PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL Secretaria de Estado de Saúde de São Paulo
Coordenadoria de Recursos Humanos
BRUNA RODRIGUES
Segurança da anfotericina B lipossomal e complexo lipídico comparadas à convencional no tratamento de infecções fúngicas invasivas: uma revisão sistemática.
Ribeirão Preto – SP 2019
PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL Secretaria de Estado de Saúde de São Paulo
Coordenadoria de Recursos Humanos
BRUNA RODRIGUES
Segurança da anfotericina B lipossomal e complexo lipídico comparadas à convencional no tratamento de infecções fúngicas invasivas: uma revisão sistemática.
Ribeirão Preto – SP 2019
Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento Profissional/CRH/SES-SP, elaborada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – USP/ Divisão de Assistência Farmacêutica
Área: Farmácia Hospitalar
Orientadores: Andréa Queiroz Ungari
Supervisor(a) Titular: Laura Martins Valdevite Pereira
Lista de Figuras
Figura 1. Estrutura do ergosterol...8
Figura 2. Estrutura química da anfotericina B...10
Figura 3. Mecanismo de ação da anfotericina B...11
Lista de Tabelas
Tabela 1. Base de dados consultados e suas respectivas estratégias de busca e número de
estudos encontrados...19
Tabela 2. Avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos incluídos segundo a
escala de Jadad et al. (1996)...23
Tabela 3. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos observacionais não
randomizados incluídos segundo a ferramenta Newcastle-Ottawa...24
Lista de Abreviaturas
ABLC Anfotericina B complexo lipídico
AIDS Síndrome da imunodeficiência humana adquirida AmB Anfotericina B desoxicolato
DMPC L-α‐dimiristoilfosfatidilcolina DMPG L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol DSPG Diestearoilfosfatidilglicerol FDA FoodandDrugAdministration IFI Infecções fúngicas invasivas L-AmB Anfotericina B lipossomal RS Revisão sistemática TLR-2 Receptores Toll-like 2 TLR-4 Receptores Toll-like 4
Sumário
Resumo...7
1. Introdução...8
1.1 Infecção fúngica invasiva...8
1.2 Anfotericina B...10 1.3 Revisão sistemática...13 2. Objetivo...16 3. Metodologia...17 3.1 Pergunta de pesquisa...17 3.2 Bases de dados...17 3.3 Estratégia de pesquisa...18 3.4 Seleção de artigos...20
3.5 Avaliação da qualidade dos estudos...20
4. Resultados e discussão...21
5. Conclusão...32
Resumo
A incidência de infecções fúngicas invasivas têm aumentado nos últimos anos, sendo importante causa de mortalidade em pacientes imunocomprometidos. A anfotericina B é um antifúngico de amplo espectro de ação, utilizado para diversas infecções fúngicas diferentes. Devido a toxicidade associada à sua formulação convencional (anfotericina B desoxicolato), foram desenvolvidas as formulações lipídicas: anfotericina B lipossomal e anfotericina B complexo lipídico, visando reduzir essa toxicidade. O intuito da presente revisão sistemática foi avaliar a prevalência de reações adversas ligadas à anfotericina B lipossomal e complexo lipídico em comparação a sua formulação convencional, em pacientes hospitalizados com infecção fúngica invasiva. Para tal, foi realizado buscas bibliográficas nas seguintes bases de dados: PubMed/Medline, Embase, Biblioteca Virtual em Saúde, ClinicalTrials.gov e Center for Reviews and Dissemination. Buscas manuais também foram feitas. No total foram recuperados 701 artigos, os quais foram selecionados de modo independente por dois revisores, seguindo os critérios de elegibilidade estabelecidos. Somente 6 artigos foram selecionados, sendo 4 estudos clínicos randomizados e 2 estudos observacionais. A avaliação da qualidade metodológica dos artigos incluídos na revisão foi realizada aplicando-se a Escala de Jadad para estudos clínicos, e a ferramenta Newcastla-Ottawa para os estudos observacionais. Em comparação a formulação convencional, ambas as formulações lipídicas demonstraram menor ocorrência de reações infusionais, nefrotoxicidade e de outras reações adversas, como a hipocalemia. Assim, é possível concluir que as formulações lipídicas são mais seguras para o tratamento das infecções fúngicas invasivas.
Palavras-chaves: Anfotericina B. Infecções Fúngicas Invasivas. Efeitos Colaterais e Reações
1. Introdução
1.1 Infecção fúngica invasiva
Os fungos são microrganismos eucariontes e heterotróficos. Em sua maioria são saprófitos, porém alguns deles podem causar infecções. Eles existem em três diferentes formas: levedura, bolor ou em ambas (dimórfico). Alguns fungos possuem em sua estrutura uma parede celular quitinosa associada a uma matriz de polissacarídeos, proteínas, lipídios, sais inorgânicos e pigmentos. A membrana plasmática é semelhante à de células animais, diferindo em sua composição lipídica, pois possui ergosterol no lugar de colesterol. Além de lipídios, também contém proteínas e alguns carboidratos. O ergosterol é importante para a célula fúngica, pois provê estrutura, regulação da fluidez, e controle de alguns eventos fisiológicos (MCGINNIS; TYRING, 1996).
Figura 1. Estrutura do ergosterol.
Fonte: http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.392539.html
Existem mais de 600 espécies de fungos que são capazes de causar infecções em humanos, variando desde infecções superficiais de pele até infecções invasivas e fatais. As infecções fúngicas invasivas (IFI) são aquelas onde o fungo se estabelece nos órgãos e tecidos profundos, causando uma série de danos ao hospedeiro. Esse tipo de infecção geralmente acomete indivíduos imunocomprometidos e/ou debilitados, incluindo aqueles com neoplasias hematológicas, transplantados, com imunodeficiências
primárias e secundárias, o que resulta em altos índices de morbidade e mortalidade (BROWN; DENNING; LEVITZ, 2012; RAMANA et al., 2013).
Nos últimos anos a incidência dessas infecções tem crescido devido aos avanços médicos nos procedimentos de transplantes, nas terapias de imunossupressão e ao aumento da população de risco. Em adição, a incidência também varia de acordo com região geográfica, condições socioeconômicas e hábitos culturais de cada localidade (CLARK; HAJJEH, 2002; GIACOMAZZI et al., 2015).
Atualmente, os fungos estão entre as principais causas de infecções hospitalares. Essas infecções fúngicas nosocomiais associam-se com altas taxas de mortalidade, não só devido ao caráter imunocomprometido dos pacientes atingidos, mas, também, devido à dificuldade em se diagnosticar precocemente esse tipo de infecção e iniciar de forma rápida a terapia antifúngica (RUIZ; PEREIRA, 2016).
Os agentes etiológicos mais comumente encontrados em indivíduos com IFI são Candida spp e Aspergillus spp. Em menor escala, também são encontrados Cryptococcus spp, Fusarium spp e Zigomicetos, sendo este último o mais letal entre os fungos oportunistas (BADIEE; HASHEMIZADEH, 2014).
Infecções causadas por espécies de Candida são uma das causas mais comuns de IFI nosocomial, apresentando uma incidência anual de 72 a 228 infecções por milhão de habitantes. Especificamente para o Brasil, um estudo conduzido por Colombo et al. (2006) em 11 hospitais de nível terciário relatou uma incidência de 2,49 casos por 1.000 admissões e 0,37 casos por 1.000 pacientes/dia de candidemia. A incidência de aspergilose invasiva tem crescido, sendo estimada em 2,6% a 6,9%, além de exibir uma tendência em acometer pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou com malignidades hematológicas. As espécies de Cryptococcus tendem a afetar pacientes com AIDS ou submetidos a transplantes de órgãos sólidos. Estima-se que para o Brasil, a criptococose apresenta uma mortalidade geral de 45% a 65% (COLOMBO et al., 2006; PFALLER; PAPPAS; WINGARD, 2006; CASTÓN-OSORIO; RIVERO; TORRE-CISNEROS, 2008; NUCCI et al., 2010).
Já os Zigomicetos são patógenos mais raros e têm uma incidência anual baixa, de aproximadamente 1,7 infecções por milhão de habitantes. Porém, em pacientes de alto risco seus efeitos são devastadores, com uma taxa de mortalidade que chega a 96% (KLEPSER, 2011).
1.2 Anfotericina B
A anfotericina B é um antibiótico da classe dos polienos, inicialmente isolada em 1955 a partir de culturas de Streptomyces nodosus. Sua molécula é composta por um anel macrocíclico de 37 carbonos, fechado por lactonização. Nesse anel, tem-se uma cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas e, oposta a ela, uma outra cadeia poli-hidroxilada com sete grupos hidroxila livres, conferindo caráter anfipático a anfotericina. Em uma de suas extremidades, há um resíduo de micosamina com um grupo amina livre (FILIPPIN; SOUZA, 2006; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Figura 2. Estrutura química da anfotericina B.
Fonte: FALCI; PASQUALLOTO, 2015.
Ela é indicada para o tratamento de infecções fúngicas invasivas e leishmaniose (visceral e cutânea), tendo sido o primeiro agente antifúngico aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 1965, na forma de anfotericina B desoxicolato (AmB). Possui um amplo espectro de ação e sua administração é feita somente pela via endovenosa, devido sua baixa absorção oral (FILIPPIN; SOUZA, 2006; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Devido ao seu caráter anfipático, a anfotericina apresenta baixa solubilidade em água, havendo a necessidade de sua associação com agentes solubilizantes. Inicialmente, a solubilidade aquosa foi conseguida através da associação com o desoxicolato de sódio e, posteriormente, com carreadores lipídicos. Essa formulação
inicial de AmB também é chamada de convencional (FILIPPIN; SOUZA, 2006; MARTINEZ, 2006; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Sua ação fungicida se dá a partir de dois mecanismos de ação, sendo o principal a interação direta do fármaco com a membrana fúngica. Aproximadamente oito moléculas de anfotericina B interagem com oito moléculas de ergosterol presentes na membrana fúngica, levando a alteração na permeabilidade. A interação entre essas moléculas resulta na formação de poros na membrana da célula fúngica, por onde extravasam íons, principalmente potássio, causando perda de osmolaridade, precipitação do citoplasma e morte celular. Já o mecanismo de ação secundário ocorre pela indução do estresse oxidativo, com formação de radicais livres e efeito citotóxico para o fungo (FILIPPIN; SOUZA, 2006; MARTINEZ, 2006; BELLMAN; CLEARY; STERBA, 2009; HAMILL, 2013; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Figura 3. Mecanismo de ação da anfotericina B.
Fonte: https://drfungus.org/knowledge-base/antifungal-pharmacology/
As moléculas de anfotericina também são capazes de interagir com o colesterol presente nas membranas celulares humanas, causando diversos efeitos tóxicos, entre
eles: anemia, dispneia, nefrotoxicidade, hipocalemia, arritmia cardíaca e alteração de provas de função hepática. Quando AmB é administrada, a anfotericina se dissocia do desoxicolato, e liga-se às proteínas plasmáticas, indo para diferentes tecidos. Dos efeitos tóxicos, o mais importante é a nefrotoxicidade, que acarreta em perdas na função renal. A anfotericina causa vasoconstrição das artérias renais, diminuindo o fluxo sanguíneo e, consequentemente, a taxa de filtração nos rins, além de induzir apoptose nas células tubulares (FILIPPIN; SOUZA, 2006; MARTINEZ, 2006; HAMILL, 2013; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Reações adversas agudas, tais como febre, calafrios, cefaleia, náusea e vômito, podem ocorrer durante a administração do medicamento. Essas manifestações são conhecidas como reações infusionais e são devido a produção de citocinas inflamatórias. Os receptores Toll-like 2 (TLR-2) e a proteína transmembrana CD14, das células mononucleares, são capazes de reconhecer a molécula da anfotericina. Desse modo, ela induz a expressão de citocinas inflamatórias, como prostaglandinas e interleucinas (MARTINEZ, 2006; BELLMAN; CLEARY; STERBA, 2009; HAMILL, 2013).
Com o objetivo de reduzir a toxicidade, em especial a nefrotoxicidade, foram desenvolvidas formulações lipídicas da anfotericina, sendo elas: anfotericina B lipossomal (L-AmB) e anfotericina B complexo lipídico (ABLC). Nessas formulações a anfotericina encontra-se associada a lipoproteínas, que atuam como carreadores e liberam a molécula do fármaco somente no sítio de ação, diminuindo a exposição às células humanas (MARTINEZ, 2006; HAMILL, 2013; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
ABLC foi a primeira formulação lipídica aprovada pelo FDA, em 1995, sob o nome comercial de Abelcet®. Nela, a anfotericina encontra-se complexada a dois tipos de fosfolipídios, L-α‐dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), formando uma estrutura tipo fita. Já L-AmB foi aprovada em 1997 pelo FDA, sob o nome comercial de AmBisome®. Nessa formulação, a anfotericina está integrada a lipossomos unilamelares, os quais são microesferas lipídicas de 55 a 75 nm de diâmetro, compostas por colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) e fosfatidilcolina de soja hidrogenada (MARTINEZ, 2006; HAMILL, 2013; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Estudo farmacológicos demonstram que, devido a essa associação com lipídeos, L-AmB e ABLC atingem concentrações menores nos rins em comparação com AmB,
apresentando nefrotoxicidade reduzida. Porém, em contrapartida, elas se acumulam em maior quantidade no tecido hepático, sendo discretamente mais hepatotóxicas. Também tendem a apresentar uma incidência menor de reações infusionais, pois, diferentemente de AmB que ativa TLR-2, eles ativam receptores Toll-like 4 (TLR-4), desencadeando um efeito de caráter anti-inflamatório (HAMILL, 2013; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
Existe uma diferença significativa no custo das três formulações. As formulações lipídicas de anfotericina requerem maior desenvolvimento industrial por parte de seus fabricantes e, também, são de difícil preparação, o que eleva seu preço no mercado. O preço de cada uma delas é apenas uma fração do custo final, visto que também entram na conta gastos com profissionais de saúde, equipamentos, exames e manejo de reações adversas advindas da toxicidade do medicamento (FILIPPIN; SOUZA, 2006; FALCI; PASQUALOTTO, 2015).
1.3 Revisão Sistemática
A revisão sistemática (RS) é um tipo de estudo de revisão, no qual utiliza como fonte de dados a literatura científica. Nesse tipo de estudo, faz-se um resumo das evidências disponíveis acerca de um determinado assunto, com o objetivo de responder um questionamento específico sobre esse tema. Ao sintetizar as evidências cientificas disponíveis, a revisão sistemática desempenha um papel importante, pois auxilia na prática clínica dos profissionais de saúde (SAMPAIO; MANCINI, 2007; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012).
A RS é desenvolvida através de uma metodologia específica, realizada por etapas, sendo elas:
1) Definição da questão de pesquisa;
2) Definição de critérios de elegibilidade dos estudos; 3) Busca em bases de dados;
4) Seleção dos estudos; 5) Extração de dados;
6) Avaliação da qualidade dos estudos; 7) Análise e apresentação dos dados.
Todo trabalho de RS deve ter sua metodologia bem estrutura e descrita, de modo que outros pesquisadores possam reproduzi-la (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012; GALVÃO; PEREIRA, 2014a).
Um passo importante é a formulação da pergunta de pesquisa, pois é ela que norteia o objetivo e a busca por dados na revisão. Deve ser formulada de forma clara e definir qual é a condição ou doença de interesse, a população, a intervenção e o desfecho investigado. Para formular a questão, muitos pesquisadores utilizam o acrônimo PICO, onde estão representados os componentes da pergunta: população, intervenção, controle e outcomes (desfechos) (SAMPAIO; MANCINI, 2007; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012; GALVÃO; PEREIRA, 2014a).
As buscas bibliográficas devem ser executadas de modo a recuperar estudos relevantes ao tema. São realizadas através da chamada estratégia de busca, que são uma combinação de descritores de assunto com operadores booleanos “AND”, “OR” ou “NOT”. Os descritores de assunto são palavras-chaves utilizadas pelas bases para classificar os artigos indexados nelas. Toda a busca realizada deve ser documentada, juntamente da estratégia usada, do número de estudos encontrados e da data de realização (SAMPAIO; MANCINI, 2007; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012; GALVÃO; PEREIRA, 2014b).
A seleção dos estudos deve ser feita por dois revisores em separado, e de modo independe, como forma de evitar possíveis vieses durante o processo. A seleção também deve ser realizada de acordo com critérios de inclusão ou exclusão, previamente estabelecidos e definidos com base na questão de pesquisa. Possíveis discordâncias entres os revisores devem ser resolvidas por consenso ou por um terceiro revisor (SAMPAIO; MANCINI, 2007; GALVÃO; PEREIRA, 2014b).
A qualidade dos artigos que forem selecionados deve ser avaliada, uma vez que a qualidade da própria revisão depende da validade dos estudos incluídos. Existem diferentes métodos que auxiliam nessa avaliação, sendo que muitos deles avaliam os estudos de acordo com sua adequação metodológica (SAMPAIO; MANCINI, 2007; GALVÃO; PEREIRA, 2014c).
A extração de dados pode ser feita com o uso de fichas ou planilhas, e, de modo geral, coleta-se informações sobre: autor, ano de publicação, tipo de estudo, participantes, intervenção e desfechos. É comum que esses dados sejam analisados por metanálise, uma análise estatística que permite combinar os resultados de diferentes estudos, gerando uma estimativa de efeito única e com maior precisão. Porém, ela não
é um item obrigatório da revisão sistemática, existindo até casos onde seu uso não é indicado. Assim, existem revisões onde os resultados dos estudos são apresentados em tabelas (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012; GALVÃO; PEREIRA, 2014c).
A redação da revisão em si também é um passo importante, e para auxiliar os pesquisadores nessa tarefa, tem-se a recomendação PRISMA (do inglês, Preferred Reporting Items for Systematc Reviews and Meta-Analyses). A recomendação PRISMA é composta por um checklist de 27 itens, que orienta como deve ser o relato da revisão sistemática. Ainda, a recomendação também possui um fluxograma que ajuda na seleção de artigos, composto de quatros etapas (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012; MOHER et al., 2009).
2. Objetivo
O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar a prevalência de reações adversas ligadas à anfotericina B lipossomal e complexo lipídico em comparação a sua formulação convencional em pacientes hospitalizados com infecção fúngica invasiva.
3. Metodologia
3.1 Pergunta de pesquisa
A questão de pesquisa foi obtida com o auxílio do acrônimo PICO, onde:
P = Pacientes com IFI (comprovadas ou suspeitas) em uso de antifúngico; I = Tratamento com anfotericina B lipossomal ou complexo lipídico; C = Tratamento com anfotericina B desoxicolato (convencional); O = Reações adversas e toxicidade.
Assim, a pergunta de pesquisa formulada foi: O tratamento de infecções fúngica invasivas com anfotericina B lipossomal ou complexo lipídico é mais seguro comparado ao tratamento com anfotericina B convencional?
3.2 Bases de dados
Para a realização das buscas bibliográficas, foram utilizadas como fonte as seguintes bases de dados:
PubMed/Medline Embase
Biblioteca Virtual em Saúde ClinicalTrials.gov
Center for Reviews and Dissemination
Também foram feitas buscas manuais no Google, utilizando-se como palavras-chaves os termos “invasive fungal infection” e “amphotericin B”. Os artigos dentre as referências bibliográficas dos estudos selecionados também foram buscados.
3.3 Estratégia de busca
A estratégia de busca foi realizada através do uso dos descritores de assuntos mais adequados para cada base pesquisada, em combinação com operadores booleanos. A Tabela 1 mostra as estratégias de busca utilizadas em cada base.
A primeira busca foi realizada em 27/04/18, no PubMed/Medline. A base européia Embase foi pesquisada no dia 04/05/18. No dia 16/05/18, pesquisou-se na base Biblioteca Virtual em Saúde. A última busca realizada foi em 24/05/18, nas bases Center for Reviews and Dissemination e ClinicalTrials.gov.
Foi utilizado o gerenciador de referências Rayyan durante o processo, por ser uma ferramenta útil para organizar e triar as citações em uma RS da literatura, além de ser gratuito e de fácil utilização (OUZZANI et al., 2016).
Tabela 1. Base de dados consultados e suas respectivas estratégias de busca e número de
estudos encontrados.
Base de dados Estratégia de busca Número de estudos
PubMed/Medline
("Invasive Fungal Infections"[Mesh] OR "Invasive Fungal Infections" OR "Fungal Infection, Invasive" OR"Fungal Infections, Invasive") AND ("liposomal amphotericin B" [Supplementary Concept] OR "Ambisome" OR "amphotericin B lipid complex" OR"Abelcet") AND (("1998/04/27"[PDAT] :
"2018/04/27"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms])
342
Embase
(('systemic mycosis'/exp/mj OR 'invasive fungal infections') AND 'amphotericin b lipid
complex'/exp/mjOR 'ambisome' OR 'abelcet'
OR 'liposomal amphotericin b') AND [2018-2018]/py
83
Biblioteca Virtual em Saúde
tw:((tw:(infecçãofúngicainvasiva)) OR (tw:(invasive fungal infections)) AND (tw:(anfotericina b
lipossomal)) OR (tw:(liposomal amphotericin b)) AND (tw:(anfotericina b complexolipídico)) OR
(tw:(amphotericin b lipid complex))) AND (instance:"regional") AND ( fulltext:("1"))
252
Center for Reviews and Dissemination
(Invasive Fungal Infections[Mesh] OR Invasive Fungal Infections OR Fungal Infection, Invasive OR Fungal Infections, Invasive) AND (liposomal amphotericin B[Supplementary Concept] OR Ambisome OR amphotericin B lipid complex OR Abelcet)
03
ClinicalTrials.gov
"liposomal amphotericin B" OR "Ambisome" OR "amphotericin B lipid complex" OR "Abelcet" | Completed, Terminated Studies | "Invasive Fungal Infections" OR "Invasive Fungal Infections" OR "Fungal Infection, Invasive" OR "Fungal Infections, Invasive"
21
Total 701
3.4 Seleção de artigos
O processo de seleção dos artigos científicos seguiu conforme o fluxograma proposto pela recomendação PRISMA, elaborado por Moher e colaboradores (2009).
A seleção dos estudos foi realizada de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, sendo eles:
a) Critérios de inclusão: estudos relacionados ao tratamento terapêutico
comparando-se a anfotericina B lipossomal e/ou complexo lipídico com a formulação convencional; estudos em que o paciente se encontra hospitalizado; ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais.
b) Critérios de exclusão: estudos de revisão sistemática e relatos de casos;
estudos relacionados ao tratamento profilático; estudos in vitro ou em animais; estudo sem comparação com a formulação convencional.
Esses critérios foram estabelecidos de forma prévia a etapa de seleção, em reunião entre os revisores. Os artigos recuperados foram avaliados pelos revisores B.R. e A.Q.U., e todas as divergências foram resolvidas por consenso entre os dois.
3.5 Avaliação da qualidade dos estudos
A avaliação da qualidade metodológica dos estudos é muito importante para se verificar a presença de vieses e a confiabilidade dos resultados. Resultados procedentes de estudos de boa qualidade são mais confiáveis, enquanto isso, maior grau de incerteza está presente em resultados procedentes de estudos de baixa qualidade.
Na presente RS, os ensaios clínicos randomizados foram avaliados de acordo com a Escala de Jadad (1996) e os estudos observacionais (não randomizados) foram avaliados de acordo com a ferramenta Newcastle Otawa (Wells et al., 2000).
4. Resultados e discussão
No total, foram encontrados 701 artigos, porém, com base nos critérios de seleção, somente seis artigos foram incluídos. Sendo, quatro estudos clínicos randomizados e dois estudos observacionais de caráter retrospectivo. A seleção seguiu conforme o fluxograma PRISMA, apresentado na figura 4.
Os estudos incluídos que eram ensaios clínicos, foram avaliados utilizando-se a escala de Jadad, estruturada pelo pesquisador Alejandro R. Jadad e colaboradores, em 1996. Essa escala é composta por uma lista de perguntas, com o objetivo de avaliar a presença de randomização, cegamento e justificativas das perdas de seguimento nos ensaios clínicos. Para cada pergunta, o estudo recebe uma pontuação que o classifica como baixa ou alta qualidade. A avaliação da qualidade dos estudos clínicos encontra-se na Tabela 2.
Os estudos observacionais não randomizados foram avaliados utilizando-se a ferramenta Newcastle-Ottawa, desenvolvida por Wells et al., em 2000. A ferramenta avalia os estudos observacionais em relação a três critérios, sendo eles: seleção dos pacientes, comparabilidade entre os grupos avaliados e desfechos clínicos. Para cada critério, o estudo pode receber certa quantidade de “estrelas”, sendo: até quatro estrelas para seleção; até duas estrelas para comparabilidade; e até três estrelas para desfechos clínicos. Totalizando-se, assim, um máximo de nove estrelas. Nessa metodologia, a qualidade do estudo é proporcional ao número de estrelas recebidas. A Tabela 3 descreve a avaliação dos estudos observacionais incluídos.
Todos os estudos incluídos analisaram uma das formulações lipídicas frente à formulação convencional de anfotericina B. Na Tabela 4 estão descritas características dos artigos incluídos e seus respectivos dados acerca de reações adversas e toxicidade.
Tabela 2. Avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos incluídos segundo a
escala de Jadad et al. (1996).
Questão Hamill et al.
(2010) Leenders et al. (1998) Subirà et al. (2004) Walsh et al. (1999) 1a. O estudo foi descrito como aleatório
(randômico, randomizado)? Sim Sim Sim Sim
1b. A randomização foi descrita e
adequada? Sim Não Não Sim
2a. O estudo foi descrito como duplo-cego
(tipo de mascaramento)? Sim Não Não Sim
2b. O método foi descrito e adequado? Sim Não Não Sim
3. Foram descritas as perdas e exclusões
dos participantes do estudo? Sim Sim Sim Sim
Pontuação 5* 2* 2* 5*
Tabela 3. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos observacionais não
randomizados incluídos segundo a ferramenta Newcastle-Ottawa.
Critérios Estudos
Cagatay et al. (2008) Miller et al. (2004) Seleção
1. Representatividade Sim População restrita
2. População não exposta Não há Não há
3. Determinação da exposição Não descrito Sim
4. Demonstração que desfecho de interesse não estava presente no início do estudo
Não demonstrado Não demonstrado
Comparabilidade
1. Comparabilidade baseada no
desenho e análise Sim Sim
Desfecho
1. Determinação do desfecho Fonte não descrita Registro médico 2. Seguimento suficiente para
ocorrência dos desfechos Sim Sim
3. Adequação de
acompanhamento Não adequado Não adequado
Tabela 4. Características e dados dos estudos selecionados.
Autor Ano Tipo de estudo Intervenção Controle Nº pacientes
Reações Adversas
AmB L-AmB ABLC
Hamill et al. 2010 Ensaio Clínico Randomizado L-AmB 3mg/kg/dia L-AmB 6mg/kg/dia AmB 0,7mg/kg/dia 267 Reações Infusionais: 66,7% SCr>1,2mg/dL: 33,3% Potássio <3mmol/L: 29,9% Hb≤8g/dL: 43,5% Reações Infusionais: 31,4% L-AmB 3 37,2% L-AmB 6 SCr>1,2mg/dL: 14,9% L-AmB 3 21,3% L-AmB 6 Potássio <3,0 mmol/L: 9,3% L-AmB 3 35,1% L-AmB 6 Hb ≤8g/dL: 23,3% L-AmB 3 41,5% L-AmB 6
−
Subirá et al. 2004 Ensaio Clínico Randomizado ABLC 1mg/kg/dia AmB 0,6mg/kg/dia 102 Febre: 66% Calafrios: 59% Náusea/vômito: 13% Nefrotoxicidade: 32% Hipocalemia: 32% Aumento AST: 4% Aumento ALT: 25% Aumento fosfatase alcalina: 23%
−
Febre: 55% Calafrios: 63% Náusea/vômito: 8% Nefrotoxicidade: 8% Hipocalemia: 12% Aumento AST: 8% Aumento ALT: 22% Aumento fosfatase alcalina: 22% Legenda: SCr = Creatinina séricaHb = Hemoglobina
AST = Aspartato aminotransferase ALT = Alanina aminotransferase
Tabela 4. (Continuação)
Autor Ano Tipo de estudo Intervenção Controle Nº pacientes Reações Adversas
AmB L-AmB ABLC
Leenders et al. 1998 Ensaio Clínico Randomizado L-AmB 5mg/kg/dia AmB 1mg/kg/dia 66 Febre/calafrios: 12% Náusea: 1% Exantema: 3% Taquipneia: 2% Hb>2,0g/dL: 3% Hipocalemia: 11% SCr>2x basal: 22% Aumento AST/ALT: 7% Febre/calafrios: 5% Náusea: 0 Exantema: 4% Taquipneia: 3% Hb>2,0g/dL: 2% Hipocalemia: 10% SCr>2x basal: 6% Aumento AST/ALT: 7%
−
Walsh et al. 1999 Ensaio Clínico Randomizado L-AmB 3mg/kg/dia AmB 0,6mg/kg/dia 687 Calafrios: 73,5% Náusea: 25,9% Vômitos: 23,5% Cefaleia: 8,4% Vermelhidão: 0,6% Dispneia: 7,3% Sudorese: 6,1% Taquicardia: 12,5% Hipocalemia: 11,6% Hipomagnesemia: 25,9% Hepatotoxicidade: 20,3% SCr>2x basal:33,7% Calafrios: 37,6% Náusea: 26,2% Vômitos: 15,2% Cefaleia: 8,2% Vermelhidão: 5,2% Dispneia: 4,7% Sudorese: 2,6% Taquicardia: 2,3% Hipocalemia: 6,7% Hipomagnesemia: 20,1% Hepatotoxicidade: 17,8% SCr>2x basal:18,7%
−
Legenda: SCr>2x basal = Aumento da creatinina sérica em 2 vezes o valor basal Hb = Hemoglobina
AST = Aspartato aminotransferase ALT = Alanina aminotransferase
Tabela 4. (Continuação)
Autor Ano Tipo de estudo Intervenção Controle Nº pacientes Reações Adversas
AmB L-AmB ABLC
Cagatay et al. 2008 Observacional
L-AmB 3mg/kg/dia ABLC 5mg/kg/dia AmB 1mg/kg/dia 86 Hipocalemina: 93,5% Náusea/vôtimo: 19,3% Cefaléia: 6,4% Flebite: 6,4% Rash: 3,2% Falência renal: 4,8% Falência hepática: 3,2% Intolerância: 4,8% Aumento AST/ALT:4,8% Hipocalemina: 70% Náusea/vôtimo: 5% Cefaléia: 5% Flebite: 5% Rash: 5% Falência renal:0 Falência hepática: 5% Intolerância:0 Aumento AST/ALT: 5% Hipocalemina: 75% Náusea/vôtimo: 0 Cefaléia: 25% Flebite: 25% Rash:0 Falência renal:0 Falência hepática: 0 Intolerância: 0 Aumento AST/ALT: 25%
Miller et al. 2004 Observacional
L-AmB 3,77±2,69mg/kg/dia ABLC 4,76±1,42mg/kg/dia AmB 0,81±0,38mg/kg/dia 103 Nefrotoxicidade: 76,5% SCr ≥2,5mg/dL: 39,2% Diálise: 11,8% Nefrotoxicidade: 61,1% SCr ≥2,5mg/dL: 38,9% Diálise: 5,6% Nefrotoxicidade:55,9% SCr ≥2,5mg/dL:32,4% Diálise:8,8%
Legenda: SCr = Creatinina sérica
AST = Aspartato aminotransferase ALT = Alanina aminotransferase
Em seu estudo, Hamill et al. (2010) compararam a eficácia e segurança de duas dosagens de anfotericina B lipossomal com a convencional, no tratamento da meningite criptococócica em pacientes com Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS). Em um total de 267 pacientes, 86 receberam doses de 3,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal (grupo L-AmB 3), 94 receberam 6,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal (grupo L-AmB 6), e os 87 pacientes restantes receberam 0,7 mg/kg/dia de anfotericina B convencional (grupo AmB).
Os três esquemas obtiveram taxas de sucesso clínico semelhantes, não sendo demonstrada nenhuma eficácia superior em relação a dosagens >3mg/kg/dia de L-AmB. Outros estudos também demonstram resultado similar, como no estudo conduzido por Ellis et al. (1998), onde uma dose de 4 mg/kg de L-AmB não apresentou nenhuma vantagem em comparação a uma dose menor de 1 mg/kg.
Os resultados obtidos por Hamill et al. (2010) mostraram que, de modo geral, os grupos L-AmB 3 e L-AmB 6 tiveram uma incidência significativamente menor de reações adversas infusionais e nefrotoxicidade, em comparação ao grupo AmB. Em relação a hipercalemia, o grupo L-AmB 3 foi que apresentou a menor ocorrência de níveis séricos de potássio <3 mmol/L. No entanto, a necessidade de descontinuar a terapia com AmB, por conta dessas reações, foi baixa (3,5%), e não apresentou nenhuma diferença significativa frente as taxas dos grupos L-AmB 3 (2,1%) e L-AmB 6 (4,6%). Chen (2002) e Bicanic et al. (2008), que avaliaram a eficácia da AmB no tratamento da meningite criptococócica, também tiveram baixas taxas de descontinuação em seus estudos.
A partir desses resultados, Hamill e colaboradores (2010) concluiram que AmB ainda pode ser considerada a medicação de escolha para este tipo de paciente e infecção, estando a formulação lipossomal melhor indicada para indivíduos com doença renal ou intolerantes, devido sua menor nefrotoxicidade, sendo a dose de 3 mg/kg/dia preferível em detrimento da dosagem maior.
Subirà et al. (2004) investigaram a eficácia de uma dose baixa (1 mg/kg/dia) de ABLC versus 0,6 mg/kg/dia de AmB, no tratamento empírico da neutropenia febril em paciente com malignidades hematológicas. O aumento dos níveis séricos de creatinina e a incidência de nefrotoxicidade se mostrou significativamente menor no grupo ABLC, em comparação com grupo AmB, até mesmo dentre os pacientes que recebiam outras medicações nefrotóxicas. A hipocalemia também foi menor para o grupo ABLC, porém a hepatotoxicidade foi similar entre os grupos.
Em relação à ocorrência de reações infusionais, não houve nenhuma diferença estatística entre os grupos. O estudo também demonstrou que mesmo em uma menor dose, ABLC é tão eficaz quanto AmB. Assim, os autores deste estudo concluiram que ABLC produz menor nefrotoxicidade com eficácia similar à AmB.
No estudo de Martino et al. (1999), que também avaliou ABLC na mesma dose baixa (1 mg/kg/dia), nenhum paciente desenvolveu nefrotoxicidade. Ao avaliar o uso de ABLC em 85 receptores de transplante de células hematopoiéticas, os pesquisadores Ito, Chandrasekar e Hooshmand-Rad (2005), encontraram que somente 12% dos pacientes tiveram aumento no nível sérico de creatinina. Esses resultados acordam com aqueles encontrado por Subirà et al. (2004), e evidenciam a reduzida nefrotoxicidade de ABLC.
Leenders et al. (1998) realizaram um estudo comparativo entre L-AmB 5 mg/kg/dia e AmB 1 mg/kg/dia no tratamento da neutropenia febril associada a infecção fúngica invasiva. Neste estudo, L-AmB demonstrou taxas maiores de resposta clínica frente a formulação convencional. Ao avaliarem toxicidade, a quantidade de pacientes que apresentaram aumento do nível sérico de creatinina 2 vezes maior que o valor basal, foi significativamente maior para aqueles que receberam AmB. E a quantidade de pacientes que apresentou febre e calafrios durante a infusão do medicamento, também foi maior para AmB do que L-AmB. Desse modo, L-AmB mostrou-se superior a AmB em relação à eficácia e segurança.
Em 1997, Prentice et al. já haviam evidenciado a superioridade de L-AmB em relação à eficácia e segurança. No estudo, compararam duas dosagens da formulação lipossomal, sendo elas 1 mg/kg/dia (L-AmB 1) e 3 mg/kg/dia (L-AmB 3), com 1 mg/kg/dia da convencional. Enquanto AmB teve uma taxa de sucesso clínico de somente 49%, L-AmB 1 e L-AmB 3 obtiveram taxas de 58% e 64%, respectivamente. Em relação a efeitos tóxicos, 23% dos pacientes tratados com AmB apresentaram nefrotoxicidade. Para aqueles pacientes tratados com L-AmB, esse índice foi de apenas 3% para o grupo L-AmB 3, ao passo que para o grupo L-AmB 1 não se observou nenhuma ocorrência de nefrotoxicidade.
Walsh et al. (1999) compararam o uso de L-AmB 3,0 mg/kg/dia versus AmB 0,6 mg/kg/dia no tratamento de pacientes neutropênicos com febre persistente. Ambas as terapias se mostraram eficazes na resolução da febre, porém L-AmB mostrou-se menos tóxica que AmB. Um número significativamente menor de pacientes que receberam L-AmB apresentaram nefrotoxicidade, hipocalemia, hipomagnesemia e
reações infusionais, do que aqueles que receberam AmB. Em relação a ocorrência de hepatotoxicidade, não se observou nenhuma diferença significativa. Frente ao exposto, concluiu-se que L-AmB é uma alternativa apropriada a AmB, e que seu uso é capaz de preservar a função renal e reduzir a frequência de reações adversas.
Os resultados encontrados por Walsh et al. (1999), condizem com os de outros estudos publicados, como o estudo de Johnson et al. (2002), que avaliou L-AmB versus AmB no tratamento de histoplasmose em pacientes com AIDS. A incidência de reações infusionais e nefrotoxicidade nos pacientes tratados com Amb foi de 63% e 37%, respectivamente. Enquanto para L-AmB foi somente 25% e 9% dos pacientes, respectivamente.
Em um estudo observacional, Cagatay et al. (2008) revisaram casos de pacientes com aspergilose invasiva pulmonar, tratados com AmB 1 mg/kg/dia, L-Amb 3 mg/kg/dia ou ABLC 5 mg/kg/dia, onde avaliaram segurança, eficácia e custo associado a cada tratamento. Mais da metade dos casos analisados obtiveram remissão completa da infecção fúngica. Entre as reações adversas associadas à terapia antifúngica, as mais comumente observadas foram hipocalemia, náusea/vômito e cefaléia, havendo uma tendência de estas ocorrerem com maior frequência em pacientes que receberam AmB. O custo médio, por paciente, associado ao tratamento da aspergilose invasiva pulmonar foi de US$ 49.336 (incluindo outros gastos, além do valor do medicamento). Dentre as três formulações, a desoxicolato é a que possui menor custo de aquisição, sendo um dos fatores que a faz ser preferida em detrimento das outras duas formulações, apesar da maior toxicidade.
Cagnoni et al. (2000) também compararam a segurança e custos da L-AmB com AmB. No geral, L-AmB se mostrou melhor em relação às reações infusionais e nefrotoxicidade. No que diz respeito aos custos associados, o tratamento com L-AmB teve gastos maiores ($ 48.962 para L-AmB versus $43.182 para AmB).
Miller et al. (2004) analisaram, a partir de prontuários médicos, a função renal de pacientes receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas que foram tratados com anfotericina B (0,81±0,38 mg/kg/dia de AmB, 3,77±2,69 mg/kg/dia de L-AmB e 4,76±1,42 mg/kg/dia de ABLC), devido a uma infecção fúngica invasiva provada ou provável. A função renal mostrou-se pior para aqueles pacientes que receberam AmB, em comparação ao que receberam L-AmB ou ABLC. A maioria dos pacientes que foram tratados com a formulação convencional tiveram aumento nos níveis séricos de creatinina, estando a ocorrência de nefrotoxicidade evidente já na
primeira semana de terapia antifúngica. Houve uma tendência maior dos pacientes tratados com AmB necessitar de diálise, em relação aos tratados com L-AmB e ABLC, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa.
Os autores do estudo também realizaram uma análise utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox, a qual revelou que os pacientes tratados com AmB apresentaram um risco de nefrotoxicidade 1,5 vezes maior comparado com L-AmB e 1,7 vezes comparado a ABCL. Para diálise, esse risco foi 2,4 vezes maior em pacientes recebendo AmB comparado com aqueles recebendo L-AmB, e 1,4 vezes maior quando comparado aos que receberam ABLC. Esses dados confirmam a nefrotoxicidade da AmB e sugerem que o uso das formulações lipídicas preserva a função renal e reduz a mortalidade nesse tipo de paciente.
Falci, Rosa e Pasqualotto (2014) também estudaram o impacto das três formulações de anfotericina na função renal. No estudo, a incidência de nefrotoxicidade mostrou-se menor com o uso de L-AmB e ABLC, em relação a AmB. Entre as duas formulações lipídicas, não houve diferença quanto a ocorrência de nefrotoxicidade. Aumentos no nível sérico de creatinina também foi maior para AmB. Quanto a necessidade de diálise, as três formulações apresentaram resultados similares. Falci e colaboradores (2014) também realizaram uma análise multivariada, a qual mostrou o uso de L-AmB como um fator de proteção tanto para nefrotoxicidade severa, quanto para mortalidade. Esses resultados corroboram aqueles descritos por Miller et al. (2004).
5. Conclusão
Com base nos resultados mostrados pelos artigos científicos incluídos, pode-se afirmar que as formulações lipossomal e complexo lipídico de anfotericina B demonstram uma menor ocorrência de reações adversas em comparação à convencional. Assim, é possível concluir que as formulações lipídicas são mais seguras para o tratamento das infecções fúngicas invasivas.
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