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Química Farmacêutica II

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Academic year: 2021

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C o n s e l h o P e d a g ó g i c o F F U L i s b o a | 1

Unidade Curricular Obrigatória ECTS: 7 Aulas teóricas: 42

Aulas laboratoriais: 14 Aulas práticas: 14

Professor Responsável: Ana Paula Francisco

Outros Docentes: Carlos Alberto Mateus Afonso; Francisca Lopes; Maria Jesus

Almeida R. Perry C. Saldanha Rocha, Maria José Umbelino Ferreira; Pedro Miguel Pimenta Gois; Ana Sofia Marques da Ressurreição; Rita Capela; Matilde Castro; Judite da Conceição Nunes Costa; Margarida Maria Fernandes B. Silva; Maria de Fátima Anjos Garcia P. Cabral; Nuno Filipe Rocha Guerreiro de Oliveira; Ana Francisca Bettencourt.

Objetivos e Competências

No final da UC o aluno deve demonstrar capacidade para:

- Prever e identificar produtos de degradação de fármacos. Explicar mecanisticamente as possíveis vias de degradação desses fármacos. Trabalhar dados cinéticos de reações químicas de maneira a determinar tempos de semivida de degradação e desenhar perfis de pH-velocidade reconhecendo as zonas de maior ou menor estabilidade dos fármacos.

- Nos grupos terapêuticos lecionados na UC: Relacionar a maior ou menor atividade dos fármacos com o tipo de interações estabelecidas com os respectivos recetores. Perceber os grupos substituintes que melhoram a relação estrutura atividade e porquê. Estabelecer as vias sintéticas de alguns exemplos de fármacos apresentados nas aulas.

- Relativamente à Química Farmacêutica Inorgânica deverá compreender os mecanismos químicos associados à atividade terapêutica ou à essencialidade de alguns elementos-chave da TP, bem como a toxicidade por estes apresentada.

Ensino Teórico

I – Introdução à estabilidade química de fármacos

Importância do estudo da estabilidade química no processo de desenvolvimento de fármacos. Objetivos dos estudos de estabilidade em condições de stress.

Reações mais frequentes na degradação de fármacos: hidrólise, oxidação e fotólise. Exemplos de fármacos que sofrem este tipo de reações.

Catálise ácida específica e geral e catálise básica específica e geral. Perfis de pH-velocidade

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II – Fármacos que atuam nos recetores esteróides. Moduladores seletivos dos recetores de esteróides. Inibidores de enzimas da via biossintética dos esteróides.

Introdução: caraterísticas químicas e estereoquímicas dos esteróides e sua importância na actividade. Biossíntese de esteróides endógenos. Mecanismo de ação dos esteróides; Recetores dos esteróides; Fármacos moduladores seletivos dos recetores de esteroides: de estrogénio, de androgénio e de progestogénio. Inibidores da biossíntese de estrógenios e androgénios, inibidores da aromatase, da 5α-redutase e da 17α-hidroxilase/17,20-liase.

III – Péptidos e peptidomiméticos como fármacos.

Péptidos. Síntese em solução: estratégias; grupos protetores da amina; grupos protetores de grupos funcionais em C-α; agentes de acoplamento. Síntese em fase sólida: resinas; sequenciação de péptidos. Peptidomiméticos.

IV – Fármacos bio-conjugados

Funcionalização de proteínas via incorporação de aminoácidos não naturais na estrutura e via modificação seletiva de aminoácidos naturais presentes na superfície das proteínas. Síntese e avaliação de bio-conjugados antitumorais.

V – Anti-infecciosos

1. Fármacos antivirais.

Introdução. Fármacos antivirais contra vírus a ADN: Inibidores da polimerase do ADN viral. Fármacos antivirais contra vírus a ARN. Terapia contra o VIH: Inibidores da transcriptase reversa; Inibidores da protease viral. Terapia contra o vírus da gripe: Disruptores de canais iónicos; Inibidores da neuramidase.

2. Fármacos antibióticos

Introdução. Agentes antibacterianos que inibem a síntese da parede bacteriana: Penicilinas e Cefalosporinas; mecanismo de ação, relação estrutura-atividade, síntese de análogos. Agentes antibacterianos que atuam na síntese proteica: Aminoglicósidos; mecanismo de ação, síntese de derivados. Agentes antibacterianos que atuam na transcrição e replicação de ácidos nucleicos: Quinolonas e Fluoroquinolonas; mecanismo de ação, relação estrutura-atividade. Resistência aos antibióticos e abordagens usadas na obtenção de novos antibióticos, em Química Farmacêutica e Terapêutica.

3. Agentes antimaláricos.

Introdução: ciclo de vida do parasita e alvos de interesse no tratamento e profilaxia da malária. Aminoquinolinas e amino-álcoois. Artemisinina e peróxidos sintéticos. Antifolatos. Compostos que atuam na cadeia respiratória. Novos alvos terapêuticos.

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VI – Fármacos que atuam em recetores de membrana

1. Análgésicos de ação central

Introdução. A morfina: isolamento, estrutura e propriedades. Os recetores opióides. Análogos da morfina. Agonistas e antagonistas. Péptidos opióides endógenos.

2. Fármacos que atuam em recetores adrenérgicos

O sistema adrenérgico. Neurotransmissão adrenérgica. Biossíntese e metabolismo das catecolaminas. Os recetores adrenérgicos. Agonistas endógenos – catecolaminas: aspetos químicos e estereoquímicos, relações estrutura–atividade, seletividade para os recetores β versus α.

Desenvolvimento de fármacos agonistas dos recetores adrenérgicos. Agonistas β2 seletivos – fármacos antiasmáticos. Relações estrutura–atividade.

Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos recetores adrenérgicos β. Fármacos bloqueadores β1 cardiosseletivos. Relações estrutura–atividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas.

3. Fármacos que atuam nos recetores da histamina

Introdução. Histamina e recetores da histamina. Antagonistas H1 e H2. Descoberta de protótipos. Desenvolvimento da burimamida, da metiamida e da cimetidina.

VII – Os Elementos Químicos e os Sistemas Biológicos

Seleção natural dos elementos químicos pelos organismos vivos. Elementos predominantes e oligoelementos essenciais. Funções dos elementos químicos nos sistemas biológicos: eletroquímicas, estruturais, catalíticas, outras. Elementos essenciais e elementos tóxicos. Elementos essenciais e suas funções metabólicas. Toxicidade de alguns elementos químicos. Forma de armazenamento e de redistribuição dos elementos químicos em sistemas biológicos. Efeitos da deficiência e excesso de elementos essenciais; relação causa – efeito.

1. Elementos do Bloco s da Tabela Periódica

O Cálcio (Ca) e o Fósforo (P): o seu valor biológico na Saúde e na Doença. Relação fisiológica com o Magnésio. A homeostasia do metabolismo ósseo. Agentes terapêuticos na Osteoporose. Compostos bifosfonato como medicamentos que atuam no osso e no metabolismo do cálcio: estrutura química, mecanismo de ação e interações.

A hiperfosfatémia e a doença renal crónica: carbonato de cálcio e outros agentes fixadores de fósforo.

2. Elementos do Bloco d da Tabela Periódica

Nº de oxidação, nº de coordenação, ligandos preferenciais, geometria e isomerismo. Papel do centro metálico na formação de complexos de interesse

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biológico: efeitos estruturais e estereoquímicos. Metal como catalizador redox, metal como ácido de Lewis. Papel químico dos metais em metalobiomoléculas. 2.1. Ferro: absorção e formas de armazenamento no organismo. Metaloproteínas contendo ferro e suas funções. A hemoglobina e o fornecimento celular de oxigénio. Carência em ferro e anemias. Compostos inorgânicos utilizados no tratamento de anemias. Moduladores alostéricos da hemoglobina, substitutos do sangue e expansores plasmáticos.

2.2. Cobre e Manganês: Papel químico dos metais em metalobiomoléculas. Complexos destes metais de transição com aplicação em terapêutica.

2.3. Metais de transição e stress oxidativo: Produção de espécies reativas de oxigénio e azoto. Papel dos metais de transição nas reações de Fenton e Haber-Weiss. Implicações biológicas e toxicológicas dos compostos formados. Compostos inorgânicos utilizados em clínica como antioxidantes.

2.4. Terapêutica por quelação: Aplicação da terapêutica por quelação. Eficácia do agente quelante. Caraterísticas químicas do agente quelante. Agentes quelantes usados em clínica. Desenvolvimento de novos agentes quelantes.

2.5. Fármacos de origem inorgânica aprovados para tratamento de cancro: Compostos de platina: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, lobaplatina e eptaplatina. Cisplatina: perspetiva histórica, aplicações clínicas, mecanismo de ação, toxicidade e resistência. Compostos de platina: perspetivas futuras. Nitrato de gálio e trióxido de arsénio. Fármacos antitumorais de origem inorgânica em ensaios clínicos e pré-clínicos.

VIII – Compostos Inorgânicos utilizados em Imagiologia

1. 99mTc em Medicina Nuclear: Importância do 99mTc em Medicina Nuclear. O

tecnécio como elemento químico. Equação de decaimento de um radionuclídeo. Tipos de decaimento radioativo. Processos de obtenção de 99Mo. Produção de 99mTc a partir do 99Mo. Gerador cromatográfico de 99Mo/99mTc. Cálculo do

rendimento em 99mTc após eluição do gerador. Vantagens dos radiofármacos

marcados com 99mTc. Radiofármacos marcados com 99mTc para visualização do

esqueleto, perfusão do miocárdio e do cérebro. Radiofármacos hidrossolúveis de

99mTc que atravessam a BHE em condições patológicas.

2. Lantanídeos na Ressonância Magnética à Imagem (RMI): Princípios e aplicação da RMI. Agentes de contraste. Principais caraterísticas. Iões lantanídeo em RMI. Agentes de contraste usados em clínica. Agentes de contraste em desenvolvimento.

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3. Soluções iodadas em Tomografia Computorizada: interação dos raios X com os tecidos biológicos. Imagem de RX tridimensional (TC). Princípios e aplicação da TC. Papel dos agentes iodados como agentes de contraste em TC.

Ensino Prático

As aulas práticas destinam-se a apoiar o estudo de alguns dos temas das aulas teóricas com resolução de exercícios ou discussão de case studies.

Ensino Laboratorial

1. Introdução aos trabalhos. Revisão com execução de algumas operações unitárias.

2. Síntese da 5,5-difenil-hidantoína. 3. Epoxidação do colesterol.

4. Síntese da 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona

5. Extração dos princípios activos (analgésicos e antipiréticos salicilados) de comprimidos.

6. Síntese do propranolol (parte I) 7. Síntese do propranolol (parte II)

8. Preparação de um pró-fármaco (latenciação) do sulfatiazol.

9. Estudo monográfico completo de um composto inorgânico, segundo a Farmacopeia Portuguesa 9.0 (1ª Parte).

10. Estudo monográfico completo de um composto inorgânico, segundo a Farmacopeia Portuguesa 9.0 (2ª Parte).

11. Doseamento de ferro (Fe2+) num preparado farmacêutico.

12. Exame Laboratorial.

Bibliografia Teórica

Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. Oxford: Oxford University Press, 2013. ISBN: 978-0-19-923447-9.

Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's principles of medicinal chemistry. 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0-683-30737-1.

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New York W. H. Freeman and Company, 2007.

Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid: McGraw-Hill, 2001. ISBN 84-486-0361-3.

Abraham J. D. and Rotella D. P. - Burger’s Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development- 7th ed - Wiley, 2010. ISBN: 978-0-470-27815-4

Alessio E. - Bioinorganic Medicinal Chemistry, 1st ed., Germany, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2011. ISBN: 978-3-527-32631-0.

Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey & Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1.

Laboratorial

Brewster, R. Q., Vanderwerf, C. A., McEwen, W. E. - Curso practico de quimica organica 2ª ed. reimp., Madrid: Alhambra, 1986. ISBN 84-205-0134-4.

Farmacopeia Portuguesa 9.0 [Coord. Comissão da Farmacopeia Portuguesa Portuguesa]. 9ª ed. Oficial, Lisboa: INFARMED, 2008.

Fieser L. F. e Williamson K. L. - Organic experiments. 7ª ed. Lexington: D. C. Heath and Company, 1992. ISBN 0-669-24344-2.

Mohrig, J. R., Hammond, C. N. Morrill, T. C. Neckers, D. C. - Experimental Organic Chemistry : a balanced approach. Nova Iorque: W. H. Freeman and Company, 1998. ISBN: 9780716733300.

Monge A. e Ganellin C. R. - Practical Studies for Medicinal Chemistry – An integrating approach for developing countries, eds. IUPAC, 2006. Em: http://www.oldiupac.org/home/publications/cd/practical-studies-for-medicinal-chemistry

Palleros, D. R. - Experimental organic chemistry. New York: Jonh Wiley & Sons, 2000. ISBN 0-471-28250-2.

Vogel, A. I. - Vogel's textbook of practical organic chemistry. 5ª ed., Harlow: Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3.

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Ensino Teórico:

A avaliação será efectuada em duas modalidades à escolha do aluno: Método A – No exame final.

Método B – em duas frequências eliminatórias de matéria.

A avaliação sobre a matéria teórica corresponde a 70% da nota final da Unidade Curricular. Se o aluno optar pela avaliação em 2 frequências, cada uma delas contribuirá com 35% para a nota final.

A primeira frequência realizar-se-á em data a divulgar no início do semestre. A segunda frequência realizar-se-á na data do exame da época normal. O aluno só será admitido à 2ª frequência se obtiver uma classificação não inferior a 9,5 valores.

Ensino Laboratorial:

A avaliação final laboratorial corresponde a 30% da nota final da Unidade Curricular e será efectuada no final do período letivo. O aluno deverá obter nesta prova uma classificação não inferior a 9,5 valores.

Será necessário ter uma avaliação contínua positiva e frequência nas aulas de laboratório para realizar a avaliação final.

Os alunos dispensados, por lei, da presença nas aulas, realizarão obrigatoriamente um exame laboratorial.

A Classificação Final da Unidade Curricular é o resultado da classificação no ensino teórico (70%) e no ensino laboratorial (30%).

Referências

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