Aplicação da Teoria de Controle à modelagem e análise da transmissão da dengue, da zika e da chikungunya

(1)

Aplica¸c˜

ao da Teoria de Controle

`

a modelagem e an´

alise da transmiss˜

ao

da dengue, da zika e da chikungunya

M. Soledad Aronna

Escola de Matem´atica Aplicada, FGV, Rio de Janeiro, Brasil

Trabalho conjunto com: Pierre-Alexandre Bliman (FGV-Rio & Inria, Fran¸ca), Fl´avio C. Coelho (FGV-Rio) & Moacyr A.H.B. da Silva (FGV-Rio)

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2 Modelo de infesta¸c˜ao

3 An´alise do modelo n˜ao controlado: u ≡ 0

4 An´alise do modelo controlado

5 Simula¸c˜oes num´ericas

6 Referˆencias, conclus˜oes e perspetivas

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Motiva¸c˜ao e Introdu¸c˜ao

1 Motiva¸c˜ao e Introdu¸c˜ao

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Dengue: dados

Transmiss˜ao unicamente atrav´es dos mosquitos Aedes Presente em mais de 110 pa´ıses

50-100 milh˜oes de infectados por ano 500.000 hospitaliza¸c˜oes por ano

22.000 mortes por ano: mortalidade menor a < 1% com o tratamento adequado

Mortes aumentam cada ano. Desde 1960 at´e 2010:

15 vezes a quantidade de infecta¸c˜oes per capita

Fonte: World Health Organization

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Dengue: dados Brasil

Transmiss˜ao atrav´es do Aedes aegypti

Desde 2010: mais de 500.000-1.500.000 infectados por ano Desde 2010: 50.000-90.000 hospitalia¸c˜oes por ano

Mortalidade no Brasil: ≈ 0, 03%

Vacina? Sim, Dengvaxia do Laborat´orio Sanofi-Pasteur, apenas

liberada em 01/2016, efic´acia aproximada de 65, 4% Custo para Brasil: R$4,7 bilh˜oes por ano

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Zika: dados

Transmiss˜ao atrav´es os mosquitos Aedes.

Casos reportados de transmiss˜ao sexual e intra-uterina

Sospeitas recentes de transmiss˜ao mediante o mosquito Culex

Rela¸c˜ao com microcefalia foi confirmada (Abril 2016)

Poss´ıvel rela¸cão com o sindrome de Guillain-Barré está sendo estudada

Dados de infectados? Modelos? N˜ao

Vacina? N˜ao

Custo? Maior que aquele da dengue?

Fontes: Centers for Disease Control and Prevention, World Health Organization

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O que ´

e a Wolbachia?

Bact´eria intracelular presente naturalmente em 60% dos insetos, n˜ao no Aedes aegypti

Maternalmente transmitida

Quando est´a presente no Aedes bloqueia a capacidade do mosquito

de transmitir a dengue, a chikungunya e a zika Induz a incompatibilidade citoplasm´atica:

N˜ao-infectado_♂ Infectado_♂

Não-infectada_♀ Não-infectado Ovos estéreis

Infectada_♀ Infectado Infectado

Estrat´egia de controle: infesta¸c˜ao “artificial” com Wolbachia

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Fonte: O GLOBO 24/09/2014

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Controle do vetor: infesta¸c˜

ao “artificial” com Wolbachia

Perguntas:

Como infestar?

Quantos mosquitos/larvas com Wolbachia são necessários para invadir uma popula¸cão?

Quantos soltar por semana/dia/em total?

Propomos uma estrat´egia em feedback,

supondo que contamos com medi¸c˜oes cont´ınuas

Feedback: em cada instante, a quantidade de mosquitos/larvas a introduzir depende do tamanho da popula¸c˜ao de adultos/larvas n˜ao infectadas.

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Modelo de infesta¸c˜ao

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Modelo populacional com duas fases

1◦) fase preliminar sujeita a competi¸c˜ao: Larvas ; 2◦) fase: Adultos ˙LU =αU AU AU+ AW AU−νLU− µ(1 + k(LW + LU))LU ˙ AU =νLU− µUAU ˙LW =αWAW−νLW − µ(1 + k(LW + LU))LW +u ˙ AW =νLW − µWAW

LU, LW (AU, AW): n˜ao infectados, respectivamente, infectados en

fase preliminar (fase adulta)

αU, αW (µ, µU, µW): taxas de fecundidade (taxas de mortalidade) ν : caracter´ıstica do ciclo de vida das larvas

µk : taxa de mortalidade por competi¸c˜ao espacial

u: controle

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Modelo de infesta¸c˜ao

Modelo normalizado

Após normaliza¸cão, o modelo a estudar é: ˙ LU = γURU0 AU AU+ AW AU− (1 + LW + LU)LU ˙ AU = LU− γUAU ˙ LW = γWRW0 AW − (1 + LW + LU)LW + u ˙ AW = LW − γWAW, (E) γη =. µη ν + µ, R η 0 . = ναη (ν + µ)µη , η = U, W Hipótese: RU 0 > RW0 > 1

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Representa¸c˜

ao compacta

Considerando a vari´avel de estado

X := (LU, AU, LW, AW),

o sistema (E) pode ser reescrito como:

˙ X = f (X ) + Bu, donde f (X )=     γURU0 AU AU+AWAU− (1 + LW + LU)LU LU− γUAU γWRW0 AW − (1 + LW + LU)LW LW − γWAW     , B =     0 0 1 0     .

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An´alise do modelo n˜ao controlado: u ≡ 0

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Equil´ıbrios e estabilidade

Teorema

O sistema não controlado (u ≡ 0) possuiquatropontos de equil´ıbrio: X0,0 (extin¸cão da popula¸cão)

XU,0 (libre de Wolbachia)

X0,W (infesta¸c˜ao com Wolbachia completa)

XU,W (co-existˆencia)

XU,0 e X0,W s˜aolocalmente assintoticamente est´aveis,

X0,0 e XU,W s˜aoinst´aveis.

(21)

Trajet´

orias do sistema ˙

X = f (X )

(1/2)

Consideramos os parˆametros:

γU= 0.8, γW = 1

RU₀ = 5, RW₀ = 3

γU < γW: Wolbachia aumenta a taxa de mortalidade

RU

(22)

Trajet´

orias do sistema ˙

X = f (X )

(2/2)

LU em fun¸c˜ao do tempo, para valores iniciais ' 0

LW em fun¸c˜ao do tempo, para valores iniciais ' 0

(23)

Monotonia do sistema

Seja φt : R4→ R4 o fluxo associado a (E), e consideremos o cone:

K = R−× R−× R+× R+,

e as rela¸c˜oes de ordem induzidas: ≤K, <K e K.

Defini¸c˜ao

(E) ´e mon´otono se φt(X ) ≤Kφt(Y ), para todos X <KY , e t ≥ 0,

(E)preserva fortemente a ordem se dados X <KY , existem abertos

Ω, Ω0 ⊆ R4

+ e t0> 0 tais que φt0(Ω) ≤Kφt0(Ω

0_),

(E) ´e fortemente mon´otono: se φt(X ) Kφt(Y ), para todos

(24)

Equil´ıbrios: ordem e convergˆ

encia

Teorema

(E) preserva fortemente a ordem em R4+.

(E) ´e fortemente mon´otono em R4+\(R2+× {0}2∪ {0}2× R2+).

Quase todas as solu¸c˜oes de ˙X = f (X ) convergem a XU,0 ou a X0,W.

XU,0KX0,0 KX0,W,

XU,0KXU,W KX0,W.

[Hirsch, M. W., 1988] “Stability and convergence in strongly monotone dynamical systems.” J. Reine Angew. Math.

[Smith, H. L., 1995] “Monotone dynamical systems: an introduction to the theory of competitive and cooperative systems.” AMS

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Bacias de atra¸c˜

ao

Teorema

lim

t→+∞X (t) → X0,W para quase todo valor inicial em

[[X0,0, X0,W]]K∪ [[XU,W; X0,W]]K.

lim

t→+∞X (t) → XU,0 para quase todo valor inicial em

[[XU,0, X0,0]]K∪ [[XU,0; XU,W]]K.

(26)

(27)

An´alise do modelo controlado

O sistema

Consideramos novamente o sistema: ˙ LU = γURU0 AU AU+ AW AU− (1 + LW + LU)LU ˙ AU = LU− γUAU ˙ LW = γWRW0 AW − (1 + LW + LU)LW +u ˙ AW = LW − γWAW. (E)

Agora o controle u : [0, ∞) → R+ vai ser considerado no espa¸co de

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Lei de feedback linear

Propomos o seguinte feedback:

u(t) = KLU(t) = KeTX (t), e =     1 0 0 0    

com o ganho escalar K > 0. O sistema resultante ´e:

˙

X = f (X ) + KBeTX

(29)

Equil´ıbrios e estabilidade

Teorema Se o ganho K satisfaz K > K∗ := γW γU q RU 0 − q RW 0 2 ,

Ent˜ao o sistema X = f (X ) + KBe˙ TX possui exatamente doispontos de

equil´ıbrio:

X0,0 (extin¸c˜ao)

X0,W (infesta¸c˜ao completa com Wolbachia)

e suas propriedades de estabilidade s˜ao mantidas:

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Comportamento assint´

otico global

Teorema

Se K > K∗, ent˜ao, para qualquer valor inicial X (0) diferente de X0,0,

a solu¸c˜ao associada converge assintoticamente ao equil´ıbrio de

infesta¸c˜ao completa X0,W, isto ´e:

lim

t→+∞X (t) → X0,W .

(31)

Ideia da prova.

(est´a baseada em argumentos de monotonia para sistemas controlados).

Consideramos o fluxo ϕt : R4× L1([0, ∞); R) → R4 associado ao sistema

controlado, e seja h(X ) := −LU afun¸c˜ao sa´ıda (“output”).

Logo o sistema controlado com sa´ıda ´e mon´otono em R4+:

se u ≤ v e X ≤KY , ent˜ao

ϕt(X ; u) ≤Kϕt(Y ; u), h(X ) ≤ h(Y ).

O sistema com feedback pode ser escrito como

˙ X = g (X , h(X )) := f (X ) −     0 0 1 0     h(X ).

Logo ∂g_∂h ≤ 0. Obtemos um sistema controlado com sa´ıda mon´otono e com

(32)

Os resultados de:

[Angeli D, Leenheer PD, Sontag ED, 2004] “A small-gain theorem for almost global convergence of monotone systems.” Systems & Control Letters

podem ser aplicados e implicam convergˆencia ao equilbrio X0,W para

quase toda condi¸c˜ao inicial.

N˜ao ´e suficiente!

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O sistema (E) tem mais de um equil´ıbrio. Consideramos a seguinte descomposi¸c˜ao: ˙ LU = γURU0 AU AU+ AW AU− (1 + LW + LU)LU ˙ AU = LU− γUAU ˙ LW = γWRW0 AW − (1 + LW)LW + |K − LW|−LU+ Ku ˙ AW = LW − γWAW ˜ h(X ) = − 1 −LW K + LU ( ˜E ) Logo ˜ f (X ) −     0 0 1 0     ˜ h(X ) = f (X ) −     0 0 1 0     h(X ).

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Para qualquer ¯u ≥ 0 constante, ( ˜E ) possui um ´unico equil´ıbrio est´avel Xu¯ que tem a componente LU = 0.

Aplicamos resultados de [Smith, 1995] e obtemos que toda trajet´oria de ( ˜E ) converge a X0,W, exceto se ¯u(t) ≡ 0 ou LW(0) = AW(0) = 0.

Podemos comparar as trajetórias de (E) e ( ˜E ), e usar o fato que u(t) > 0 para t ≈ 0, e concluir que todas as trajetórias de (E) convergem a X0,W, se não come¸cam de X0,0.

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Simula¸c˜oes num´ericas

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Parˆ

ametros

Com os parˆametros j´a usados

γU = 0.8, γW = 1

RU

0 = 5, RW0 = 3

o ganho cr´ıtico ´e

K∗ ' 0.318.

(37)

Simula¸c˜oes num´ericas

Testes

LU,LW em fun¸cao do tempo

K = 1, K = 0.5, K = 0.35, K = 0.3

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Referˆencias, conclus˜oes e perspetivas

Referˆ

encias

P.-A. Bliman, M.S. Aronna, F.C. Coelho, M.A.H.B. da Silva, Ensuring successful introduction of Wolbachia in natural populations of Aedes aegypti by means of feedback control. Submitted March 2015 Hughes H., Britton N.F. (2013) Modelling the use of Wolbachia to control dengue fever transmission. Bulletin of Mathematical Biology 75(5):796818

Enciso G. (2014) Fixed points and convergence in monotone systems under positive or negative feedback. International Journal of Control 87(2):301 311

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Resultados

Sucesso da infesta¸cão da popula¸cão de Aedes através uma lei de feedback simple foi demonstradonumérica e analiticamente.

Argumentos baseados em propriedades de monotoniagarantem

robusteza respeito a poss´ıveis incertezas/modifica¸c˜oes do modelo.

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Referˆencias, conclus˜oes e perspetivas

Trabalho em curso e Perguntas abertas

Trabalho em andamento: introduzir a presen¸ca de inseticidas, e modelar a evolu¸c˜ao da resistˆencia.

Trabalho futuro: achar as estratégias de infesta¸cão ótimas: min

Z ∞

0

u(t)dt.

Técnicas de Controle Óptimo: arcos singulares, solu¸cões impulsivas. Generalizar a sistemas em tempo discreto, controle discreto (ou impulsivo). Estudar caso com medidas parciais (introduzir observadores).

Estabelecer propriedades gerais de estabilidade global para sistemas

mon´otonos com feedback negativo

Outros, em andamento: modelar a dinˆamica da zika, modelar

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