DOI: 10.5935/2359-4802.20160025
Correspondência: Leonardo Silva Roever Borges
Rua Rafael Rinaldi, 431 – Martins – 38400-384 – Uberlândia, MG – Brasil E-mail: leonardoroever@hotmail.com
Aplicações Clínicas e Métodos de Imagem Intravascular da Aterosclerose
Clinical Applications and Methods of Intravascular Imaging of Atherosclerosis
Leonardo Silva Roever Borges
1e Cláudio Tinoco Mesquita
2Universidade Federal de Uberlândia – Departamento de Pesquisa Clínica
1– Uberlândia, MG, Universidade Federal Fluminense – Hospital Universitário
Antônio Pedro – Departamento de Medicina Clínica
2, Niterói, RJ – Brasil
Artigo recebido em 08/01/2016, revisado em 29/02/2016, aceito em 25/02/2016.
Aterosclerose, Doença da artéria coronariana,
Diagnóstico por imagem.
Palavras-chave
A aterosclerose é a principal causa de doença coronariana,
acidente vascular encefálico e doença arterial periférica.
O início da formação de lesões ateroscleróticas coronarianas
se dá pela acumulação e oxidação de lipoproteína de baixa
densidade (LDL). A LDL oxidada favorece o recrutamento
e a ativação de leucócitos, assim como a morte celular
e a geração de complexas placas ateroscleróticas. Essas
placas possuem elevado teor de núcleo necrótico, uma
capa fina fibrosa e inflamada e uma acumulação intensa
de macrófagos. Na fase inicial da formação do ateroma,
a remodelação da parede do vaso geralmente impede a
placa de invadir o lúmen, mascarando assim a presença
de ateroma em angiografia. Avanços têm contribuído
para o estudo da aterosclerose por imagem intravascular.
Métodos como ultrassom intravascular, tomografia
de coerência óptica, espectroscopia intravascular por
ressonância magnética, espectroscopia infravermelha,
espectroscopia de Raman, espectroscopia de fluorescência,
ressonância magnética intravascular e fluorescência de
infravermelho têm sido utilizados na avaliação intravascular
da aterosclerose. O ultrassom intravascular pode avaliar
a extensão da doença no plano axial e longitudinal, e
contribuir para a compreensão da fisiopatologia da doença
arterial coronariana. Este artigo descreve as características
e as aplicações clínicas das modalidades de imagem
intravascular coronariana.
Introdução
A coronariografia tem sido a técnica padrão-ouro para
a avaliação da doença arterial coronariana. No entanto,
algumas limitações da angiografia coronariana como: a
incapacidade de fornecer informações sobre a avaliação
tanto do volume quanto das características morfológicas e
da composição das placas; a necessidade de mais resolução
espacial para a identificação dos subtipos de lesões e
melhor compreensão do significado hemodinâmico dessas
lesões, bem como a avaliação de placas com menos de
50% de estenose que podem ter complicações que levam
a síndromes coronarianas agudas, levaram à concepção
e ao desenvolvimento de novas tecnologias para melhor
avaliar não apenas a doença luminal, mas para melhor
análise quantitativa e qualitativa da placa aterosclerótica.
1-4A aterosclerose é doença complexa composta
por processo inflamatório crônico e sistêmico que
acomete a camada íntima das artérias, como as
artérias coronarianas, a aorta, as carótidas e as artérias
periféricas de membros inferiores.
5-9Na fisiopatologia da aterosclerose existe interação
entre fatores de risco ambientais, componente genético
e psicológico, sistema imunológico e endocanabinoide,
células hematológicas e endoteliais, fatores de coagulação
e mediadores inflamatórios.
10-13As características das placas ateroscleróticas são
responsáveis pela forma de apresentação dos eventos
clínicos. Há, portanto, necessidade de melhor compreensão
de seus aspectos histológicos e morfológicos, bem como
suas lesões evolutivas, como se descreve a seguir:
14-16• Lesões do tipo I (inicial): caracterizam-se pela
presença dos primeiros depósitos lipídicos
detectáveis na íntima e pelas reações celulares a eles
associados. As modificações histológicas iniciais
nessa fase são mínimas, observando-se pequenos
agrupados de macrófagos, contendo gotículas
lipídicas conhecidas como células espumosas;
• Lesões do tipo II: incluem as estrias gordurosas.
Microscopicamente, apresentam-se como camadas
estratificadas de células espumosas somadas a
células musculares lisas com depósitos de gordura.
Os linfócitos T também podem ser encontrados
nesse tipo de lesão, todavia em menor proporção
que os macrófagos;
• Lesões do tipo III: são aquelas com a composição
química e morfológica intermediárias ao tipo
II e ao ateroma. São também conhecidas como
lesões transicionais ou pré-ateromatosas.
Histologicamente se caracterizam pela presença
de acúmulo lipídico no meio extracelular;
• Lesões do tipo IV ou ateromas: apresentam conteúdo
denso e extracelular de lipídeos localizados de
forma uniforme na camada íntima, conhecidos
como núcleos lipídicos. Essas lesões possuem
características de espessamento da parede arterial,
sem ocasionar estreitamento luminal, tendo em
vista sua característica de crescimento excêntrico;
• Lesões do tipo V: caracterizam-se pela formação de
tecido conectivo fibroso que associado ao núcleo
lipídico compõe o fibroateroma ou lesão tipo Va.
Havendo calcificação da lesão, esta passa a ser
denominada lesão tipo Vb e, nos casos em que o
núcleo lipídico está ausente ou escasso, tipo Vc.
Tais lesões podem provocar estreitamento luminal
clinicamente relevante;
• As lesões do tipo IV ou do tipo V, que passam por
processo de ruptura, hematoma ou hemorragia e
trombose, são denominadas lesões complicadas e
classificadas como tipo VIa, VIb, VIc, respectivamente.
Remodelação vascular na aterosclerose
O remodelamento vascular da artéria coronária
implica alterações geométricas nas dimensões do vaso,
e evolui com a progressão e a regressão do processo
aterosclerótico. Isto compreende amplo espectro de
apresentações, que pode variar de remodelamento
expansivo no qual as dimensões da artéria coronária
aumentam à medida que a placa se acumula, e o
constritivo no qual existe uma relativa contração da
parede do vaso, o que afeta o lúmen.
17-22Alternativamente, a remodelação vascular pode ser
classificada como adaptativa (compensatória, adequada
ao estímulo hemodinâmico), ou mal-adaptativa
(disfuncional inadequada). A direção e a escala
da remodelação são coordenadas pela produção
de fatores de crescimento endotelial, proteases e
moléculas de adesão celular, em resposta a alterações
detectadas no fluxo sanguíneo. A degradação da matriz
envolvida nesse processo possibilita a ruptura de
placas ateroscleróticas, aumentando assim os riscos de
síndromes coronarianas agudas.
23-25Modalidades de imagem da aterosclerose coronariana
Observa-se grande avanço nas modalidades de
imagem das artérias coronárias. Este estudo permite uma
avaliação mais acurada da aterosclerose coronariana,
bem como o avanço científico na fisiopatologia,
prevenção e tratamento.
26A camada íntima da parede arterial está compreendida
entre o endotélio e a lâmina elástica interna, e possui
em seus limites um subendotélio formado por células
musculares lisas e fibroblastos dispostos em matriz
de tecido conjuntivo. A camada média é composta
por células musculares lisas dispostas em matriz com
pequena quantidade de fibras elásticas e colágenas,
com espessura média de 200 μm e separada da camada
adventícia pela lâmina elástica externa. A adventícia,
camada mais externa da parede arterial, tem espessura
variável entre 300-500 μm e é composta por tecido
fibroso (colágeno e elastina), além de incorporar o vasa
vasorum
, nervos e vasos linfáticos.
Este artigo descreve as principais modalidades de
imagem intravascular da aterosclerose coronariana,
bem como a comparação entre o ultrassom intravascular
(USIV) e a tomografia de coerência óptica (TCO) e suas
aplicações
27(Quadro 1).
– Ultrassom intravascular (USIV)
O ultrassom intracoronariano é a imagem intravascular
mais utilizado nos dias atuais. Esta modalidade requer
a inserção de cateter com um transdutor em sua ponta,
que emite o sinal de ultrassom perpendicular ao seu eixo
com frequência de 20-70 MHz.
A detecção da camada íntima ao ultrassom intravascular
depende de sua espessura, sendo a medida mínima de
160 μm necessária para sua definição. A espessura da
camada íntima aumenta com o envelhecimento, apesar da
ausência de lesões ateroscleróticas. As reflexões dos sinais
emitidos são recebidas pelo transdutor e analisadas para
gerar imagens em secções transversais, o que permite a
identificação das fronteiras luminais e da camada média
e adventícia. Também é possível avaliar a carga da placa
aterosclerótica e caracterizar sua composição.
28,29Quadro 1
USIV e TCO e suas aplicações
Especificações USIV TCO
Resolução axial (μm) 100-150 10-20
Resolução lateral (μm) 150-300 25-40
Velocidade de recuo (mm/s) 0,5-2,0 0,5-2,0
Diâmetro de digitalização (CV) (mm) 8-10 6.8
Penetração no tecido (mm) 4-8 1-2
Taxa de quadros por segundo 30 15-20
Aplicações • Avaliação da gravidade da estenose
– Avaliação da placa aterosclerótica
– Avaliação da cobertura e da posição do stent – Guia para ICP
Vantagens
– Pré-intervenção:
• avaliação precisa da extensão da lesão; • avaliação precisa do tamanho do vaso; • melhor avaliação para implante do
stent direto. – Pós-intervenção:
• avaliação precisa da aposição das hastes do stent;
• evitar gaps (implante de > 2 stents).
– Possibilita melhor entendimento das várias fases da doença aterosclerótica e a resposta vascular ao tratamento.
– Detecta as estruturas arteriais e ajuda na determinação de diferentes constituintes histológicos.
– Distingue diferentes graus de alterações ateroscleróticas e os vários tipos de placas. – Permite uma avaliação extraordinária das características e espessura da capa fibrosa. – Avalia a cobertura da neoíntima, padrões de
tecido para-haste e aposição de stent.
Desvantagens
- Exame invasivo.
- Limita o estudo da microestrutura, resultando numa sensibilidade de apenas 37% para a detecção de ruptura de placas.
– Exame invasivo.
– A sua penetração axial baixa (1,5-2,0 mm) não fornece ótima visualização da parede arterial, em especial em grandes vasos, no qual não podem ser identificadas as camadas exteriores da artéria.
USIV: ultrassom intravascular; TCO: tomografia de coerência óptica; CV: campo de visão; ICP: intervenção coronariana percutânea.
A capacidade do USIV para detectar a composição da
superfície da placa é moderada de acordo com estudos
baseados na histologia da placa aterosclerótica.
30Estudos
recentes são céticos sobre a confiabilidade de se avaliar
o tipo de placa especialmente em segmentos com stent
e nos depósitos de cálcio,
31,32bem como limitações
significativas do USIV que não permitem a detecção de
características associadas ao aumento do risco de ruptura
da placa (microcalcificações, neovascularização, erosão
da placa, etc.).
33As principais indicações do uso do ultrassom
intracoronariano são: a) avaliação das lesões
coronarianas moderadas; b) avaliação das lesões
duvidosas no tronco da coronária esquerda; c) detecção
de placas instáveis; e d) método-guia no implante dos
stents
coronarianos (convencionais e/ou liberadores de
medicamentos). A Figura 1 mostra a imagem de uma
coronária normal pelo USIV.
34O Quadro 2 mostra as
diferenças dos modos de operação do USIV.
– USIV com histologia virtual
O USIV com radiofrequência, também denominado
histologia virtual, permite a avaliação das dimensões
da placa e pormenorizada caracterização tecidual da
lesão aterosclerótica.
35-37São definidos por este método os quatro componentes
básicos da placa: tecidos fibrolipídico (verde-claro), fibroso
(verde-escuro), cálcio (branco) e as áreas de atividade
Quadro 2
USIV: modos de operação
Modos
Mecânico (rotação) Eletrônico (estado sólido) Um único transdutor piezoelétrico na
ponta do cateter, que gira a 1800 rpm para criar a imagem tomográfica
64 elementos de transdutor numa matriz anular que está sequencialmente ativada para gerar o corte transversal da imagem
Frequência do feixe do ultrassom 30 – 45 MHz ~ 20 MHz
Tamanho do cateter 3,2 F (Atlantis SR, BSC) 3,5 F (Eagle Eye, Volcano)
Pontos favoráveis – Melhor qualidade de imagem e maior facilidade de interpretar.
– Ligeiramente mais fácil de configurar. – Exibição simultânea do fluxo de sangue
na cor, o que facilita a distinção entre lúmen e limites de parede.
Armadilhas
– Requer a lavagem salina para proporcionar uma via para o fluido do feixe de ultrassom (bolhas de ar pode degradar a qualidade da imagem).
– Artefatos e imagem podem ser problemáticos imediatamente adjacentes ao transdutor.
– É necessário utilizar o anel de campo próximo para baixo da subtração.
USIV: ultrassom intravascular.
inflamatória e necrose (vermelho).
35-37O USIV com
histologia virtual demonstra os componentes da placa
que podem ser quantificados em relação às suas áreas
correspondentes, e também o percentual ocupado por
cada componente do volume total da placa.
35-37Obtendo-se como base a composição percentual
da placa e a localização dos conteúdos necróticos e de
cálcio em relação à luz vascular, obtém-se a seguinte
classificação das lesões pela histologia virtual:
38-39• placa fibrótica: tecido fibrótico predominante, sem
áreas confluentes de tecido necrótico ou de cálcio;
• fibroateroma calcificado: presença de áreas
confluentes de cálcio (> 10% do percentual de área
da placa) em três ou mais cortes consecutivos;
Figura 1
Imagem do USIV mostrando a aparência trilaminar da parede arterial coronariana normal. Fonte: adaptado de Dash et al.34 USIV: ultrassom intravascular.
• fibroateroma: presença de áreas confluentes de
tecido necrótico (> 10% do percentual de área da
placa) em três ou mais cortes consecutivos;
• fibroateroma de capa fina (FACF): presença de
áreas confluentes de tecido necrótico (> 10% do
percentual de área da placa) em três ou mais cortes
consecutivos e em contato direto com o lúmen.
A Figura 2 representa a morfologia da placa do
ateroma
40. A Figura 3 mostra os tipos de imagem que
podem ser visualizadas da placa aterosclerótica
41e a
Figura 4 mostra os tipos de placas.
42– Tomografia de coerência óptica (TCO)
A tomografia de coerência óptica (TCO) tem uma
resolução axial (12-18 μm) que permite uma visualização
intravascular pormenorizada, incluindo todas as
camadas da parede do vaso (desde que não haja nenhuma
doença na íntima), e na presença de macrófagos,
neovascularização, microcalcificações e trombos, ela
permite estimar a espessura da capa fibrosa.
42-45Estudos baseados em histologia demonstraram que
essa é uma técnica confiável para detectar o tipo da placa,
apesar de alguns estudos terem se preocupado com sua
capacidade em discriminar placas calcificadas e ricas em
lipídeos.
44-46Suas limitações de imagem são: incapacidade
de penetrar nos núcleos ricos em lipídeos e também a
penetração no tecido (intervalo: 2-3 mm), o que diversas
vezes inibe a visualização de toda a placa de ateroma;
limitações em retratar a morfologia 3D longitudinal da
placa sobre a artéria. A Figura 4 mostra imagem de TCO
coronariano. O Quadro 3 descreve as particularidades da
TCO nos diferentes tipos de placa.
Figura 2
Morfologia do ateroma ao USIV. Mole (esquerda), ateromas fibrosos e calcificados (centro) e mistos altamente calcificados. Fonte: adaptado de Nissen et al.40 USIV: ultrassom intravascular.
– Espectroscopia intravascular de ressonância
magnética
A espectroscopia de ressonância magnética
intravascular envolve o avanço de cateter com uma
sonda de ressonância magnética sobre a sua ponta, que
cria um campo de visão com um setor radial de 60º, o
que permite a identificação do componente lipídico
em duas zonas: a superficial (0-100 μm) e a profunda
(100-250 μm). Esta técnica não permite a visualização
do lúmen, da parede do vaso e morfologia da placa.
44-48– Ressonância magnética intravascular
A ressonância magnética intravascular permite
a visualização da placa atrás do tecido calcificado.
Dentre as suas limitações pode-se destacar o ruído
introduzido pelos movimentos, o aquecimento produzido
durante a imagem e o aumento do tempo necessário para
a aquisição de imagens, que limitaram a sua aplicação em
humanos. Os recentes avanços na tecnologia intravascular
de ressonância magnética permitiram tempo real de alta
resolução (80 μm) do estudo da imagem in vivo.
49– Fotoacústica intravascular (FI)
A imagem fotoacústica intravascular permite a
identificação de diferentes componentes da placa, e é
capaz de diferenciar placas ricas em lipídeos de tecido
fibroso e detectar a presença de neoangiogênese.
50,51Além disso, marcadores podem ser utilizados para a
detecção de células ou moléculas que estão envolvidas
no processo de aterosclerose e a inflamação (macrófagos,
metaloproteinases, selectinas).
52,53Figura 3
Imagem intravascular da placa de aterosclerose
A partir dos dados de radiofrequência de retroespalhamento, diferentes tipos de informação podem ser visualizados: (1) histologia virtual, (2) papilografia, (3) imagem retrodifusa integrada com ultrassom intravascular e (4) iMAP.
A histologia virtual é capaz de detectar quatro tipos de tecidos: núcleo necrótico, fibroso, fibrogorduroso, e o cálcio denso. A deformidade da placa na papilografia é relatada em valores de deformação, que são posteriormente classificados em quatro categorias de acordo com a classificação Rotterdam. Os tecidos caracterizados pela imagem retrodifusa integrada com ultrassom intravascular são: lipídico, fibroso e calcificado; o iMAP detecta os tecidos: fibrótico, lipídico, necrótico e calcificado.
Fonte: adaptado de García-García et al.41
Figura 4
Mensuração da capa fibrótica. Amostra representativa contendo placa aterosclerótica com diferentes espessuras da capa fibrótica. A e B: tampão fibrótico fino, medindo 40 μm. C e D: capa fibrótica grossa, medindo 250 μm.
Quadro 3
Particularidade da TCO em diferentes tipos de placas
TCO em diferentes tipos de placas Placa lipídica Placa fibrótica Placa calcificada
Força do sinal Baixo Alto Baixo
Homogeneidade do sinal Homogêneo Homogêneo Não homogêneo
Margens de placas Moderadamente delineada Mal-delineada Bem-delineada
Atenuação da luz Alta Baixa Baixa
Profundidade da penetração Baixa Alta Alta
TCO: tomografia de coerência óptica.
As vantagens significativas da imagem FI são a
capacidade de visualizar a morfologia do stent e sua alta
penetração e resolução lateral e axial que permitem uma
avaliação mais detalhada e completa da parede do vaso.
54A Figura 5 mostra uma imagem de FI coronariana.
55– Fluorescência infravermelha (FIV)
A imagem de fluorescência infravermelha é uma
modalidade que está evoluindo rapidamente no estudo
da aterosclerose. O método se baseia na injeção de agentes
que possuem a capacidade de unir moléculas e causar
fluorescência quando visualizada com luz de infravermelho.
Essa modalidade foi implementada para visualizar
a acumulação de catepsina em modelos de ratos.
56Desde então, os avanços da Biologia molecular têm
permitido o desenvolvimento de vários marcadores
tais como trombina, metaloproteinases 2 e 9, catepsina
K, D e S.
57-62Numerosos estudos in vitro e in vivo
foram testados quanto à viabilidade e à precisão da
FIV, fornecendo evidências de que ele pode ser usado
para estudar a biologia de placa, a inflamação e a
neovascularização.
63,64– Espectroscopia de fluorescência (EF)
A imagem de espectroscopia de fluorescência se
baseia na avaliação do tempo necessário para resolver
a fluorescência emitida depois que moléculas foram
excitadas pela luz. Vários estudos experimentais
mostraram que a EF é capaz de discriminar diferentes
graus de lesões ateroscleróticas e detectar a presença
de macrófagos.
Estudo recente realizado em amostras obtidas a
partir de endarterectomia carotídea demonstrou que
a EF pode ser utilizada para diferenciar tipos de placa
(espessamento da camada íntima, placas fibrosas/
fibrocalcificadas, inflamadas e necróticas) com alta
sensibilidade e especificidade.
62,63Dentre as limitações, a
EF não é capaz de fornecer informação sobre o lúmen do
vaso, a morfologia da parede e da placa, e o seu campo
de visão não permite estudo de toda a circunferência
do vaso.
65-68– Espectroscopia infravermelha (EI)
A espectroscopia infravermelha permite avaliar a
composição química da placa e o componente lipídico.
A capacidade da EI para detectar placas ricas em lipídeos
foi avaliada e comparada à histologia. O resultado foi
confiável em relação ao componente lipídico em 83%
dos vasos estudados.
69,70A EI permite a identificação da placa superficial
(espessura da capa < 450 μm) e a largura dos núcleos
lipídicos (medida circunferencial > 60º, espessura da
placa > 200 μm) e também a detecção de placas ricas em
lipídeos localizados atrás dos depósitos calcificados.
71,72Dentre suas limitações pode-se destacar a incapacidade
para visualizar o lúmen e a parede exterior do vaso para
quantificar a carga de ateroma e de retratar características
da placa associadas com o aumento da vulnerabilidade,
tais como espessura da capa fibrosa, sua integridade,
presença de trombos e neovascularização.
– Espectroscopia de Raman (ER)
A espectroscopia de Raman envolve o espalhamento
da luz entre as moléculas.
43Numerosos estudos
experimentais têm demonstrado que esse método fornece
caracterização precisa dos diferentes tipos de placas, a
análise detalhada da sua composição química e a detecção
1. Kume T, Okura H, Yamada R, Koyama T, Fukuhara K, Kawamura A, et al. Detection of plaque neovascularization by optical coherence tomography: ex vivo feasibility study and in vivo observation in patients with angina pectoris. J Invasive Cardiol. 2016;28(1):17-22.
2. Gudmundsdottir I, Adamson P, Gray C, Spratt JC, Behan MW, Henriksen P, et. al. Optical coherence tomography versus intravascular ultrasound to evaluate stent implantation in patients with calcific coronary artery disease. Open Heart. 2015;2(1):e000225.
3. Tagieva NR, Shakhnovich RM, Mironov YM, Yezhov MV, Matchin YG, Mitroshkin MG, et. al. [Comparison of atherosclerotic lesions in
patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris using intravascular ultrasound]. Kardiologiia. 2015;55(7):5-13. 4. Broersen A, de Graaf MA, Eggermont J, Wolterbeek R, Kitslaar
PH, Dijkstra J, et al. Enhanced characterization of calcified areas in intravascular ultrasound virtual histology images by quantification of the acoustic shadow: validation against computed tomography coronary angiography. Int J Cardiovasc Imaging. 2015 Dec14. [Epub ahead of print].
5. Bierman EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb. 1992;12(6):647-56.
Referências
Figura 5
In vivo FI/USIV de lipídeos da aorta abdominal de coelho. (1) imagem FI; (2) FI/USIV combinado. A localização de depósitos de lipídeos na parede do vaso é visualizada na imagem FI/USIV combinada.
Fonte: adaptado de Wang et al.55 FI: fotoacústica intravascular; USIV: ultrassom intravascular.
de diferentes constituintes, tais como elastina, colágeno,
cálcio, colesterol esterificado e não esterificado.
73-76A ER permite a quantificação do efeito do tratamento
sobre a composição da superfície da placa, e a identificação
das placas vulneráveis com alta sensibilidade e
especificidade (79% e 85%, respectivamente).
77Dentre suas
limitações estão a incapacidade de visualizar a morfologia
do lúmen da parede do vaso e da placa e também de medir
suas dimensões.
Em resumo, os avanços nas modalidades de imagem
intravascular trazem uma grande contribuição na avaliação
da aterosclerose, permitindo a avaliação de alta resolução
das características da placa com melhor caracterização e
quantificação da aterosclerose. Estudos randomizados
controlados com grande número de pacientes devem ser
conduzidos para melhor compreensão do real impacto de
seu uso em termos de prevenção e tratamento.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Borges LSR.
Obtenção de dados: Borges LSR. Análise e interpretação
dos dados: Borges LSR. Redação do manuscrito: Borges
LSR, Mesquita CT. Revisão crítica do manuscrito quanto ao
conteúdo intelectual importante: Borges LSR, Mesquita CT.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
O presente estudo não está vinculado a qualquer programa
de pós-graduação.
6. Saito I, Folsom AR, Brancati FL, Duncan BB, Chambless LE, McGovern PG. Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med. 2000;133(2):81-91.
7. Montecucco F, Mach F. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Semin Immunopathol. 2009;31(1):1-3.
8. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105(9):1135-43.
9. Peshkova IO, Schaefer G, Koltsova EK. Atherosclerosis and aortic aneurysm: is inflammation a common denominator? FEBS J. 2015 Dec 24. [Epub ahead of print].
10. Matthews AT, Ross MK. Oxyradical stress, endocannabinoids, and atherosclerosis. Toxics. 2015;3(4):481-98.
11. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005;111(25):3481-8.
12. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III27-32.
13. Perna AF, Ingrosso D. Atherosclerosis determinants in renal disease: how much is homocysteine involved? Nephrol Dial Transplant. 2015 Dec 19. [Epub ahead of print].
14. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W Jr, Rosenfeld ME, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb. 1994;14(5):840-56.
15. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, Fuster V, Glagov S, Insull W Jr, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Hear Association. Circulation. 1995;92(5):1355-74.
16. Conti P, Shaik-Dasthagirisaeb Y. Atherosclerosis: a chronic inflammatory disease mediated by mast cells. Cent Eur J Immunol. 2015;40(3):380-6. 17. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ.
Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-5.
18. Nishioka T, Luo H, Eigler NL, Berglund H, Kim CJ, Siegel RJ. Contribution of inadequate compensatory enlargement to development of human coronary artery stenosis: an in vivo intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 1996;27(7):1571-6.
19. Berry C, Noble S, Ibrahim R, Grégoire J, Levesque S, L’Allier PL, et al. Remodeling is a more important determinant of lumen size than atheroma burden in left main coronary artery disease. Am Heart J. 2010;160(1):188-94.e1.
20. Puri R, Wolski K, Uno K, Kataoka Y, King KL, Crowe TD, et al. Left main coronary atherosclerosis progression, constrictive remodeling, and clinical events. JACC Cardiovasc Interv. 2013;6(1):29-35.
21. Kang SJ, Kim WJ, Yun SC, Park DW, Lee SW, Kim YH, et al. Vascular remodeling at both branch ostia in bifurcation disease assessed by intravascular ultrasound. Catheter Cardiovasc Interv. 2013;81(7):1150-5. 22. Renna NF, de Las Heras N, Miatello RM. Pathophysiology of vascular
remodeling in hypertension. Int J Hypertension. 2013;2013:808353. 23. Owen DR, Lindsay AC, Choudhury RP, Fayad ZA. Imaging of
atherosclerosis. Annu Rev Med. 2011;62:25-40.
24. Bourantas CV, Garcia-Garcia HM, Naka KK, Sakellarios A, Athanasiou L, Fotiadis DI, et. al. Hybrid intravascular imaging: current applications and prospective potential in the study of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2013;61(13):1369-78.
25. Fitzgerald PJ, St Goar FG, Connolly AJ, Pinto FJ, Billingham ME, Popp RL, et al. Intravascular ultrasound imaging of coronary arteries. Is three layers the norm? Circulation. 1992;86(1):154-8.
26. Kim SW, Mintz GS, Hong YJ, Pakala R, Park KS, Pichard AD, et al. The virtual histology intravascular ultrasound appearance of newly placed drug-eluting stents. Am J Cardiol. 2008;102(9):1182-6.
27. Thim T, Hagensen MK, Wallace-Bradley D, Granada JF, Kaluza GL, Drouet L, et al. Unreliable assessment of necrotic core by virtual histology intravascular ultrasound in porcine coronary artery disease. Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3(4):384-91.
28. Kubo T, Imanishi T, Takarada S, Kuroi A, Ueno S, Yamano T, et al. Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction: ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy. J Am Coll Cardiol. 2007;50(10):933-9.
29. Tearney GJ, Yabushita H, Houser SL, Aretz HT, Jang IK, Schlendorf KH, et al. Quantification of macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherence tomography. Circulation. 2003;107(1):113-9. 30. Maehara A, Mintz GS, Weissman NJ. Advances in intravascular imaging.
Circ Cardiovasc Interv. 2009;2(5):482-90.
31. Nair A, Kuban BD, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Nissen SE, Vince DG. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002;106(17):2200-6. 32. Nasu K, Tsuchikane E, Katoh O, Vince DG, Virmani R, Surmely JF,
et al. Accuracy of in vivo coronary plaque morphology assessment: a validation study of in vivo virtual histology compared with in vitro histopathology. J Am Coll Cardiol. 2006;47(12):2405-12.
33. García-García HM, Gonzalo N, Regar E, Serruys PW. Virtual histology and optical coherence tomography: from research to a broad clinical application. Heart. 2009;95(16):1362-74.
34. Dash D, Daggubato R. An update on clinical applications of intravascular ultrasound. J Cardiovasc Dis Diagn. 2015;3(5):215.
35. García-García HM, Mintz GS, Lerman A, Vince DG, Margolis MP, van Es GA, et al. Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting. EuroIntervention. 2009;5(2):177-89.
36. Tearney GJ, Regar E, Akasaka T, Adriaenssens T, Barlis P, Bezerra HG, et al; International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography (IWG-IVOCT). Consensus standards for acquisition, measurement, and reporting of intravascular optical coherence tomography studies: a report from the International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography Standardization and Validation. J Am Coll Cardiol. 2012;59(12):1058-72. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2012;59(18):1662.
37. Kawasaki M, Bouma BE, Bressner J, Houser SL, Nadkarni SK, MacNeill BD, et al. Diagnostic accuracy of optical coherence tomography and integrated backscatter intravascular ultrasound images for tissue characterization of human coronary plaques. J Am Coll Cardiol. 2006;48(1):81-8.
38. Manfrini O, Mont E, Leone O, Arbustini E, Eusebi V, Virmani R, et al. Sources of error and interpretation of plaque morphology by optical coherence tomography. Am J Cardiol. 2006;98(2):156-9. Erratum in: Am J Cardiol. 2007;9999):1350.
39. Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, Watanabe N, Toyota E, Neishi Y, et al. Assessment of coronary arterial plaque by optical coherence tomography. Am J Cardiol. 2006;97(8):1172-5.
40. Nissen SE, Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation. 2001;103(4):604-16. 41. García-García HM, Costa MA, Serruys PW. Imaging of coronary
atherosclerosis: intravascular ultrasound. Eur Heart J. 2010;31(20):2456-69. 42. Bezerra HG, Costa MA, Guagliumi G, Rollins AM, Simon DI.
Intracoronary optical coherence tomography: a comprehensive review clinical and research applications. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(11):1035-46
43. Regar E, Hennen B, Grube E, Halon D, Wilensky RL, Virmani R, et al. First-In-Man application of a miniature self-contained intracoronary magnetic resonance probe. A multi-centre safety and feasibility trial. EuroIntervention. 2006;2(1):77-83.
44. Schneiderman J, Wilensky RL, Weiss A, Samouha E, Muchnik L, Chen-Zion M, et al. Diagnosis of thin-cap fibroatheromas by a self-contained intravascular magnetic resonance imaging probe in ex vivo human aortas and in situ coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2005;45(12):1961-9.
45. Sathyanarayana S, Schär M, Kraitchman DL, Bottomley PA. Towards real-time intravascular endoscopic magnetic resonance imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(11):1158-65.
46. Su JL, Wang B, Wilson KE, Bayer CL, Chen YS, Kim S, et al. Advances in clinical and biomedical applications of photoacoustic imaging. Expert Opin Med Diagn. 2010;4(6):497-510.
47. Wang B, Su JL, Amirian J, Litovsky SH, Smalling R, Emelianov S. Detection of lipid in atherosclerotic vessels using ultrasound-guided spectroscopic intravascular photoacoustic imaging. Opt Express. 2010;18(5):4889-97.
48. Wang B, Yantsen E, Larson T, Karpiouk AB, Sethuraman S, Su JL, et al. Plasmonic intravascular photoacoustic imaging for detection of macrophages in atherosclerotic plaques. Nano Lett. 2009;9(6):2212-7. 49. Sethuraman S, Amirian JH, Litovsky SH, Smalling RW, Emelianov SY. Ex
vivo characterization of atherosclerosis using intravascular photoacoustic imaging. Opt Express. 2007;15(25):16657-66.
50. Su JL, Wang B, Emelianov SY. Photoacoustic imaging of coronary artery stents. Opt Express. 2009;17(22):19894-901.
51. Wang B, Su JL, Karpiouk AB, Sokolov KV, Smalling RW, Emelianov SY. Intravascular photoacoustic imaging. IEEE J Quantum Electron. 2010;16(3):588-99.
52. Chen J, Tung CH, Mahmood U, Ntziachristos V, Gyurko R, Fishman MC, et al. In vivo imaging of proteolytic activity in atherosclerosis. Circulation. 2002;105(23):2766-71.
53. Jaffer FA, Tung CH, Gerszten RE, Weissleder R. In vivo imaging of thrombin activity in experimental thrombi with thrombin-sensitive near-infrared molecular probe. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(11):1929-35.
54. Deguchi JO, Aikawa M, Tung CH, Aikawa E, Kim DE, Ntziachristos V, et al. Inflammation in atherosclerosis: visualizing matrix metalloproteinase action in macrophages in vivo. Circulation. 2006;114(1):55-62. 55. Wang B, Karpiouk A, Yeager D, Amirian J, Litovsky S, Smalling R, et al.
In vivo intravascular ultrasound-guided photoacoustic imaging of lipid in plaques using an animal model of atherosclerosis. Ultrasound Med Biol. 2012;38(12):2098-103.
56. Galande AK, Hilderbrand SA, Weissleder R, Tung CH. Enzyme-targeted fluorescent imaging probes on a multiple antigenic peptide core. J Med Chem. 2006;49(15):4715-20.
57. Tung CH, Mahmood U, Bredow S, Weissleder R. In vivo imaging of proteolytic enzyme activity using a novel molecular reporter. Cancer Res. 2000;60(17):4953-8.
58. Jaffer FA, Kim DE, Quinti L, Tung CH, Aikawa E, Pande AN, et al. Optical visualization of cathepsin K activity in atherosclerosis with a novel, protease-activatable fluorescence sensor. Circulation. 2007;115(17):2292-8.
59. Hu L, Roth JM, Brooks P, Luty J, Karpatkin S. Thrombin up-regulates cathepsin D which enhances angiogenesis, growth, and metastasis. Cancer res. 2008;68(12):4666-73.
60. Jaffer FA, Calfon MA, Rosenthal A, Mallas G, Razansky RN, Mauskapf A, et al. Two-dimensional intravascular near-infrared fluorescence molecular imaging of inflammation in atherosclerosis and stent-induced vascular injury. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2516-26.
61. Jaffer FA, Libby P, Weissleder R. Optical and multimodality molecular imaging: insights into atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(7):1017-24.
62. Marcu L, Grundfest WS, Fishbein MC. Time-resolved laser-induced fluorescence spectroscopy for staging atherosclerotic lesions. In: Mycek MA, Pogue BW, eds. Handbook of biomedical fluorescence. New York: Marcel Dekker; 2003. p.397-430.
63. Marcu L, Jo JA, Fang Q, Papaioannou T, Reil T, Qiao JH, et al. Detection of rupture-prone atherosclerotic plaques by time-resolved laser-induced fluorescence spectroscopy. Atherosclerosis. 2009;204(1):156-64. 64. Marcu L, Fang Q, Jo JA, Papaioannou T, Dorafshar A, Reil T, et al. In
vivo detection of macrophages in a rabbit atherosclerotic model by time-resolved laser-induced fluorescence spectroscopy. Atherosclerosis. 2005;181(2):295-303.
65. Sun Y, Chaudhari AJ, Lam M, Xie H, Yankelevich DR, Phipps J, et al. Multimodal characterization of compositional, structural and functional features of human atherosclerotic plaques. Biomed Opt Express. 2011;2(8):2288-98.
66. Elson DS, Jo JA, Marcu L. Miniaturized side-viewing imaging probe for fluorescence lifetime imaging (FLIM): validation with fluorescence dyes, tissue structural proteins and tissue specimens. New J Phys. 2007;9:127. 67. Gardner CM, Tan H, Hull EL, Lisauskas JB, Sum ST, Meese TM, et
al. Detection of lipid core coronary plaques in autopsy specimens with a novel catheter-based near-infrared spectroscopy system. JACC Cardiovasc Imaging. 2008;1(5):638-48.
68. Waxman S, Dixon SR, L’Allier P, Moses JW, Petersen JL, Cutlip D, et al. In vivo validation of a catheter-based near-infrared spectroscopy system for detection of lipid core coronary plaques: initial results of the SPECTACL study. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(7):858-68. 69. Pu J, Mintz GS, Brilakis ES, Banerjee S, Abdel-Karim AR, Maini B, et
al. In vivo characterization of coronary plaques: novel findings from comparing greyscale and virtual histology intravascular ultrasound and near-infrared spectroscopy. Eur Heart J. 2012:33(3):372-83.
70. Brugaletta S, Garcia-Garcia HM, Serruys PW, de Boer S, Ligthart J, Gomez-Lara J, et al. NIRS and IVUS for characterization of atherosclerosis in patients undergoing coronary angiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4(6):647-55.
71. Bruggink JL, Meerwaldt R, van Dam GM, Lefrandt JD, Slart RH, Tio RA, et al. Spectroscopy to improve identification of vulnerable plaques in cardiovascular disease. Int J Cardiovasc Imaging. 2010;26(1):111-9. 72. Römer TJ, Brennan JF 3rd, Fitzmaurice M, Feldstein ML, Deinum G,
Myles JL, et al. Histopathology of human coronary atherosclerosis by quantifying its chemical composition with Raman spectroscopy. Circulation. 1998;97(9):878-85.
73. Salenius JP, Brennan JF 3rd, Miller A, Wang Y, Aretz T, Sacks B, et al. Biochemical composition of human peripheral arteries examined with near-infrared Raman spectroscopy. J Vasc Surg. 1998;27(4):710-9. 74. Motz JT, Fitzmaurice M, Miller A, Gandhi SJ, Haka AS, Galindo LH,
et al. In vivo Raman spectral pathology of human atherosclerosis and vulnerable plaque. J Biomed Opt. 2006;11(2):021003.
75. Römer TJ, Brennan JF 3rd, Puppels GJ, Zwinderman AH, van Duinen SG, van der Laarse A, et al. Intravascular ultrasound combined with Raman spectroscopy to localize and quantify cholesterol and calcium salts in atherosclerotic coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(2):478-83.
76. van De Poll SW, Römer TJ, Volger OL, Delsing DJ, Bakker Schut TC, Princen HM, et al. Raman spectroscopic evaluation of the effects of diet and lipid-lowering therapy on atherosclerotic plaque development in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(10):1630-5.
77. Chau AH, Motz JT, Gardecki JA, Waxman S, Bouma BE, Tearney GJ. Fingerprint and high-wavenumber Raman spectroscopy in a human-swine coronary xenograft in vivo. J Biomed Opt. 2008;13(4):040501.
