O monofluoracetato causa também diminuição na produção de ATP e nos demais processos metabólicos dependentes de energia (CLARKE, 1991). Há ainda acúmulo de ceto-substâncias no sangue que são excretadas na urina (NOVÁK et al.,1972).
FIGURA 1 – Representação esquemática das reações do ácido monofluoracetato de sódio no ciclo de Krebs
Segundo CHENOWETH (1949) e ATZERT (1971) o MF possui um período de latência que varia de 30min a 2h e a morte pode acontecer entre 1 a 24h. Os referidos autores afirmaram também que este período de latência é determinado por três fatores, como o tempo necessário para ocorrer a hidrólise do monofluoroacetato ao ácido monofluoroacético, sua subsequente translocação e a penetração celular; o tempo requerido para a síntese bioquímica de uma quantidade letal de fluorocitrato e o tempo necessário para o fluorocitrato interferir nas funções intracelulares numa escala suficiente que induza sinais de intoxicação.
Estudos em ratos relataram que o MF pode permanecer em tecidos orgânicos por um a quatro dias com redução pela metade dos níveis de concentração do MF em músculo e fígado após menos de 2h (ANIMAL HEALTH BOARD, 2002). Os resíduos do MF foram avaliados no sangue, músculo, fígado e rim, verificando a meia–vida plasmática de 10,8h em ovinos
e 5,4h nos caprinos e concentrações inferiores às do plasma nos demais órgãos, persistindo em baixa quantidade por até 96h (EASON et al., 1994). Sendo assim, a eliminção do MF ocorre dentro de uma semana (ANIMAL HEALTH BOARD, 2002).
2.1.2 Fontes naturais de ácido monofluoracetato de sódio
O monofluoroacetato de sódio é um componente natural de aproximadamente 40 espécies de plantas na Austrália (TWIGG et al., 1999), além de ter sido identificada como agente tóxico em várias plantas tóxicas nativas do Brasil (MORAES- MOREAU et al., 1995) e nas regiões Sul e Oeste da África (MEYER, 1994).
No Brasil, o prejuízo na pecuária gerado pelas intoxicações por plantas que causam morte súbita é elevado. Essas mortes repentinas, em geral, se manifestam sem sinais clínicos prévios e com ausência de achados macroscópicos significativos na necropsia (TOKARNIA et al., 2012). Até o momento, foram identificadas 12 espécies que causam a síndrome da morte súbita (CARVALHO et al., 2009) e existem fortes indícios de que o MF seja o princípio ativo de várias dessas plantas tóxicas (PEIXOTO, 2010).
OLIVEIRA (1963) identificou o MF na Palicourea marcgravii (Figura 2) pela cromatografia em camada delgada, como princípio tóxico desta planta,
e posteriormente foi comprovado por MORAES (1993). O MF também foi identificada na Arrabidaea bilabiata (KREBS et al., 1994), e foi observado pico cromatográfico com tempo similar ao relatado por CUNHA (2008). Na África do Sul, esse composto foi isolado e identificado por MARAIS (1944) em Dichapetalum cymosum. Na Austrália, o MF foi identificado por cromatografia gasosa em Acacia georginae (OELRICHS & McEWAN, 1961), Gastrolobium grandiflorum (McEWAN, 1964), Oxylobium spp, A. georginae e Gastrolobium spp. (BARON et al., 1987).
FIGURA 2- Exemplar de P. marcgravii com flôr Fonte: SERODIO (2013)
Por meio de análise quantitativa, utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa sequencial com ionização química a pressão atmosférica (HPLC-APCI-MS), o MF foi detectado em espécies de Palicourea e Amorimia no Brasil (Tabela 1) (LEE et al., 2012). Neste estudo a concentração do MF foi bem diferente nas espécies, o que pode explicar as diferenças de toxidades nestas plantas, principalmente quando comparadas com P. marcgravii. SERODIO (2013) relatou a concentração de 0,03% de MF nas amostras de P. marcgravii utilizadas em seu experimento, detectado pela mesma técnica utilizada por LEE et al. (2012).
TABELA 1 – Concentração de ácido monofluoroacetato de sódio (MF) nas plantas P. marcgravii, Amorimia sp e Mascagnia divaricata
Espécie de planta Concentração de MF
(%)
P. marcgrvii de Goiás 0,10%
P. marcgrvii de São Paulo 0,17%
Amorimia sp 0,005% Amorimia amazonica <0.0007 Amorimia camporum <0.0007 Amorimia exotropica 0.02 Amorimia kariniana - Amorimia maritima - Amorimia pubiflora 0.006 Amorimia rigida 0.002 Amorimia septentrionalis 0.002 Amorimia velutina - Mascagnia divaricata -
Adaptado de LEE et al. (2012).
2.1.3 Sinais clínicos
Os sinais clínicos presentes nos indivíduos intoxicados pelo ácido monofluoracetato de sódio consistem em sinais cardiovasculares e neurológicos que variam de acordo com a espécie animal, com intensidade dose dependente e variações individuais, aparecendo dentre 30min a 2h após a ingestão do MF (COLLICHIO-ZUANAZE & SAKATE, 2005). Quanto maior a dose ingerida, menor será o intervalo entre a ingestão e morte (TOKARNIA et al., 2012).
CHENOWETH & GILMAN (1946) elaboraram um sistema de classificação em categorias, de acordo com o efeito provocado pelo MF. (Quadro 2) Neste estudo não foram avaliados bovinos e ovinos, portanto, estas espécies não podem ser inseridas na classificação.
QUADRO 2- Classificação por categoria pela ação do ácido monofluoracetato de sódio (MF) em diferentes espécies animais
Classe Ação do MF Animais acometidos
I
Coração e a morte sobrevém, em geral,
por fibrilação ventricular Herbívoros Adaptado de CHENOWETH & GILMAN (1946)
QUADRO 2- Classificação por categoria pela ação do ácido monofluoracetato (MF) de sódio em diferentes espécies animais
(Continua)
II
Coração e SNC, com morte por falha respiratória durante convulsões e/ou
pela fibrilação ventricular Onívoros
III
SNC, com convulsões epileptiformes e
a morte associada à parada respiratória Carnívoros IV
Resposta atípica, caracterizada por
bradicardia e fraqueza Ratos e hamsters Adaptado de CHENOWETH & GILMAN (1946)
Nos bovinos, os sintomas de intoxicação iniciam poucas horas após ser completada a ingestão da dose letal (FREITAS et al., 1995). Os principais sinais clínicos identificados foram inapetência, jugular distendida (Figura 3), apatia, tremores musculares, inquietação, taquicardia, taquipneia, relutância em movimentar-se e por fim queda repentina do animal ao chão, sobrevindo à morte dentro de poucos minutos (SERODIO et al., 2012). Segundo TOKARNIA et al. (2012) o animal, antes de cair, apresenta desequilíbrio dos membros pélvicos, tremores musculares, respiração ofegante, pulso venoso positivo, o animal deita ou cai em decúbito, realiza movimentos de pedalagem, mugidos e convulsão tônica, sendo que exercícios físicos como andar ou correr, podem precipitar, ou mesmo provocar os sintomas e a morte. Os sinais clínicos e as lesões histopatológicas observadas em intoxicações experimentais (NOGUEIRA et al., 2010) foram semelhantes às descritas em intoxicações pela P. marcgravii, em casos experimentais (SERODIO, 2013) e nos surtos (FREITAS et al., 1995; HELAYEL et al., 2012).
FIGURA 3 - Bovino da raça Curraleiro Pé Duro intoxicado experimentlmente com P. marcgravi apresentando jugular distendida (seta).
Fonte: SERODIO (2013).
Em ovinos foram descritos sinais clínicos semelhantes aos de bovinos (PEIXOTO et al., 2010), após indução experimental de intoxicação por MF os animais apresentaram perda da sustentação do equilíbrio, alterações respiratórias e cardíacas bem como o decúbito e apoio da cabeça no flanco (postura de auto-auscultação), tremores musculares e apatia, relutância em mover-se, prostração, opistótono e presença de líquido espumoso saindo pelas narinas e boca. Na fase final, em geral, os animais permaneciam em decúbito lateral, ficavam com membros espásticos, realizavam movimentos de pedalagem, apresentavam opistótono, nistagmo, respiração ofegante e morriam em poucos minutos.
Os equinos foram incluídos por CHENOWETH & GILMAN (1946) na Classe I, entretanto, estes animais quando intoxicados experimentalmente apresentaram o predomínio de sinais nervosos acompanhados de insuficiência cardíaca (TOKARNIA et al., 1993). Segundo REED et al. (2004) equinos intoxicados pelo MF podem ter tremores, agitação, micção e defecação, gemidos e bruxismo com sudorese profusa e sinais de cólica.
De acordo com PARTON (2001) as alterações neurológicas são predominantes nos cães. Os sinais clínicos da toxicidade são caracterizados pela excitação do sistema nervoso central e hipermotilidade do trato
gastrointestinal. Inicialmente os animais ficam ansiosos, correm, gritam ou realizam outras atividades frenéticas, apresentam hiperestesia e convulsões. Sinais gastrointestinais de salivação excessiva, vômitos e defecação também são frequentemente observados. OSWEILER et al. (1985) relataram tenesmo, micção imprópria e hipertermia.
Os gatos, porcos, ratos e hamsters podem apresentar as formas cardíacas e nervosas, havendo predominância dos efeitos cardíacos nos gatos (HUMPHEREJS, 1988). Ademais, os gatos intoxicados com o MF ainda podem apresentar convulsões, vômitos, hipotermia, prostração, dor abdominal, taquipneia, agitação, marcante hiperexcitabilidade à luz e a estímulos externos, vocalização e midríase irresponsiva à luz (COLLICCHIO- ZUANAZE et al., 2006; COLLICCHIO-ZUANAZE et al., 2010).
Em humanos os sinais compreendem alterações respiratórias, neurológicas e gastrointestinais (CHIH et al., 1999). Inicialmente podem apresentar náuseas, vômitos e dor abdominal, seguido de angústia respiratória, ansiedade, agitação, espasmos musculares, estupor e convulsões (McTAGGARD, 1970). Além disso, foram relatados insuficiência renal aguda, (CHUNG, 1984) e taquicardia sinusal com hipotensão (McTAGGARD, 1970).
2.1.4 Diagnóstico
O diagnóstico da intoxicação é realizado basicamente por meio do histórico da ingestão do agente tóxico e evolução clínica (COLLICCHIO ZUANAZE & SAKATI, 2005) e pesquisa do agente toxicológico.
Alterações bioquímicas sanguíneas são verificadas como o aumento da glicemia em camundongos (MARRAZI & HOLLIDAY, 1981). Esta alteração também foi relatada por BOSAKOWSKI & LEVIN (1986), juntamente com o aumento da ureia, creatinina, alanina aminotransferase e das concentrações séricas de citrato em cães e gatos intoxicados experimentalmente. Os gatos durante estudos experimentais com o MF intravenoso, na dose de 3 mmol/kg, apresentram significativa diminuição no cálcio ionizado e grave acidose metabólica com aumento nos níveis de lactato e piruvato (COLLICCHIO-ZUANAZE, 2010). Já SERODIO (2013) verificou alterações hepáticas em bovinos intoxicados experimentalmente pela P. marcgravii com aumento das enzimas aspartato aminotransferase e gama glutamil transferase. além da
elevação sérica da creatina quinase (SERODIO, 2013). Em outro estudo utilizando ovinos, foram verificados moderado a acentuado aumento nos níveis de uréia com alguns casos de leve aumento da creatinina em episódios experimentais (PEIXOTO, 2010).
A cromatografia em camada delgada e a cromatografia líquida de alta eficiência foram eficientes na detecção de agentes tóxicos como o MF, quando empregadas na análise de amostras estomacais de cães e gatos com quadros toxicológicos (BULCÃO et al., 2010).
Na necropsia as alterações macroscópicas são de pouca significância por serem praticamente negativas ou inespecíficas em todas as espécies animais (TOKARNIA et al., 2012). Na histopatologia uma lesão muito típica, denominada degeneração hidrópico-vacuolar das células epiteliais dos túbulos uriníferos contorcidos distais, associada à cariopicnose (Figura 4) foi identificada (NOGUEIRA et al., 2010; TOKARNIA et al., 2012; SERODIO, 2013). Ovinos também apresentaram lesões histológicas renais semelhantes aos bovinos, variando de discreta a acentuada degeneração hidrópico-vacuolar dos túbulos uriníferos contornados distais associada à picnose nuclear (PEIXOTO et al., 2010).
FIGURA 4 - Degeneração hidrópico-vacuolar das células epiteliais dos túbulos uriníferos contorcidos distais de rim de bovino (setas). HE, obj. 40X Fonte: SERODIO, 2013
Avaliações histopatológicas realizadas em gatos revelaram
alterações sugestivas de processos isquêmicos e degenerativos, especialmente no cérebro, miocárdio, pulmões, fígado e rins (
COLLICCHIO-ZUANEZE et al., 2010). O’HAGAN (2004) relatou várias mortes de cães intoxicados acidentalmente descrevendo a congestão e hemorragia renal e pancreática, além da congestão e degeneração gordurosa hepática verificada no exame histopatológico.
2.1.5 Prognóstico
O prognóstico das intoxicações pelo MF varia de reservado a desfavorável, com forte influência da dose tóxica ingerida e dos sinais clínicos apresentados. Quando o diagnóstico e tratamento são estabelecidos precocemente há a perspectiva de melhora do prognóstico, como nos casos de administração recente à intoxicação de acetamida ou bicarbonato de sódio (PARTON, 2006).
2.1.6 Tratamento
A maioria das tentativas de reversão dos efeitos tóxicos do MF tem falhado e poucos estudos relataram uma terapia de sucesso absoluto contra a intoxicação em animais domésticos (O’HAGAN, 2004). Um protocolo geral de conduta de urgência nestas intoxicações deve ser estabelecido incluindo medidas que dificultam a absorção do agente, medidas de suporte e terapia específica da intoxicação.
2.1.6.1 Medidas que dificultam a absorção do agente
A via natural de intoxicação pelo MF é através da exposição gastrointestinal, portanto medidas que impeçam ou reduzam a absorção do MF podem ser consideradas desde que a ingestão tenha ocorrido recentemente (SPINOSA et al., 2008).
A indução da êmese é uma manobra que não possui sua eficácia confirmada, havendo controvérsia em relação à sua eficiência. Dessa forma, há divergência quanto à indicação do seu uso. Para OLIVEIRA (2009) e BOLFER (2009), esta técnica é um dos métodos mais rápidos, seguros e fáceis para
remover o conteúdo gastrointestinal. Contudo SPINOSA et al. (2008) afirmam que a êmese não influencia na morbidade e letalidade de animais intoxicados.
A êmese pode ser aplicada na clínica de pequenos animais, permitindo o esvaziamento de 40 a 60% do estômago (BOLFER, 2009). Espécies de animais que não podem vomitar (roedores, coelhos, pássaros, cavalos e ruminantes) não devem ter a êmese provocada (MORGAN, 2008).
Em geral, não é recomendada em casos de ingestão do agente tóxico há mais de 60min, quando o animal estiver inconsciente ou com grave depressão (SPINOSA et al., 2008). Os agentes mais utilizados para induzir a êmese são: a apomorfina em cães na dose única de 0,08 mg/kg (via subcutânea), ou 0,04 a 0,08 mg/kg (via intramuscular) ou 0,03 a 0,04 mg/kg (via intravenosa); a xilazina em gatos na dose única de 0,44 mg/kg (via intramuscular); o peróxido de hidrogênio (para cães e gatos) a 3% na dose de 1 a 2 mL/kg por via oral (podendo ser repetido caso não ocorra o vômito) e xarope de ipeca na dose de 1 a 2,5 mL/kg para cães e 3,3 ml/kg para gatos, por via oral (podendo ser repetido uma única vez) (SPINOSA et al., 2008).
A lavagem gástrica em pequenos animais deve ser realizada logo após a ingestão do agente tóxico, quando a indução da êmese falha (MORGAN, 2008). Esta técnica é realizada através de sondagem orogástrica, com o animal em estado inconsciente ou sob anestesia leve (deve-se considerar o risco anestésico desses pacientes) e sondado com tudo endotraqueal (NICHOLSON, 1995).
Em equinos a lavagem gástrica é realizada com animal em estação, através de sondagem nasogástrica com infusão de cerca de 3 L de água morna e posteriormente a sifonagem do conteúdo infundido, repetindo o procedimento até o esvaziamento do estômago (THOMASSIAN, 2005).
Algumas substâncias podem transformar o agente tóxico numa forma não absorvível pela formação de um precipitado ou complexo insolúvel, através da alteração do pH do trato digestivo ou o uso de adsorventes como o carvão ativado. O carvão ativado é amplamente empregado na rotina veterinária, principalmente quando o agente tóxico específico é desconhecido. Esta substância possui elevado poder adsorvente, sendo que um grama de carvão ativado pode oferecer uma superfície de adsorção de 100 m² (SPINOSA et al., 2008). A dose recomendada é de 5 a 50 g para pequenos animais e de
250 a 500g para grandes animais, na diluição de 1 g para 3 a 5 mL de água, por no máximo 48h, administrado por via oral ou sondagem nasogástrica em equinos e orogástrica nas demais espécies (SPINOSA et al., 2008). Estudos foram realizados por NORRIS et al. (2000) visando a descontaminação gastrointestinal de ratos. Neste estudo o carvão ativado e o colestipol se ligaram ao MF em testes in vitro e a mortalidade dos ratos diminuiu com a administração do colestipol em até 30min após a intoxicação.
2.1.6.2 Medidas de suporte à vida
As medidas de suporte à vida a serem consideradas incluiem o emprego de medidas adjuvantes para correção dos sintomas que podem acompanhar essas intoxicações como convulsão, alterações na temperatura, dificuldade respiratória, distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-base, excitabilidade, vômitos persistentes, entre outras alterações. Essas medidas terapêuticas, em geral, não diferem das utilizadas em outras emergências toxicológicas.
As convulsões tetânicas podem ser controladas com o uso de anticonvulsivantes, como os benzodiazepínicos e principalmente os barbitúricos (MELO & SILVA JÚNIOR, 2005). SPINOSA et al. (2008) recomendaram a administração de diazepam na dose 0,5 a 1,0 mg/kg por via intravenosa ou de 1 a 4 mg/kg por via retal quando ocorrem episódios convulsivos; ou a administração de pentobarbital sódico em dose suficiente para induzir uma leve anestesia na dose de 2 a 4 mg/kg, via intravenosa, para cães e gatos (VIANA, 2007), seguido pela administração de uma solução de 8,4% de bicarbonato de sódio em solução salina, na dose de 300 mg/kg, por um período de 15 a 30min. Alternativamente, metade da dose de bicarbonato de sódio pode ser administrada em bolus e o restante em infusão lenta (PETERSON & TALCOTT, 2006).
Os barbitúricos administrados em cães intoxicados dentro de 30min após a intoxicação por MF (em doses quatro vezes maiores para a espécie) resultou em 80% de sobrevivência destes animais, contudo, quando a terapia foi dada 3h após a intoxicação, a sobrevivência foi de 17% (TOURTELLETTE & COON, 1950). Segundo os mesmos autores, repetidas injeções intravenosas de 20 mg de pentobarbital até 8,5h após a intoxicação por MF, impediu a morte de um cão cometido.
As alterações na temperatura corpórea (hipo e hipertermia) podem ser tratadas com medidas físicas externas de aquecimento (cobertor térmico) ou resfriamento (compressas frias, banhos, ventiladores), respectivamente. Em casos de hipertermias recomenda-se o suporte de oxigênio, soluções cristalóides por via intravenosae e o controle das convulsões (SPINOSA et al., 2008).
A fluidoterapia com solução de cloreto de sódio a 0,9%, Ringer simples ou Ringer com lactato deve ser aplicada para correção hídrica, contudo, soluções glicosadas não são recomendadas uma vez que o animal pode apresentar hiperglicemia (HESSE, 2008). O tratamento de suporte apropriado, incluindo infusão de fluídos, controle de convulsões e correção da hipóxia é essencial para correção da acidose (TURINI, 2002), juntamente com a administração de bicarbonato de sódio em casos agudo de acidose metabólica.
Os cães e gatos que apresentarem casos de vômitos intensos e repetidos podem ser tratados com metoclopramida na dose 0,2 a 0,4 mg/kg a cada 8h, enquanto durarem os sinais. Também se indica o uso de antieméticos nos casos em que os vômitos representam grave risco de broncoaspiração, ou que possam contribuir para o estabelecimento de distúrbios hidroeletrolíticos (TURINI, 2002).
2.1.6.3 Terapia específica
a) Gluconato de cálcio
O gluconato de cálcio é empregado rotineiramente na clínica veterinária na intoxicação por MF para antagonizar o quadro de hipocalcemia apresentado por algumas espécies como os gatos (COLLICCHIO-ZUANAZE, 2010) e assim, reduzir a agitação muscular, normalizar a retração do miocárdio e aumentar a sobrevida do animal (ROY et al., 1980).
Em estudos realizados por OMARA & SISODIA (1990) o gluconato de cálcio foi ineficaz na redução da mortalidade de ratos intoxicados pelo MF. Entretanto, MELO & SILVA JÚNIOR (2005) relataram que todos os pacientes que apresentarem hipocalcemia ou tetania devem ser suplementados com este composto por via intravenosa. Segundo SAKATE (2002), deve-se utilizar este
doador de acetato concentrado a 10%, na dose de 130 mg/Kg, por via intravenosa, muito lentamente a cada 30 minutos, durante 12 horas. DE PAULA (2000) obteve 75% de sobrevida num experimento com cães intoxicados pelo MF e tratados com gluconato de cálcio.
A utilização do succinato de sódio e gluconato de cálcio a 10% como protocolo terapêutico na intoxicação por MF em gatos permitiu a normalização mais precoce do pH, do bicarbonato de sódio e do cálcio ionizado, revertendo assim, de maneira mais eficiente os quadros de acidose metabólica e hipocalcemia (COLLICCHIO- ZUANAZE, 2002). O succinato de sódio, em combinação com gluconato de cálcio, foi recomendado na dose de 240 mg/kg, a cada 30min a 1h por 12h (SAKATE, 2002).
b) Tiosulfato de magnésio
O tiossulfato é um oxianião de enxofre produzido pela reação de iãos sulfito com o elemento enxofre, em água fervente. O prefixo tio- indica que o íon tiossulfato é um íon sulfato com um oxigênio sendo substituído por um enxofre. Esta reação é normalmente utilizada para gerar uma suspensão aquosa. Os tiossulfatos são estáveis apenas em soluções neutras ou alcalinas. O tiosulfato de magnésio possui mecanismo de ação desconhecido na intoxicação por MF (PEREIRA & PEREIRA, 2005), contudo sua ação benéfica pode ser atribuída aos seus vários efeitos positivos no organismo, visto que o MF possui ação principal no sistema nervoso e cardíaco.
O magnésio é o segundo cátion mais abundante no meio intracelular e o quarto mais abundante no corpo (NORONHA & MATUSHACK, 2002). É essencial para a atividade de muitos sistemas enzimáticos e desempenha um importante papel na transmissão neuroquímica e na excitabilidade muscular. Ele previne ou controla as convulsões por meio do bloqueio da transmissão neuromuscular, pela diminuição da acetilcolina liberada pelo nervo motor na placa motora terminal (GRACIA, 2002).
No sistema respiratório seu mecanismo de ação é multifatorial e envolve a inibição da contração do músculo liso direto até a liberação atenuada de histamina a partir de mastócitos, entre outros (NORONHA & MATUSHACK, 2002). A ação do magnésio também pode ser explicada por uma ação anticálcica que permite o bloqueio das respostas broncoconstritoras atribuídas
ao exercício, a metacolina e própria histamina, ao mesmo tempo que é mediador/potencializador de beta-agonistas.
O magnésio possui um efeito “cardioprotetor”, oferecendo ação protetora às células cardíacas por derivar o cálcio das mitocôndrias para o retículo sarcoplasmático, resultando em competição com a ligação do cálcio à troponina C. Esta propriedade é um efeito potencial imediato que promove a conservação da energia do miocárdio (função contrátil), evitando o surgimento de arritmias malignas (FAWCETT et al., 1999).
A administração intravenosa permite efeito anticonvulsivante imediato que dura cerca de 30min. Na administração intramuscular o início da ação ocorre dentro de cerca de 1h e dura de 3 a 4h. Níveis plasmáticos adequados para um efeito anticonvulsivante variam de 2,5 a 7,5 mEq/L (MAGNOSTON®, 2012).
PEREIRA & PEREIRA (2005) estudaram o efeito da atividade tóxica da P. marcgravii em camundongos brancos e observaram ação antagônica do tiosulfato de magnésio. Estes autores administraram 50 g da mesma solução, via intravenosa, num novilho prostrado de 300 Kg intoxicado com a P. marcgravii e no dia seguinte o animal estava recuperado.
O tiosulfato de magnésio pode ser adquirido em estabelecimentos especializados em produtos químicos ou pela sua formulação para uso humano conhecida comercialmente por Magnoston®.
c) Grupos doadores de acetato
A terapia que funciona como antidoto para a intoxicação pelo monofluoracetato de sódio visa o desenvolvimento de um meio de impedir a síntese de fluorocitrato e o bloqueio na mitocondria da aconitase, proporcionando a tranformação do citrato em isocitrato. Os grupo doadores de acetato evitam a metabolização do MF em fluorcitrato. Espera-se que compostos precursores de acetato (referidos como “doadores de acetato”) sejam capazes de reduzir a inibição competitiva do fluoracetato pelo mesmo sítio ativo (coenzima A), exercendo um efeito protetor na intoxicação pelo MF, por meio da diminuição da síntese de fluorcitrato (NOGUEIRA et. al, 2009). Para alcançarem sucesso terapêutico essas substâncias devem ser solúveis e penetrar rapidamente nas estruturas celulares (NOGUEIRA et. al, 2009). Com
exceção do etanol, estas substâncias não são facilmente encontradas no mercado de produtos químicos e muito menos nos estabelecimentos que comercializam medicamentos de uso veterinário, de forma que o fornecimento é feito por empresas estrangeiras.
ETANOL
O etanol (CH3 CH2OH), também chamado álcool etílico ou
simplesmente álcool é uma substância orgânica obtida da fermentação de açúcares, hidratação do etileno ou redução a acetaldeído (FREDOM COMUNICAÇÕES, 2002). O etanol é o mais comum dos álcoois que são compostos que têm grupos hidroxilo ligados a átomos de carbono sp3. Podem ser vistos como derivados orgânicos da água em que um dos hidrogênios é substituído por um grupo orgânico. Seu emprego como medicamento é antigo, apresentando inúmeras indicações terapêuticas como pneumonias, moléstias febris, síncopes, desfalecimentos, hemorragias diversas, metrorragias, hidropisias e fraqueza cardíaca (SOUZA, 1932).
A transformação do álcool no organismo é bastante rápida, ou seja, 2 a 3h após a ingestão um quarto já terá sido metabolizado. Sua distribuição pelo organismo é irregular e o sangue conterá uma proporção muito fraca. Entre os órgãos, é o cérebro que o atrai mais rapidamente e posteriormente o fígado, pulmões e rins (SOUZA, 1932).
No organismo, a oxidação do etanol resulta na produção de acetato (HUTCHENS et al., 1949), exercendo papel de antídoto frente as intoxicações por MF. Além disso, o etanol catalisa a oxidação do acetato pelas células acometidas pelo MF. Estudos relataram o efeito protetor do etanol na dose de 800 mg/kg, por via subcutânea, em camundongos e suínos intoxicados com 0,25 e 0,5 mg/kg de MF (HUTCHENS et al., 1949).
Na Antioquia, uma jovem de 18 anos intoxicada pelo MF se recuperou após tratamento com 48g de etanol e manutenção de 4,8g/h, durante 24h (DURANGO, 2006)
MONOACETATO DE GLICEROL
O monoacetato de glicerol, conhecido como Monoacetin® é um éster resultante da acetilação do glicerol. Seu estado físico é líquido higroscópico
denso, com fórmula molecular C5H10O4, e solubilidade em água e solventes
polares, vendido para uso em fabricação de explosivos, como agente gelatinizante e como solvente para tinturas (MOTA et al., 2009).
Observações realizadas por LI et al. (1941) mostraram que o monoacetate glicerol possui baixa toxicidade, podendo ser empregado in vivo, com uso bem sucedido como um doador de acetato no tratamento de intoxicações por MF (CHENOWETH et al., 1950).
A via de administração mais adequada para o monoacetato de glicerol é a intramuscular, não sendo necessário a sua diluição, com o risco de apresentar edema local. Embora seja um material moderadamente irritante e necrosante, lesões no sítio de injeção não foram observadas. A administração intravenosa pode ser feita em soluções com concentrações menores que 1% para que não ocorra hemólise e danos nos capilares pulmonares. Portanto, a administração pela via intravenosa se torna ineficiente pelo alto volume que terá que ser infundido. A absorção pelo trato gastrointestinal é lenta, irregular e geralmente mais prejudicada por vômito em cães e macacos (CHENOWETH et al., 1950).
Em um estudo realizado com coelhos, cães, macacos e ratos o monoacetato de glicerol se mostrou eficiente no tratamento da intoxicação pelo MF, pelas vias intramusculares e intravenosa (CHENOWETH et al., 1950). Segundo MOUNT (1992), o monoacetato de glicerol pode ser administrado por via intravenosa e intramuscular na dose de 0,5mg/kg/h, até 20min após a intoxicação. KIRK (1980) recomendou para cães a doses de 2 a 4 mg/kg/h pela via intramuscular. RAMMEL et al. (1985) estudaram a eficácia do tratamento da intoxicação pelo MF em cães com monoacetato de glicerol e concluíram que são necessárias doses acima de 100mg/kg deste medicamento para se obter um aumento significativo nos níveis de acetato circulante. De Paula (2000), obteve 25% sobrevida empregando o monoacetato de glicerol em cães intoxicados com 0,15 mg/kg de MF via oral. A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomendou em 1982 o uso do monoacetato de glicerol na dose de 0,5 mg/kg, por via intramuscular a cada 30min por 12h, como tratamento das intoxicações por MF em humanos.
O mecanismo de ação e a eficácia do monoacetato de glicerol ainda não estão completamente esclarecidos, havendo dúvidas sobre sua ação no
sistema nervoso central. Contudo, sabe-se que a ausência de convulsões nos animais tratados com essa substância indicou diminuição na síntese de fluorocitrato ou a interferência na passagem deste pela barreira hematoencefálica (COLLICCHIO-ZUANAZE & SAKATE, 2005).
Os efeitos negativos do monoacetato de glicerol compreendem o agravamento da hiperglicemia e da acidose metabólica, além de danos capilares e hemólise de eritrócitos (ENGEL et al., 1954). Além disso, este composto pode aumentar a concentração de citrato em vários órgãos (EGYED & SHLOSBERG, 1973).
ACETAMIDA
A acetamida é uma substância orgânica que se define por amida do ácido acético, sua fórmula é C2H5NO e apresenta solubilidade na água
(COLEMAN & ALVARADO, 1923).
Estudos tem empregado a acetamida no tratamento de animais intoxicados experimentalmente pelo MF ou por plantas que o possuem como princípio tóxico, devido ao seu papel de substância doadora de acetato (GONIAK et al., 1994; EGYED & SCHULTZ, 1986; HELAYEL et al., 2011; PEIXOTO et al., 2011; PEIXOTO et al., 2012;).
Ratos que receberam a acetamida 1h após a intoxicação experimental pela P. marcgravii sobreviveram sem demonstrarem sinais clínicos da intoxicação (GORNIAK et al., 1994). Verificou-se também, a eficácia da utilização desse antídoto em cobaios e ovinos intoxicados por Dichapetalum cymosum, uma importante planta africana que contém MF como princípio tóxico (EGYED & SCHULTZ, 1986).
A administração da acetamida por via oral, em doses que variaram de 2 a 8 g/kg, evitou o aparecimento dos sinais clínicos e o óbito em todos os ratos intoxicados por MF, bem como pelas folhas frescas de P. marcgravii (PEIXOTO et al., 2011). Em outro estudo realizado com ovinos, caprinos e coelhos, a acetamida administrada como tratamento prévio evitou o aparecimento dos sinais clínicos e o óbito com evolução superaguda nas intoxicações experimentais por Pseudocalymma elegans, indicando o MF como princípio tóxico dessa planta (HELAYEL et al., 2011).
Em bovinos, a acetamida também demonstrou seu efeito protetor em intoxicações pelo MF e P. marcgravii nas doses de 1 e 2 g/Kg de peso vivo, evitando o aparecimento dos sinais clínicos e a morte dos animais intoxicados (PEIXOTO et al., 2012).
Para cães e gatos pode-se utilizar a acetamida diluída em dextrose a 5%, sendo que a proporção feita é de 15g de acetamida em um litro de dextrose a 5% (PETERSON & TALCOTT, 2006). Esta solução é administrada em dose inicial de 20 a 25 ml/kg pela via intravenosa por um período de 60min, seguidas por aproximadamente 5 mL/kg/hora pelas próximas 12 a 18h conforme necessário. SPINOSA et al. (2008) sugerem a utilização de 10% de acetamida associada à 5% de dextrose, por via intravenosa na dose de 7 a 10 mL/kg em um período de 30min e depois a cada 4h, por 24 a 48 horas. No tratamento de gatos, a dose deve ser reduzida em no mínimo 75% (PETERSON & TALCOTT, 2006).
A acetamida apresenta efeitos negativos sobre o organismo semelhantes aos apresentados pelo monoacetato de glicerol, compreendendo o agravamento da hiperglicemia e da acidose metabólica, além de danos capilares e hemólise de eritrócitos (ENGEL et al., 1954). Estes compostos também podem aumentar a concentração de citrato em vários órgãos (EGYED & SHLOSBERG, 1973).
ACETATO DE SÓDIO
O acetato de sódio também conhecido como sal de sódio, é um composto cristalino incolor, solúvel em água e etanol. No organismo, ele é metabolizado sendo transformado em acetilcoenzima A no ciclo de Krebs, até sua completa oxidação. Quando o acetato é fornecido ao paciente como um sal de sódio, ele é metabolizado à CO2 e água resultando na formação de um mole
de bicarbonato de sódio para cada mole de acetato de sódio consumido.
Em experimentos in vitro, o acetato de sódio demostrou exercer proteção contra os efeitos tóxicos do MF (CHENOWETH et al., 1949), bem como em ratos (TOURTELLOTTE & COON, 1949).
Porém, segundo CHENOWETH et al. (1950) acetato de sódio é ineficaz no envenenamento pelo MF porque não protegeu coelhos intoxicado experimentalmente. Acredita-se que pelo fato deste composto não apresentar
um caráter neutro e ser altamente carregado de íons resulta em sua ineficácia. É provável que sua falha seja no desbalanço hídrico eletrolítico in vivo, podendo ser parcialmente atribuída a perturbações diretas ou indiretas no balanço de cálcio e potássio.
Para CHENOWETH et al. (1950) apesar da sua capacidade de fornecer algum acetato utilizável, o acetato de sódio produz alcalose que potencializ a ação do MF e produzir arritmias. Pontanto o acetato de sódio não pode ser recomendado como antídoto para animais intoxicados pelo MF.
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O êxito do tratamento das intoxicações pelo ácido monofluoracetato de sódio é difícil devido à sua ação rápida e alta toxidade para os animais domésticos. Portanto é necessário um diagnóstico rápido e se possível uma abordagem terapêutica ampla para correção dos danos causados principalmente no sistema nervoso, respiratório e cardiovascular.
Diversas substâncias tem sido testadas como tratamento das intoxicações pelo MF, contudo, nenhuma teve seu efeito sobre os organismos intoxicados devidamente elucidado. O tratamento sintomático das convulsões, acidose metabólica, hipocalcemia e demais alterações apresentadas deve ser realizado, assim como o uso de substâncias que possam diminuir a absorção do MF no trato gastrointestinal e substâncias eméticas em animais conscientes. Outras substâncias como o tiosulfato de magnésio precisam ser melhores estudadas com a perspectiva de serem promissoras no tratamento do envenenamento por MF. Os compostos doadores de acetato, principalmente o monoacetato de glicerol, a acetamida e o etanol tem exercido um bom papel protetor frente ao MF, contudo deve-se observar seus efeitos negativos como o agravamento da hiperglicemia, acidose metabólica e acúmulo de citrato, além da necessidade de serem aplicados em pouco tempo após a ingestão do MF.
Estudos que combinem o uso de uma substância doadora de acetato (monoacetato de glicerol ou acetamida) associado ao tiosulfato de magnésio e a correção da hipocalcemia podem ser uma alternativa terapêutica eficiente para essas intoxicações.
4 REFERÊNCIAS
1. ANIMAL HEALTH BOARD. Revisão técnica de monofluoroacetate sódio (1080) toxicologia. Nova Zelândia: Animal Health Board and Landcare Research New Zealand Limited, 2002.
2. ATZERT, S. P. Uma revisão sobre o monofluoracetato de sódio (composto 1080) Suas propriedades, toxicologia e uso para controle de predadore e roedores. U.S. Bureau of Sport Fisheries and Wildlife, Special Scientific Report—Wildlife, Ilhas Virgens Americanas, v. 146, p. 34, 1971.
3. BARON, M. L.; BOTHROYD, C. M.; ROGERS, G. I.; STAFFA, A.; RAE, I. D. Detecção e mensuração do fluorocitrato em extratos de plantas por 19F-NMR. Phytochemistry, Nova York, v. 26, n. 8, p. 2293-2295, 1987.
4. BOLFER, L. Medicina Veterinária InFocus Artigos publicados no Jornal Gazeta Brazilian News - Coluna Saúde Animal. Flórida - USA, para a
comunidade Brasileira, 2009. Disponível em:
http://gazetanews.com/categoria/colunas/saude-animal/. Acesso em: 20 set. 2013.
5. BOSAKOWSKI, T.; LEVIN, A. A. Citrato sérico como indicador periférico da toxicidade do fluoracetato e fluorocitrato em ratos e cães. Toxicology and Applied Pharmacology, Filadélfia, v. 85, p. 428-436, 1986.
6. BULCÃO, R. P.; SÍLVIA, R. T.; PIVAII, J.; SCHMITTI, G. C.; EMANUELLI, T.; DALLEGRAVE, E.; GARCIAII, S. C. Intoxicação em cães e gatos: diagnóstico toxicológico empregando cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida de alta pressão com detecção ultravioleta em amostras estomacais. Ciência Rural, Santa Maria, v. 40, n. 5, p.1109-1113, 2010. 7. BURGER, I. H.; FLECKNELL, P. A. Intoxicações. In: CHANDLER, E. A.;
GASKELL, C. J.; GASKELL, R. M. Medicina e Therapeutica Felina. 2. ed., Nova York, v. 1, p. 656-677, 1994.
8. CALVER, M. C.; KING, D. R. Controle de pragas de vertebrados com fluoroacetato: lições de gestão da vida selvagem, bioética e coevolução. Journal of Biological Education, Londres, v. 4, n. 20, p. 257-262, 1986. 9. CARVALHO, G. D.; NUNES, L. C.; Bragança, H. B. N.; Porfírio, L. C.
do Espírito Santo- Brasil. Revisão Bibliográfica. Archivos de Zootecnia Cordoba, v. 58, p 87-98. 2009.
10. CHENOWETH, M. B.; GILMAN, A. Estudos farmacológicos sobre o fluoracetato I: respostas das espécies ao fluoroacetato. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Baltimore, v. 87, p. 90-103, 1946.
11. CHENOWETH, M. B. Monofluoroacetic acid and related compounds. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Cambridge, v. 97, n. 4, p. 383-424, 1949.
12. CHENOWETH, M. B.; KANDEL, A.; JOHNSON, L. B.; BENNETT, D. R. Fatores que influenciam a intoxicação pelo fluorocitrato. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Cambridge, v. 102, p. 31-49, 1950.
13. CHI, C. H.; LIN, T. K.; CHEN, K. W. Anormalidades hemodinâmicas em intoxicções por monofluoracetato de sódio. Human & Experimental Toxicology, Basingstoke, v. 18, p. 351–353, 1999.
14. CHUNG H. M. Falência renal aguda causada por intoxicação por monofluoracetato de sódio Human & Experimental Toxicology, Basingstoke; v. 26, p. 29-32, 1984.
15. CLARKE, D. D. Fluoracetato e fluorcitrato: mecanismo de ação. Neurochimistry Research. Estocolmo, v. 16, n. 9, p. 1055-1058, 1991.
16. COLEMAN, G. H.; ALVARADO, A. M., "Acetamide", Organic Syntheses,
Coll. Vol. 1, p.3(1941). Disponível em:
http://www.orgsyn.org/orgsyn/orgsyn/prepContent.asp?prep=cv1p0003. Acesso em: 07 set. 2013
17. COLLICCHIO-ZUANAZE, R.C.; SAKATE, M.; LANGRAFE, L.; TAKAHIRA, R.K.; BURINI, C. Hematologia e perfil bioquímico e avaliação Histopatológica de intoxicações experimentais por monofluoracetato de sódio em gatos. Human & Experimental Toxicology, Basingstoke, v. 1, p. 12, 2010.
18. COLLICCHIO-ZUANAZE, R. C.; SAKATE, M.; SCHWARTZ, D. S.; TREZZA, E.; CROCCI, A. J. Gluconato de cálcio e succinato de sódio para o tratamento de intoxicação experimental por monofluoracetato de sódio em gatos: avaliação clínica e eletrocardiográfica. Human & Experimental Toxicology, Basingstoke, v. 25, p. 175–182. 2006.
19. COLLICCHIO-ZUANAZE, R. C.; SAKATE, M. Aspectos clínicos e terapêuticos da intoxicação por fluoroacetato de sódio em animais domésticos: revisão. Veterinária Notícias, Uberlândia, v. 11, n. 2, p. 81-89, 2005.
20. CUNHA, L. C. Avaliação dos efeitos tóxicos de Mascagnia rigida em ratos. Estudo anatomopatológico. Comparação entre metodologias romatográficas para detecção do fluoroacetato de sódio. 2008. 100 p. Dissertação (Mestrado em Patologia Experimental e Comparada) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, 2008.
21. DE PAULA, L. F. Intoxicação por fluoroacetato em cães: avaliação clínica e eletroencefalográfica do tratamento com monoacetato de glicerol e gluconato de cálcio. Botucatu, 2000. 106 p. Dissertação (Mestrado em Medicina Veterinária) - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade Estadual Paulista, São Paulo.
22. DURANGO, L.; ARROYAVE, C.; JOSÉ, C.; JARAMILLO, M. Miocardite secundária à intoxicação por monofluoracetato de sódio. Acta Médica Colombiana, Colombia, v. 31 n. 3, p. 120, 2006.
23. EASON, C. T.; TURCK, P. Uma avaliação de toxicidade por 90 dias do composto 1080 (monofluoroacetato de sódio) em ratos Sprague-Dawley. Toxicological Sciences, Nova Zelândia, v. 69, p. 439–447, 2002.
24. EASON, C. T.; GOONERATNE, R.; RAMMELL, C. G. Uma revisão da toxicocinética e toxicodinâmica do fluoracetato de sódio nos animais In: Science Wokshop on 1080. The Royal Society of New Zealand Miscellaneous Series, Nova Zelândia, v. 1, p. 82-89, 1994.
25. EISLER, R. Riscos do monofluoracetato de sódio (1080) para peixes, animais selvagens e invertebrados: uma revisão sinóptica. Biological Report 27, U.S. National Biological Service Patuxent Environmental Science Centre, Washington, v. 1, p. 1-47, 1995.
26. ENGEL, F. L.; HEWSON, K.; COLE, B. T. Metabolismo dos carboidratos e corpos cetônicos em intoxicações por fluoracetato de sódio em ratos ‘SPA’ diabetes. American Journal of Physiology, Nova York, v. 179, p. 325–332. 1954.
27. EGYED, M. N.; SHLOSBERG, A. Diagnóstico do casos escontratos de intoxicação por fluoracetato de sódio e fluoracetamida em animais. Refugee. Veterinary. Chicago, v. 30, p.112–115. 1973.
28. FAWCETT, W. J.; HAXBY, E. J.; MALE, D. A. Magnesio: fisiologia e farmacologia. British Journal of Anaesthesia. Londres, v. 83, p. 302, 1999. 29. FENNER, W. R. Sistema nervoso. In: ETHINGER, S. J.; FELDMAN, E. C.
Tratado de Medicina Interna Veterinária: Moléstias do cão e gato. 4. ed., Califórnia: Sauders Company, v. 1, p. 810-889, 1995.
30. FOLHA ONLINE. Seis animais morrem no Zoológico de São Paulo. Folha de São Paulo, 17 fev. 2005. Cotidiano. Disponível em: http://www1.folha.uol.com.br/folha/cotidiano/ult95u105768.shtml. Acesso em: 26 set. 2013.
31. Freedom Comunicações. Álcool gel: a revolução. 2002. Disponivel em: http://www.freedom.inf.br/artigos_tecnicos/20020409/89_90.asp. acesso em : 04 set. 2013.
32. FREITAS, S. P.; SILVA, J. F. S.; FERREIRA, L. R. Principais plantas tóxicas para herbívoros.Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, v. 1, p. 32, 1995.
33. GORNIAK, S.L.; PALERMO-NETO, J.; SPINOSA, H. S. Efeito da cetamida em indução experimental de ratos intoxicados pela Palicourea marcgravii Human & Experimental Toxicology, Basingstoke, v. 36, n. 2, p.101-102, 1994.
34. GRACIE, J. S. Sulfato de magnésio prepinizante aórtico como preservador energético em cirúrgia. 2002. 82 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) – Instituto de Cardiologia e Cirúrgia Vascular, La Habana. 35. HELAYEL, M. A.; BARBOSA, F. B.; CARVALHO JÚNIOR, C. P.; RAMOS,
A. T.; AGUIAR JUNIOR, M. A.; AGUIAR, D. M. C.; BRUNS, L. V.; SILVA, M. A. G. Intoxicação natural por Palicourea marcgravii (Rubiaceae) em bovinos no Estado do Tocantins. Arquivos de Pesquisa Animal, v. 1, n. 1, p. 5, 2012. 36. HELAYEL, M. A.; Caldas, S. A.; Peixoto, T. C.; França, T. N.; Tokarnia,
T. C.; Döbereiner, J.; Nogueira, V. A.; Peixoto, P. V. O antagonismo com acetamida em experimentos com ovinos, caprinos e coelhos indica monofluoroacetato como princípio tóxico de Pseudocalymma elegans
(Bignoniaceae). Pesquisa Veterinária Brasileira, Rio de Janeiro, v. 31, n.10, p. 867-874, 2011.
37. HESSE, F. Aspectos toxicológicos de estricnina, fluoracetato de sódio e aldicarb: revisão de literatura. 2008. 37 f. Monografia (Graduação em Medicina Veterinária) - Universidade Federal Rural Do Semi-Árido, Porto Alegre, 2008.
38. HUMPHREYS, D. J. Toxicologia Veterinária. 3. ed. Londres: Bailliere Tindall, v. 1, p. 356, 1988.
39. HUTCHENS, J.O.; WAGNER, H.; PODOLSKY, B.; MCMAHON, T.M. Efeito do etanol e diveros metabolitos em intoxicções por fluoracetato. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Cambridge, v. 95, p. 62, 1949.
40. KIRK R.W. Terapeutica Veterinária Atual. 7 ed. Saunders Elsevier, Philadelphia, v. 1, p. 110, 1980.
41. KREBS, H. C.; KEMMERLING, W.; HABERMEHL, G. Qualitative and quantitative determination of fluoroacetic acid in Arrabidaea bilabiata and Palicourea marcgravii by F-19- NMR Spectroscopy. Toxicon, v. 32, n. 6, p. 909-913, 1994.
42. LEE, S. T.; COOK, D.; RIET-CORREA,F.; PFISTER, J. A.; ANDERSON, W. R.; LIMA, F. G.; GARDNER, D. R. Detection of monofluoroacetate in Palicourea and Amorimia species. Toxicon, Oxford, v. 60, n. 5, p. 791-796, 2012.
43. LI, H. C.; SAIL, P. P. T.; ANDERSON, H. H. Toxicidade aguda do monoacetin, diacetin e triacetim. Proceedings of the Society Experimental Biology and Medicine, v. 46, n. 1, p. 26-28, 1941.
44. MAGNOSTON®. Tiosulfato de magnésio.São Paulo, Ariston Industria Química Farmacêutica. Bula de remédio, disponível em http://www.medicinanet.com.br/bula/3219/magnoston.htm. Acesso em 29 set. 2013
45. MARAIS, J. S. C. Ácido monofluoracético como princípio tóxico da “gifblaar” Dichapetalum cymosum (Hokk) Engl. Onderstepoort Journal of Veterinary Science and Animal Industry, África do Sul, v. 20, n. 1, p. 67-73, 1944.
46. MARRAZZI, M. A., HOLLIDAY, J. F. Comparação da insulina na convulsão pela indução da hipoglicemia e indução da intoxicação por fluoracetatoComparison em cmundongos lesionados por tioglicolato de ouro. Biochemical Pharmacology, Oxford, v. 30, p. 3231–3237.
47. MAXIE, M. G.; ROBINSON. W. S. F. Sistema cardiovascular. In. MAXIE M. G.; JUBB; KENNEDY; PALMER’S Patologia dos Animais Domésticos. Saunders Elsevier: Filadélfia, v. 3, n. 5, p. 1-105, 2007.
48. McEWAN, T. Isolation and identification of the principle of Gastrolobium grandiflorum. Queensland Journal of Agricultural Sciences. Australia, v. 21, n. 2, p. 1-14, 1964.
49. McTAGGART, D. R. Intoxicação causada pelo fluoracetato de sódio (“1080”). Medical Journal Australian, Australia ,v. 2, n. 14, p. 641-642, 1970. 50. MELO, M. M.; SILVA JUNIOR, P. G. P. Intoxicações e Envenenamentos. In: RABELO, R. C.; CROWE, J. R, D. T. Fundamentos de Terapia Intensiva Veterinária em Pequenos Animais- Condutas no Paciente Crítico. L. F. Livros de Veterinária Ltda: Rio de Janeiro, v. 1, p. 772, 2005.
51. MEYER, J. J. M. Metabolismo do fluoroacetato na Pseudomonas cepacia. in SEAWRIGHT, A.A.; EASON, C.T.: Proceedings of the science workshop on 1080. The Royal Society of New Zealand Miscellaneous Series 28, Nova Zelandia, v. 1, p. 54–58, 1994.
52. MORAES, R. L. F. Comprovação química e biológica da presença de monofluoracetato nas folhas de Palicourea marcgravii st. Hil. Tese 83 f. (Doutorado em Veterinária) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo, São Paulo, 1993.
53. MORAES-MOREAU, R. L.; HARASUCHI, M.; MORITA, H.; PALERMO-YETO, J. Demostração química e biológica da presence do monofluoracetato em folhas de Palicourea marcgravii. Revista Brasileira de Pesquisas Médicas e Biológicas. São Paulo, v. 28, p. 685–692, 1995:
54. MORGAN, R. V. Manual de Práticas em Pequeno Animais. 5 ed.
Saunders Elsevier, Filadélfia, v. 1, p 1187-1216, 2008.
55. MOTA, C. J. A.; DA SILVA, C. X. A.; GONÇALVES. V. L. C. Gliceroquímica: novos produtos e processos a partir da glicerina de produção de biodiesel. Química. Nova. São Paulo, v. 32, n. 3, 2009.
56. MOUNT, M. E. Toxicologia. In: ETTINGER, S. J.; ACKERMAN, N.; ALTMAN, S. 3. ed. Tratado de Medicina Interna Veterinária. Manole: São Paulo, v. 1, p. 482-488, 1992.
57. NICHOLSON, S. S. Toxicologia. In: ETHINGER, S. J.; FELDMAN, E. C. Tratado de Medicina Interna Veterinária: Moléstias do cão e gato. 4. ed. Sauders Company. Califórnia, v. 1, p. 446-466, 1995.
58. NOGUEIRA, V. A.; FRANÇA, T. C.; PEIXOTO, T. C.; CALDAS, S. A.; ARMIÉN, A. G.; PEIXOTO, P. V. Intoxicação experimental por monofluoracetato de sódio em bovinos: aspectos clínicos e patológicos. Pesquisa Veterinária Brasileira, Rio de Janeiro, v. 30, n. 7, p. 533-540, 2010.
59. NORONHA, J. L.; MATUSHACK, G. M.; Magnésio na doença crítica: metabolismo, avaliação e tratamento. Intensive Care Medical. Paris, v. 28, p. 667-679, 2002.
60. NORRIS, W. R.; EASON, C. T.; WICKSTROM, M. L. Adsorção do fluoroacetato (Composto 1080) por colestipol, carvão ativado e resinas de troca aniônica in vitro e descontaminação gastrointestinal em ratos. Human & Experimental Toxicology, Basingstoke, v. 42, p. 269-275, 2000.
61. NOVÁK, L.; MISUSTOVÁ, J.; HOSEK, B. Curso da troca respiratória e a temperatura do corpo de ratos após repetida administração de fluoracetato: um indicador de actividade in vivo da aconitase. Physiologia Bohemoslovaca, Praga, v. 21, p. 53-61, 1972.
62. OELRICHS, P. B.; McEWAN, T. Isolamento do princípio tóxico da Acacia georginae. Nature, San Diego, v. 190, n. 4778, p. 808-809. 1961.
63. O’Hagan, B. J. Fluoroacetate poisoning in seven domestic dogs. Australian Veterinary Journal, Australia, v. 82, p. 754-756, 2004.
64. OLIVEIRA, F. M. R. Intoxicação em Pequenos Animais. 12 p. 2009. Trabalho de Conclusão de Curso. Graduação - Escola Superior Agrária de Ponte de Lima, Instituto Politécnico de Viana do Castelo, Ponte de Lima.
65. OLIVEIRA, M. M. Isolamento do ácido monofluoracetico por cromatografia da Palicourea marcgravii St. Hil. Editora Experientia, Basel. v. 1, p. 586, 1963. 66. OMARA, F.; SISODIA, C. S. Evaluation of potential antidotes for sodium fluoroacetate in mice. Veterinary Human Toxicology Journal. Basingstoke, v. 32, p. 427-429, 1990.
67. OSWEILER, G. D.; CARSON; T. L.; BUCK, W. B. Clínica e diagnóstico veterinário e toxicológia. 3. ed. Kendall/Hunt Publishing, Dubuque, v. 01, p. 340-344, 1985.
68. PALERMO-NETO, J.; MORAES-MOREAU, R. L. Monofluoroacetato de sódio (Composto 1080). Folha Médica, São Paulo, v. 110, p. 59-65, 1995. 69. PARTON, K. Sódio monofluoracetato (1080). Toxicologia dos pequenos
animais.Saunders, Filadélfia, v. 01, p.721-727, 2001.
70. PATTISON, F. L. M. Compostos tóxicos do fluor alifático. Elsevier. Nova York, v. 1, p. 227, 1959.
71. PEIXOTO, T. C. Aspectos clínico-patológicos e laboratoriais da intoxicação experimental por monofluoroacetato de sódio em ovinos. 142 p. 2010. Dissertação (Mestrado em Medicina Veterinária) - Instituto de Veterinária, Universidade Federal Ural do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro. 72. PEIXOTO, T. C.; NOGUEIRA, V. A.; CALDAS, S. A.; FRANCA, T. N. A., B.
L.; ARAGAO, A. P.; PEIXOTO, P. V. Efeito protetor da acetamida em bovinos indica monoluoroacetato como princípio tóxico de Palicourea marcgravii (Rubiaceae). Pesquisa Veterinária Brasileira. Rio de Janeiro, v. 32, n. 4, p. 10, 2012.
73. PEIXOTO, T. C.; OLIVEIRAM, L. I.; CALDAS, S. A.; CATUNDA JÚNIOR, F. E. A.; MARIO G. CARVALHO4, T. N. F. E. P. V. P.; CARVALHO, J. M. G.; FRANÇA, T. N.; PEIXOTO, P. V. Efeito protetor da acetamida sobre as intoxicações experimentais em ratos por monoluoroacetato de sódio e por algumas plantas brasileiras que causam morte súbita. Pesquisa Veterinária Brasileira. Rio de Janeiro, v. 31, n. 11, p. 15, 2011.
74. PEIXOTO, T. C.; NOGUEIRA, V. A.; COELHO, C. D.; VEIGA, C. C. P.; PEIXOTO, P. V.; BRITO, M. F. Avaliação clinico-patológicas e laboratoriais de intoxicação experimental por monofluoracetato de sódio em ovinos. Pesquisa Veterinária Brasileira, Rio de Janeiro, v. 30, n. 10, p. 1021-1030, 2010. 75. PEREIRA, N. A.; PEREIRA, S. M. N. Contribuição ao estudo de plantas
tóxicas e seus antagonistas: erva-de-rato, a Rubiaceae, Paulicorea Marcgravii, St. Hill. Revista Brasileira de Farmacognosia, São Paulo, v. 86, p. 109-111, 2005.
76. PETERSON, M. E.; TALCOTT, P. A. Small animal Toxicology. 2. ed. Elsevier/Saunders. Filadélfia, 2006.
77. RAMMELL, C. G.; HOOGENBOOM, J. J. L.; JULIAN, R. Tratamento de intoxicações com 1080 em cães com monoacetato de glicerol, New Zealand Veterinary Journal. Nov Zelândia, v. 33, p.149-50, 1985.
78. REED, S. M.; BAYLY, W. M.; SELLON, D. C. Medicina interna equina. Elsevier, Saint Louis, v. 1, p. 1658, 2004.
79. ROY A, TAITELMAN U, BURSZTEIN S. Evaluation of the role of ionized calcium in sodium fluoroacetate (‘1080’) poisoning. Toxicology applied Pharmacology, New York, v. 56, p. 216–220, 1980.
80. SAKATE, M.; COLLICCHIO-ZUANAZE, R. C.; TAKAHIRA, R. K. Monofluoroacetato de ódio: perfil bioquímico de gatos intoxicados como auxílio ao diagnóstico laboratorial. In: 8º Congresso Brasileiro de Toxicologia Londrina, 2003. Anais do 8º Congresso Brasileiro de Toxicologia. Rio de Janeiro, v. 16, n. 1, p.168, 2003.
81. SAYAMA, K.; BRUNETTI, O. O Efeito do fluoracetato de sódio (1080) codornas da Califórnia. California Fish and Game. Califórnia, v. 38, n. 3, p. 295-300, 1952.
82. SCHULTZ, R. A.; COETZER, J. A. W.; KELLERMAN, T. S.; NAUDÉ, T. W. Observações clínicas, cardíacas e histopatológicas dos efeitos do fluorcitrato em ovinos. Onderstepoort Journal of Veterinary Research, Chicago, v. 49, p. 237-245, 1982.
83. SERODIO, J. J. Resistência das raças localmentes adaptadas a intoxicação experimental pela erva-de-rato (palicourea marcgravii st. Hil.). 2013. 95 f. Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade Federal de Goiás, Goiânia. 84. SERODIO, J. J.; CALACA, A. M. M.; SILVA, J. A. E.; LIMA, F. G.;
CEMBRANEL, A. J.; SANTANA, F. J. F.; FIORAVANTI, M. C. S.; CUNHA, P.H.J. Intoxicação experimental por Palicourea marcgravii em bovinos Nelore e Curraleiro. In: VII ENDIVET - Encontro Nacional de Diagnóstico Veterinário, 2012, Porto Alegre. VII ENDIVET - Anais. Porto Alegre. Porto Alegre, v. 1, p. 135-135, 2012.
85. SOUZA, A. G. Álcool endovenoso nas dores lepróticas. Revista de Leprologia de São Paulo. São Paulo, v. 01, p. 9, 1932.
