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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Etoposido Sandoz 20 mg/ml concentrado para solução para perfusão

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Etoposido Sandoz 20 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 20 mg de etoposido.

1 frasco para injectáveis com 2,5 ml de concentrado para solução para perfusão contém 50 mg de etoposido.

1 frasco para injectáveis com 5 ml de concentrado para solução para perfusão contém 100 mg de etoposido.

1 frasco para injectáveis com 10 ml de concentrado para solução para perfusão contém 200 mg de etoposido.

1 frasco para injectáveis com 20 ml de concentrado para solução para perfusão contém 400 mg de etoposido.

1 frasco para injectáveis com 50 ml de concentrado para solução para perfusão contém 1000 mg de etoposido.

Álcool benzílico, etanol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão. Solução límpida, cor amarelo claro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas

O etoposido é um agente antineoplásico para administração intravenosa. Pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação com outros agentes oncológicos.

Os dados disponíveis demonstram que o etoposido pode ser utilizado no tratamento do cancro das células pequenas do pulmão e do carcinoma testicular não seminomatoso, na leucemia mielomonocítica aguda e na leucemia mielocítica (LMA, FAB subtipo M4 ou M5) como parte da terapia de combinação após falha na quimioterapia de indução. 4.2. Posologia e modo de administração

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O etoposido deve apenas ser administrado por ou sob directa supervisão de médicos qualificados experientes no uso de agentes antineoplásicos em quimioterapia. Técnicas grávidas não devem manusear agentes antineoplásicos.

O etoposido deve ser administrado apenas por perfusão lenta (ver abaixo). O concentrado para solução para perfusão de etoposido deve ser diluído antes da administração (ver secção 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento). Imediatamente antes da administração, a dose necessária de Etoposido Sandoz deve ser diluída numa solução para perfusão em glucose 5% ou solução salina a 0,9% de modo a atingir um intervalo de concentração de 0,2 a 0,4 mg/ml, normalmente com uma

concentração final não superior a 0,25 mg/ml. De seguida, deverá ser administrada por perfusão intravenosa por um período não inferior a 30 minutos.

Adultos: A dose recomendada de etoposido é de 60-120 mg/m2 IV por dia durante 5 dias consecutivos. Uma vez que o etoposido causa mielossupressão, o ciclo de tratamento não deverá ser repetido em intervalos inferiores a 10-20 dias. Para indicações terapêuticas não-hematológicas o ciclo de tratamento não deverá ter

intervalos inferiores a 21 dias. Em qualquer dos casos, não deverão ser efectuados ciclos repetidos de tratamento com etoposido até que se efectue controlo hematológico que demonstre sinais satisfatórios de mielossupressão.

Os esquemas terapêuticos mais utilizados são de 100 mg/m2 durante 5 dias ou 120 mg/m2 dia sim dia não nos dias 1, 3 e 5.

Devem ser tomadas as precauções necessárias para evitar situações de extravasão. Crianças e adolescentes: A segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas. Idosos: Não é necessário ajuste da dose.

Disfunção renal: Em doentes com disfunção renal mas com função hepática normal, a dose de etoposido deve ser reduzida e os valores mínimos hematológicos e a função renal deverão ser monitorizados.

O regime posológico recomendado com base na depuração da creatinina é o seguinte: Depuração da creatinina

(ml/min)

Dose diária recomendada (% da dose normal)

> 50 100

15-50 75 < 15

Contra-indicado (ver secção 4.3. Contra-indicações)

Para instruções de manuseamento e eliminação ver secção 6.6. 4.3. Contra-indicações

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O etoposido está contra-indicado em:

- doentes que demonstraram hipersensibilidade ao etoposido ou a qualquer dos excipientes;

- doentes com disfunção hepática grave;

- doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 15 ml/min, ver secção 4.2. Posologia e modo de administração);

- doentes com mielossupressão grave;

- por injecção por via intra-arterial e via intra-cavitária; - aleitamento.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O etoposido deve ser apenas administrado por pessoal médico especializado no tratamento antineoplásico.

Quando o etoposido é administrado por via intravenosa, devem ser tomadas precauções para evitar a extravasão.

Se for administrada radioterapia e/ou quimioterapia antes do início do tratamento com etoposido, deve ser efectuada uma pausa apropriada, para permitir a regeneração da medula óssea.

Os parâmetros hematológicos e hepáticos devem ser monitorizados. (Ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis). Se a contagem de leucócitos for inferior a 2 000/mm3 ou se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500/mm3 ou a contagem de plaquetas for inferior a 50 000/mm3, o tratamento deve ser descontinuado até que as células

sanguíneas tenham alcançado valores aceitáveis (plaquetas acima de 100 000/mm3, leucócitos acima de 4 000/mm3). Dependendo se o etoposido é utilizado em monoterapia ou em tratamento combinado, as células sanguíneas normalmente regeneram em 21 dias.

A dose cumulativa total (etoposido > 2000 mg/ m2) aumenta o risco de leucemia não linfoblástica aguda secundária.

As infecções bacterianas deverão ser controladas antes do início do tratamento com etoposido.

Podem ocorrer reacções anafilácticas como rubor, taquicardia, broncospasmo e hipotensão (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis).

A perfusão deve ser efectuada lentamente, durante 30 a 60 minutos, para evitar hipotensão ou broncospasmo.

Náuseas e vómitos ocorrem em aproximadamente 30-40% dos doentes. Os anti-eméticos são benéficos para o controlo destas reacções adversas.

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O etoposido não deve ser misturado com outros medicamentos.

Os profissionais que contactam com o etoposido devem usar luvas e protecção ocular visto que são possíveis reacções cutâneas e existe risco quando o etoposido entra em contacto com os olhos.

No caso de haver contacto com o etoposido, a pele e/ou mucosas devem ser abundantemente lavadas com água.

O etoposido é mutagénico e carcinogénico (ver secção 5.3. Dados de segurança pré-clínica). Este facto deve ser tomado em consideração em terapias a longo prazo. O etoposido pode ter efeitos genotóxicos (ver secção 5.3. Dados de segurança pré-clínica). Homens tratados com etoposido deverão ser aconselhados a não ter filhos durante o período de tratamento e até 6 meses após o final do tratamento. Existe a possibilidade de infertilidade irreversível, portanto os homens devem ter

aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do início do tratamento. 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O etoposido pode potenciar o efeito citotóxico e mielossupressor de outros fármacos (ex. ciclosporina). A terapia com doses elevadas de ciclosporina demonstrou aumentar a exposição ao etoposido, e também diminuir a depuração do etoposido.

O efeito dos anticoagulantes orais pode ser aumentado.

A fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico podem afectar a ligação do etoposido às proteínas plasmáticas.

Não existem dados sobre a administração de etoposido com fármacos que se sabe inibirem a actividade da fosfatase (ex. cloridrato de levamisol).

A vacinação de doentes imunocomprometidos por um agente quimioterapêutico com vacinas vivas atenuadas pode resultar em infecções graves e fatais.

Interacções potencialmente benéficas

O etoposido é normalmente utilizado com outros fármacos citotóxicos e verificou-se que existem efeitos sinérgicos com alguns destes fármacos (ex. metotrexato e cisplatina).

4.6. Gravidez e aleitamento

O etoposido é suspeito de causar sérios defeitos de nascença quando administrado durante a gravidez. O etoposido não deve ser usado durante a gravidez a não ser quando expressamente necessário. As mulheres em idade fértil devem usar medidas

contraceptivas eficazes durante o tratamento com etoposido.

Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento deve ser providenciado aconselhamento pré-natal adequado e deve ser avaliado o benefício do tratamento face ao possível risco para o feto.

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Não há conhecimento relativamente à excreção do etoposido no leite materno. O risco para o lactente não pode ser excluído. O etoposido está estritamente contra-indicado durante o aleitamento e este deve ser interrompido durante o tratamento (ver secção 4.3. Contra-indicações).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Devido a reacções adversas tais como sonolência, fadiga e cegueira cortical transitória não se recomenda conduzir ou utilizar máquinas perigosas pouco tempo após o tratamento com etoposido.

4.8. Efeitos indesejáveis Infecções e infestações

Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Foi notificada febre em casos raros durante o uso de etoposido, sepsia foi raramente notificada.

Neoplasmas benignos e malignos Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

A ocorrência de leucemia aguda, que pode acontecer com ou sem fase pre-leucémica, foi raramente notificada em doentes tratados com etoposido em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Foi observada uma anomalia do cromossoma 11q23 em certos casos de leucemia secundária em doentes que tomaram epipodofilotoxinas e em casos de leucemia recorrente. Outra característica da leucemia secundária em doentes que tomaram epipodofilotoxinas é o curto período de latência e o tempo médio para a leucemia se desenvolver é aproximadamente 32 meses.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes (> 1/10):

A toxicidade limitante da dose do etoposido é a mielossupressão. A contagem dos glóbulos brancos atinge o seu valor mais baixo 5 a 15 dias (7 a 14 dias para os granulócitos) após a administração do medicamento. A leucopénia geralmente ocorre com mais frequência que a trombocitopénia e é mais frequentemente moderada a grave (grau 3 ou 4 da WHO). A recuperação hematológica normalmente é completa 24 a 28 dias após a última dose e não se verificou toxicidade cumulativa com o etoposido isoladamente.

Diminuição da hemoglobina (em aproximadamente 40%).

O valor mais baixo da contagem dos granulócitos ocorre normalmente 7 a 14 dias após a dose, com recuperação após aproximadamente 21 dias.

Frequentes (> 1/100 e < 1/10):

Infecções e hemorragia após mielossupressão grave. Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

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Anemia.

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100):

Reacções anafilácticas caracterizadas por calafrio, rubor, taquicardia, dispneia, broncoespasmo e hipotensão foram descritas após a administração de etoposido. Foi notificada uma frequência mais elevada de reacções anafilácticas em crianças que receberam perfusões com concentrações mais elevadas que as recomendadas. O papel que a concentração da perfusão desempenha (ou taxa de perfusão) no desenvolvimento das reacções anafilácticas é incerto. Estas reacções usualmente respondem à

descontinuação do tratamento e administração de agentes vasoconstritores como a adrenalina (epinefrina), corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores do volume, consoante a situação.

Muito raros (< 1/10 000, incluindo comunicações isoladas): Necrólise epidérmica tóxica (1 caso fatal).

Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Pode acontecer raramente reacção de hipersensibilidade devido ao álcool benzílico presente no Etoposido Sandoz.

Doenças do metabolismo e da nutrição Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Foram notificados casos raros de hiperuricémia durante o uso de etoposido. Doenças do sistema nervoso

Frequentes (> 1/100 e < 1/10):

Foi observada neuropatia periférica em 0,7 a 2,0 % dos casos. Efeitos no sistema nervoso central (0-3%).

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100): Convulsão.

Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Confusão, hipercinésia, acinésia, sonolência, tonturas, fadiga, alteração do paladar e cegueira cortical transitória.

Afecções oculares

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100): Neurite óptica.

Cardiopatias

Muito raros (< 1/10 000, incluindo comunicações isoladas):

Foram notificados enfarte do miocárdio e perturbações do ritmo cardíaco após o uso de etoposido.

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Frequentes (> 1/100 e <1/10):

A hipotensão pode ocorrer após uma perfusão demasiado rápida e pode ser revertida por diminuição da taxa de perfusão.

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100):

Hipertensão e/ou rubor foram também notificados. A pressão sanguínea retoma os valores normais algumas horas após a descontinuação da perfusão.

Flebite.

Doenças respiratórias

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100):

Apneia com recuperação espontânea da respiração foi notificada após a descontinuação do tratamento com etoposido. Foram notificadas reacções súbitas e fatais relacionadas com broncospasmos.

Tosse, laringospasmo e cianose. Pneumonite intersticial/ fibrose pulmonar. Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Foi notificada raramente pneumonia. Doenças gastrointestinais

Muito frequentes (> 1/10):

Náuseas e vómitos são os efeitos tóxicos gastrointestinais mais comuns e ocorrem em aproximadamente 30-40% dos doentes (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Diarreia (1-13%) e anorexia (10-13%).

Frequentes (> 1/100 e < 1/10): Estomatite (1-6%).

Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Dor abdominal, obstipação e esofagite ocorrem raramente. Afecções hepatobiliares

O etoposido demonstrou atingir elevadas concentrações no fígado o que representa a possibilidade de acumulação em caso de insuficiência hepática.

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100):

Notificou-se um aumento das enzimas hepáticas após administração de elevadas doses de etoposido.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes (> 1/10):

Foi reportada em aproximadamente 66% dos doentes alopécia reversível que poderá em alguns casos resultar na queda total do cabelo.

Pouco frequentes (> 1/1000 e < 1/100): Edema da face e da língua, sudação.

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Raros (> 1/10 000 e < 1/1000):

Rash, urticária, pigmentação e prurido foram reportados raramente após a administração de etoposido.

Muito raros (> 1/10 000, incluindo comunicações isoladas):

Foram descritos na literatura 2 casos de síndrome de Stevens-Johnson; não foi provada uma ligação com o etoposido.

Foi também notificado um único caso de dermatite decorrente da radiação. Doenças renais e urinárias

O etoposido demonstrou atingir elevadas concentrações nos rins o que representa a possibilidade de acumulação em caso de insuficiência renal.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Amenorreia, ciclos anovulatórios, diminuição da fertilidade e hipomenorreia. 4.9. Sobredosagem

Foram administradas doses intravenosas totais de 2,4 a 3,5 g/m2 durante 3 dias

resultando em inflamação grave das mucosas e mielotoxicidade. Foram descritos casos de acidose metabólica e hepatotoxicidade grave em doentes que receberam doses de etoposido mais elevadas que as recomendadas.

Ainda não se conhecem antídotos para a sobredosagem de etoposido. Deve ser dado tratamento sintomático e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Classificação farmacoterapêutica: 16.1.5 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Inibidores da topoisomerase II.

Código ATC: L 01 CB 01

O etoposido é um derivado semi-sintético da podofilotoxina com uma actividade

citotóxica significativa e propriedades dependentes do esquema posológico. O etoposido afecta as funções da topoisomerase II (enzima responsável pela abertura do DNA) inibindo a síntese do DNA na fase terminal. Isto resulta na clivagem das cadeias simples e duplas do DNA. A morte celular encontra-se relacionada com a concentração de etoposido e tempo de exposição. O etoposido é específico de fase, com a paragem da célula na fase S e início da fase G2 do ciclo celular mas difere de outros compostos derivados da podofilotoxina pelo facto de não causar acumulação na metáfase, mas impede as células de entrar em mitose ou destrói as células que se preparam para entrar em mitose.

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As propriedades farmacocinéticas do etoposido demonstram uma substancial variabilidade interindividual. É rapidamente distribuído e a ligação às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 94%. A cinética de decaimento no plasma segue uma curva bi-exponencial e corresponde a um modelo de dois compartimentos com uma semi-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma eliminação terminal de 4 a 11 horas. Os valores totais de depuração encontram-se entre 33 a 38 ml/min e, assim como a semi-vida terminal, são independentes da dose no intervalo de 100-600 mg/m2. Dentro do mesmo intervalo de dose, a AUC e Cmax aumentam linearmente com a dose. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 32% do peso corporal. O etoposido demonstra má penetração no líquido cerebrospinal. Aproximadamente 45% da dose administrada é excretada na urina, aproximadamente um terço é excretado em 72 horas. Apenas 6% ou menos de uma dose intravenosa é recuperada como etoposido na bílis.

A fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico podem afectar a ligação do etoposido às proteínas plasmáticas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade sobre a reprodução: O etoposido é teratogénico em ratos em doses inferiores às doses correspondentes utilizadas na prática clínica.

Mutagenicidade: Resultados positivos em testes de genotoxicidade e aberrações cromossómicas in vivo e in vitro indicam que o etoposido é mutagénico.

Carcinogenicidade: Não foram efectuados testes animais para determinar o poder carcinogénico do etoposido.

No entanto, com base no efeito nocivo sobre o DNA e no potencial mutagénico, o etoposido deve ser considerado como potencialmente carcinogénico em humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes

Álcool benzílico (20 mg/ml); etanol 96% (v/v) (260,60 mg/ml); ácido cítrico anidro; Macrogol 300; Polissorbato 80.

6.2. Iincompatibilidades

O etoposido não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento.

Foram descritos casos em que recipientes de plástico de acrílico ou polímero ABS quebraram quando usados com Etoposido Sandoz por diluir. Este efeito não se verificou com o etoposido após a diluição do concentrado para solução para perfusão de acordo com as instruções.

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6.3. Prazo de validade

Embalagem fechada: 3 anos (antes da reconstituição). Soluções diluídas: 24 horas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação para o concentrado.

A estabilidade química e física após a primeira abertura foi verificada durante 24 horas à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deverá ser utilizado de imediato. Se o produto não for utilizado de imediato, o uso de outras condições de armazenamento são da responsabilidade do utilizador e não deverão normalmente exceder as 24 horas a 2-8º C, a não ser que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e

validadas. Ver secção 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injectáveis de vidro tipo I, de acordo com a Ph. Eur. com uma capacidade nominal de 5 ml (50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml), 10 ml (200 mg/10 ml), 20 ml (400 mg/20 ml) e 50 ml (1000 mg/50mg).

Os frascos encontram-se fechados com tampa de clorobutilo revestido a fluoropolímero, de acordo com a Ph. Eur.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Manipular de acordo com as regras para os citotóxicos.

O concentrado para solução para perfusão nunca deve ser utilizado não diluído. Deve ser diluído apenas com soluções isotónicas para perfusão de cloreto de sódio ou glucose. As concentrações de etoposido na solução reconstituída para perfusão não deverão exceder os 0,4 mg/ml devido ao risco de precipitação.

Assim como com outros compostos potencialmente citotóxicos, são necessárias precauções especiais no manuseamento do etoposido (luvas, máscara, gerais). O contacto com a pele e mucosas deve ser evitado.

Se o etoposido entrar em contacto com a pele ou mucosa lavar abundantemente com água.

Apenas para uso intravenoso. Utilização única.

A solução não utilizada deve ser eliminada.

Seringas, recipientes, material absorvente, solução e outros materiais contaminados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

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Devem ser utilizadas apenas soluções límpidas, praticamente livres de partículas. Os citotóxicos não devem ser manipulados por grávidas.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz Farmacêutica, Lda.

Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 5262480 – 1 frasco para injectáveis de 2.5 ml, 20 mg/ml, frasco para injectáveis de vidro tipo I

Nº de registo: 5172283 – 1 frasco para injectáveis de 50 ml, 20 mg/ml, frasco para injectáveis de vidro tipo I

Nº de registo: 5172184 – 1 frasco para injectáveis de 20 ml, 20 mg/ml, frasco para injectáveis de vidro tipo I

Nº de registo: 5172085 – 1 frasco para injectáveis de 10 ml, 20 mg/ml, frasco para injectáveis de vidro tipo I

Nº de registo: 5171988 – 1 frasco para injectáveis de 5 ml, 20 mg/ml, frasco para injectáveis de vidro tipo I

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 06 Dezembro 2004 Data da última renovação: 16 Abril 2007

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