Câncer de colon e colo - retal
setembro/2007
Dr. José de Felippe Junior
“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro, e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico”
JFJ
“Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional” JFJ
“Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever de utilizar os recursos da Medicina Não Convencional orientada por médicos”
JFJ
“Nunca devemos trocar uma Medicina pela Outra podemos sim complementá-la com Estratégias bem estudadas da Medicina Complementar”
JFJ
“Na verdade a MEDICINA é uma só” Vários Autores
“É do médico a responsabilidade do paciente” Convenção de Helsinque
“Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca” Médicos Humanos
Introdução
O câncer é um desequilíbrio entre a proliferação celular e a diferenciação celular. É uma doença sistêmica, não é apenas algo localizado crescendo desordenadamente, não é apenas o tumor visível.
O câncer só começa a existir em um terreno, em um organismo preparado para aceitá-lo. São pessoas que por muitos anos não respeitaram as suas próprias células. Abusaram do fumo, do sal, das gorduras saturadas, dos carboidratos refinados, dos alimentos enlatados, dos embutidos e dos defumados, se contaminaram com metais tóxicos e se intoxicaram com o medo, a inveja e a depressão. As causas do câncer são múltiplas, o tratamento também deve ser múltiplo.
O câncer é a segunda grande causa de morte nos países economicamente estáveis, como Estados Unidos da América e grande parte da Europa. Fatores carcinogênicos internos e externos, físicos e biológicos têm sido incriminados como agentes causais. Entretanto, como em toda doença de fisiopatologia e fisiopatogenia não completamente conhecida, os cientistas estão à procura de parâmetros mais concretos que possam explicar não somente a doença em si, mas também os possíveis fatores de prevenção e tratamento. As células cancerosas são carne da nossa própria carne apenas um pouco diferentes e por assim serem lutam com as armas das nossas próprias células normais para sobreviverem. Desta forma, elas apresentam aguçados todos os mecanismos de proliferação celular, de proteção apoptótica e ainda não respeitam o território sagrado das células vizinhas, invadindo e tomando conta de novos territórios. Entretanto as células normais estão em muito maior número e teriam condições de se defenderem se não tivessem sido pegas de “surpresa” porque o hospedeiro, o ser humano constituído por elas, as maltratou contínua e ininterruptamente por muito tempo, até que um grupo se rebelou e começou a viver por si só : o câncer ( Felippe – 2000 a 2005). Todos os mecanismos de sobrevivência das células cancerosas já haviam sido adquiridos pelas células normais durante o processo evolutivo, com a finalidade de se manterem vivas devido às condições desfavoráveis do meio ambiente pré-histórico. As células malignas lançam mão de todos esses mecanismos adquiridos em milhões de anos de evolução, por um motivo muito sério, para sobreviverem. A quimioterapia e a radioterapia fatores de agressão do mais alto grau desencadeiam e exacerbam esses mecanismos de sobrevivência e tornam as células que não morreram, resistentes ao tratamento subseqüente. Devemos nos lembrar que as células cancerosas quando agredidas também aumentam a geração de outras substâncias como o fator de transcrição nuclear NF-kappaB o qual também é um fator de sobrevivência das células normais e que as células malignas sabem muito bem utilizar (Felippe – 2004 a 2007).
Dieta
O câncer é a segunda doença principal do planeta e está querendo passar para o primeiro lugar, mas felizmente cerca de 75% dos casos podem ser prevenidos por alterações do estilo de vida, principalmente os que se referem à dieta. Na Ásia a incidência do câncer de mama, de próstata e de colon é bem menor que na América do Norte, possivelmente pelo alto consumo de isoflavonas. Estudos em animais corroborados por evidências epidemiológicas mostram forte relação entre o consumo de isoflavonas e o baixo índice de câncer (Kennedy-1995, Valachovicova-2004 , Sarkar-2002-2004 , Park-2004).
A incidência de câncer de colon, de reto, de pâncreas, de mama, de endométrio e de próstata é 10 vezes maior na América do Norte, Europa e Austrália quando comparada com a África e o Sul da Ásia (International Agency for Research on Cancer – 1997). Quando os imigrantes destes países de baixo risco passam a viver nas áreas de alto risco aumenta a incidência dos cânceres acima mencionados mostrando que o câncer possui mais relação com a alimentação e o ambiente que a pessoa vive do que com a própria genética. Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores quantidades desses elementos (Hardman-2002). Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005). O aumento da ingestão de calorias na forma de carboidratos refinados, a baixa ingestão de frutas e vegetais, a hiperinsulinemia e os altos níveis dos IGFs ( Fatores de Crescimento Dependentes de Insulina) proporcionam maior risco de aparecimento de vários tipos de câncer (Giovannucci – 1999 , Augustin – 2002 , Kaaks - 1996). A ingestão de alimentos de elevado índice glicêmico, o aumento da carga glicêmica e a falta de atividade física acarretam hiperinsulinemia a qual se associa ao aumento da incidência de vários tipos de câncer. A obesidade se
associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de câncer. A gordura corporal total se correlaciona com câncer de mama, colo-retal, próstata, endométrio e ovário (Albanes – 1990 , Schapira – 1990 , Russo – 1998). Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks- 1996), no câncer de ovário (Beck - 1994) e em outros tipos. Inclusive no câncer colo-retal, de estômago e de mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996). A associação direta entre o índice glicêmico com o câncer colo-retal ou o câncer de mama foi mostrado sem sombras de dúvidas em 3 estudos epidemiológicos ( Slattery – 1997 , Franceschi – 2001 , Augustin – 2001). Entretanto, as evidências apontam para uma associação mais ampla envolvendo outros tipos de câncer e responsabilizando tanto o índice glicêmico, como a carga glicêmica ( McKeown-Eyssen – 1994 , Giovannucci – 1995-1999 , Bruning – 1992) .
Fatores de crescimento
Outro fator importante na grande maioria dos cânceres é o IGF-I. O sistema GH/IGF( Growth Hormone/ Insulin-Like Growth Factor ) desempenha papel crucial na carcinogênese humana. O sistema GH/IGF promove a progressão do ciclo celular (mitose), previne a execução da apoptose, facilita a neoangiogênese tumoral, induz a invasão tumoral, assiste os oncogenes na transformação de células benignas em malignas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento do câncer com a quimioterapia e a radioterapia. Os IGFs e seus receptores estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer como : mama, próstata, pulmão, colo-retal, endométrio, osteosarcoma, neuroblastoma, pâncreas, ovário e testículo (Sullivan – 1995 , Torestsky – 1996 , Sachdev – 2001 , Moschos – 2002 , Dupont – 2003 ). Vários estudos epidemiológicos têm sistematicamente apontado que o elevado nível de IGF-I está associado com maior risco de desenvolvimento do câncer colo-retal, próstata, mama e pulmão. Citamos aqui em ordem, 4 estudos de câncer colo-retal , 4 de próstata, 4 de mama e 1 de pulmão : Ma-1999 , Peters-2003 , Nomura-2003 , Palmqvist-2002 , Chan-1998 , Chokkalingam-2001 , Stattin-2000 , Shi-2001 , Hankinson -1998 , Kaaks-2002 , Toniolo-2000 , Krajcik-2002 , Yu-1999.
Potencial transmembrana da membrana citoplasmática
De fundamental importância é o fato já demonstrado por alguns pesquisadores sobre a relação entre o potencial transmembrana e a proliferação celular. Guidon , Woodland, Clarence Cone e outros mostraram que a queda de potencial da membrana citoplasmática a níveis inferiores a -15 milivolts , desencadeia a síntese de DNA e dispara a multiplicação celular : mitose. Normalmente o potencial transmembrana das células está ao redor de - 20 a –90mv: células beta do pâncreas:-20mv, células gástricas:-50mv, células hepáticas:-60 mv, neurônios:-70mv, células do músculo esquelético:-90mv e fibras miocárdicas:-90mv. Para Conway a ingestão de uma dieta pobre em sódio e rica em potássio, diminui o sódio e aumenta o potássio dentro da célula e assim ativa a ATPase da bomba de sódio/potássio, aumenta a quantidade de ATP disponível e polariza a célula, restaurando o potencial transmembrana ao normal. Em outras palavras diminui a entropia e conseqüentemente aumenta o grau de ordem e informação do sistema termodinâmico aberto que é a célula , normalizando a proliferação celular desordenada. Considera-se ideal do ponto de vista termodinâmico, um sódio plasmático de 136-137 mEq/l e não 136 a 146 mEq/l (normal estatístico). O ideal do potássio é de 4,8 a 5 mEq/l e do magnésio, 2,2 a 2,4mEq/l. Damadian e Cope, demonstraram aumento de sódio e diminuição de potássio intracelular em vários tipos de células cancerosas. Também observaram diminuição da produção de ATP. Goldsmith e Damadian, estudando a ressonância do sódio-23 em quatro tipos de células cancerosas e seis tipos de células normais constataram maior quantidade de sódio nas células cancerosas quando comparadas com as células normais correspondentes. Soddi Pallares, cita o trabalho de Avioli e Raisz de 1980: “Quando o metabolismo celular está alto (potencial transmembrana elevado e célula altamente polarizada), o meio intracelular é rico em magnésio, potássio e ATP. Quando o metabolismo está baixo (potencial transmembrana diminuído e célula despolarizada), o meio intracelular é rico em cálcio e sódio e pobre em ATP".
Potencial transmembrana da membrana mitocondrial
As mitocôndrias no câncer são hiperpolarizadas e conseqüentemente têm baixa fosforilação oxidativa e ambas alterações são revertidas pelo dicloroacetato de sódio (DCA) Michelakis -2007). Foi estudado o potencial transmembrana mitocondrial (PTM) em três linhagens de células malignas humanas: A549 (câncer de pulmão de células não pequenas), M059K (glioblastoma) e MCF-7 (câncer de mama) e comparadas com três linhagens de células não cancerosas também humanas: células epiteliais de vias aéreas, fibroblastos e músculo liso de artéria pulmonar (Bonnet e Michelakis – fev-2007). Todas células malignas apresentavam mitocôndrias significantemente hiperpolarizadas (alto PTM) quando comparadas com as células normais. A incubação com DCA por 48 horas reverte o estado hiperpolarizado das três linhagens malignas, isto é, os valores do PTM diminuem e retornam aos valores normais. O DCA não altera o PTM das células normais. Lan Bo Chen em 1988, faz revisão do assunto e constata que 200 tipos / linhagens de células derivadas de tumores humanos apresentavam potencial transmembrana mitocondrial elevado ( hiperpolarização ) : rins, ovário, pâncreas, pulmão, córtex adrenal, pele, mama, próstata, cervix, vulva, colon, fígado, testículo, esôfago, língua , a grande maioria dos adenocarcinomas, carcinoma de célula transicional, carcinoma epidermoide e melanoma. Temos exceções , isto é, tipos de células malignas que não apresentam hiperpolarização da membrana mitocondrial: câncer de pulmão de pequenas células (oat cell) e carcinoma pobremente diferenciado de colon.
Perigo dos antioxidantes : agrava o câncer e interfere com a quimioterapia
Com o passar dos anos e o conhecimento mais profundo das reações de oxido-redução têm surgido na literatura grande número de trabalhos mostrando que, enquanto concentrações normais de GSH e de outros antioxidantes no intracelular protegem o DNA nuclear das lesões provocadas pelas ERTO (espécies reativas tóxicas de oxigênio) e diminuem a prevalência do câncer, a presença de quantidades normais de GSH e de outros antioxidantes no câncer já instalado provoca aumento da proliferação celular maligna, diminuição da apoptose e facilita a neoangiogênese tumoral ( Felippe –1990-2001- 2004- 2005 ).
Temos que compreender muito bem que os antioxidantes protegem o DNA nuclear das lesões oxidativas e diminuem a prevalência do câncer, funcionando como agentes preventivos. Entretanto, no câncer já instalado os antioxidantes protegem a célula cancerosa enquanto que os agentes oxidantes promovem a lesão do DNA nuclear provocando a morte da célula maligna, funcionando assim como agentes curativos. Aqui os antioxidantes seriam um verdadeiro desastre (Felippe –1994- 2004). O uso de antioxidantes em doses exageradas pode inibir importantes mecanismos de defesa contra o câncer (Verhaegen 1995, McGovan 1996, Maxwell -1999, Salganik - 2001). Em 1996, Saintot na França já indicava que no câncer de mama a progressão tumoral e a presença de metástases se associavam à maior concentração de vitamina E no soro concomitante com o menor nível sérico de peroxidação lipídica atestada pelos baixos níveis de malondialdeído, marcador da presença de radicais livres. Assim sendo a progressão tumoral e a presença de metástases se associou ao alto potencial antioxidante do soro destas pacientes. Em 1996 Schwartz mostrou que o aumento da atividade antioxidante em células transformadas aumentava a sua proliferação e advertiu que devemos conhecer muito bem a farmacologia dos nutrientes antioxidantes antes de empregá-los no câncer. De fato, Salganik mostrou que o acetato de alfa-tocoferol, potente agente antioxidante de membrana, inibe a geração de radicais livres em células do câncer de mama humano e como conseqüência inibe também a apoptose dessas células malignas (Salganik – 2000). Muito importante e de grande valor prático é o trabalho de Labriola, que constatou que os antioxidantes exógenos podem inibir a atividade da quimioterapia anticâncer nos seres
humanos. Quando os médicos prescrevem antioxidantes em excesso no intuito de diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia pode ocorrer interferência na eficácia desta estratégia (Labriola – 1999, Felippe – 2004). Muitos médicos na tentativa de amenizar os efeitos colaterais da quimioterapia e da radioterapia prescrevem antioxidantes. Querem ajudar e acabam por dificultar o tratamento do câncer. O autor se inclui nos médicos que prescreviam antioxidantes para minimizar o sofrimento causado pela quimioterapia. Nunca é tarde para aprender. A ignorância é um pesado fardo que fica cada vez mais leve enquanto aprendemos. Lembremos que é o estilo de vida saudável que diminui o risco de câncer e não o emprego de pílulas mágicas.
Perigo da Vitamina B1 - Tiamina: aumenta a produção de NADPH poderoso antioxidante intracelular
A tiamina pode agravar muitos tipos de câncer, justamente aqueles que utilizam amplamente a via das pentoses que é potente gerador de agentes antioxidantes (NADPH) no meio intracelular durante o metabolismo da glicose. A dose de tiamina necessária somente para corrigir a sua deficiência já é suficiente para estimular o crescimento do tumor (Felippe- 2005).
Nunca vi na prática clínica, médicos ou nutricionistas se preocuparem com a vitamina B1 no câncer. Dispomos das drogas mais modernas para o tratamento do câncer, os aparelhos mais sofisticados e continuamos a administrar tiamina. Vamos estudar juntos e aprender. Os professores de medicina mais dedicados e humanos nos ensinam que: “Em primeiro lugar, o médico não deve causar danos”. “Primun non nocere”
Tratamento
Dispomos de 7 estratégias que podem ser empregadas no tratamento do câncer, 5 delas são convencionais: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e hipertermia ; e 2 delas não convencionais ou não habituais: endócrino-nutricional e estratégias complementares.
Destas 7 modalidades, nenhuma delas por si só consegue a erradicação total do tumor maligno. Sempre é necessário o concurso de várias estratégias, para aniquilar por completo, esse inimigo tão astuto, tão traiçoeiro, com tanta vontade de sobreviver a qualquer custo, que chega a ser insano, pois a sua vitória significa o seu próprio desaparecimento.
O organismo sozinho não consegue, mas com o emprego de vários tipos de estratégias, cada uma atuando em locais distintos da célula maligna, da massa tumoral e do meio ambiente que vive a célula, juntamente com o tratamento do terreno, têm-se obtido a erradicação total de vários tipos de tumores, inclusive aqueles com metástases.
As medidas terapêuticas modernas que matam as células malignas ou por meio físico com a radioterapia (radiação ionizante) ou por meio químico com a quimioterapia, muitas vezes provocam a seleção das células malignas mais resistentes e deste modo mais aptas de tomarem conta do hospedeiro. Isto pode acontecer porque estes métodos sozinhos dificilmente conseguem exterminar 100% das células malignas.
A estratégia endócrino-nutricional ou metabólico-nutricional deve ser empregada em conjunto com o médico oncologista para aumentar o índice de sucesso terapêutico. Na verdade a aplicação em conjunto dos procedimentos do oncologista e do clínico aumenta a eficácia do tratamento melhorando tanto a qualidade de vida como a probabilidade de cura (Felippe- 2007)
Vários são os fatores sistêmicos que o clínico valoriza quando cuida do paciente com câncer.
O primeiro fator é o bom funcionamento do trato digestivo, de importância relevante no sucesso terapêutico de qualquer doença crônica. Os cuidados com o sistema digestório propiciam melhor absorção dos macronutrientes e dos micronutrientes da dieta, maximizam a produção de vitaminas pela flora intestinal e regularizam a produção de hormônios pela mucosa intestinal saudável. Outro sistema importante é o endócrino. A maioria dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas interfere na evolução do câncer.Estes hormônios aumentam ou diminuem a proliferação celular maligna, a apoptose e a neoangiogênese tumoral. Seguem-se o sistema imunológico, o cárdio-circulatório e todos os outros que devem ser bem examinados e tratados com muito rigor pelo clínico. Quanto aos exames laboratoriais, solicitam-se aqueles que ajudam a compreender o organismo como um todo e aqueles que interferem na evolução do tumor. São exames de sangue simples e cobertos pela maioria dos convênios médicos: glicemia / insulinemia de jejum, IGF-I, IGFBP-3 (proteína que se liga ao IGF), prolactina, ferritina, ceruloplasmina, hemograma, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo, T4 livre / TSH, testosterona livre, dehidrotestosterona, estrógeno, SHBG (globulina que se liga aos hormônios sexuais), ácido fólico, vitamina B12, PTH, DHEA / DHEA sulfato, PCR ultrasensível e VHS. Solicitamos também, exames para aferir o sistema imunológico, a função renal e o metabolismo das gorduras, dos carboidratos e das proteínas.
Na cura do câncer é fundamental uma atitude positiva do paciente perante a doença. A pessoa deve querer se ajudar, querer lutar e viver. Se ela desistir não há nada no mundo capaz de salvá-la.
Atualmente com a integração da oncologia, atacando o tumor propriamente dito e com a medicina interna cuidando do organismo como um todo, temos visto aumentar drasticamente o número de pessoas curadas totalmente do câncer (Felippe-fev-2007). A aplicação da estratégia metabólico- nutricional ao lado das estratégias complementares e outras está desencadeando uma modalidade terapêutica que vem ganhando muita atenção por ser racional, inteligente e que respeita tanto as células normais como as células não tão malignas : é a diferenciação celular. Esta técnica consiste em fazer com que as células rebeldes voltem ao convívio junto às células normais com medidas de diferenciação celular: mata-se as células malignas irrecuperáveis e transforma-se as não tão malignas em benignas ( Felippe- 2004 -2005 – 2006 – 2007)
Ao erradicarmos os tumores, seja qual for o método empregado precisamos cuidar do terreno, isto é do organismo como um todo para que diminua drasticamente a possibilidade de recidiva, de metástases ou o início de um novo grupo de células transformadas. Devemos retirar do corpo todos metais tóxicos (chumbo, mercúrio, alumínio, cádmio, flúor, etc.), suprir as células normais com os 45 nutrientes essenciais, controlar e cuidar de todo sistema endócrino, praticar exercícios moderados e uma dieta inteligente, afastar intolerâncias alimentares, afastar o paciente de campos eletromagnéticos prejudiciais e orientar para não dormir em zonas geopatogênicas (trabalhos de Hans Niepper e vários autores alemães).
CÂNCER COLO RETAL E ESTRATÉGIAS COMPLEMENTARES
Ácido linoleico conjugado (CLA)
Laticínios com elevado teor de gordura contém quantidade razoáveis do agente anti carcinogênico CLA. Em estudo envolvendo 60.708 mulheres com idade variando entre 40 e 76 anos verificou-se o consumo de laticínios com alto teor de gordura por meio de questionários e dosagens. No período de 15 anos diagnosticou-se 798 casos de câncer colo retal. As mulheres que consumiam 4 ou mais porções de laticínios com alto teor de gordura (leite integral, manteiga, creme de leite, “sour cream”, coalhada de leite integral)
apresentaram risco significantemente menor deste câncer quando comparadas com as mulheres que consumiam apenas 1 porção de tais produtos lácteos. Cada incremento de 2 porções dos gordurosos lácteos corresponderam a 13% de redução do risco do câncer colo retal (Larsson-2005).
Os ácidos biliares funcionam como promotores do câncer de colon ativando a proteína kinase C (PKC) e o fator de transcrição nuclear NF-kappaB.
Montagu, em 2006, mostrou que o tratamento crônico com CLA inibe a ativação da PKC e a ativação do NF-kappaB provocada pelo ácido biliar mais importante , o ácido deoxicólico. O tratamento agudo não possui efeito. O CLA também previne o câncer de colon por diminuir a expressão do gene APC-beta-cateninTCF-4 e por diminuir a sinalização do PPAR-delta (Lampen-2005).
O NAG-1 (non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1) pode ser induzido por vários componentes da dieta e pertence à superfamília dos TGF-beta, genes associados com a atividade antitumoral e com a apoptose. O isômero sintético do CLA é capaz de induzir a expressão do gene antitumoral NAG-1 em células do câncer colo-retal . O isômero natural do CLA não apresentou este efeito (Lee-2006).
O CLA reduziu a incidência de tumor de colon de rato provocado pelo carcinógeno dimetilhidrazina . Estudos in vitro mostraram que o isômero sintético (10t,12c) inibe a proliferação de células do câncer de colon humano HT-29 e Caco-2 , enquanto que o isômero natural (9c,11t) não possui nenhum efeito. O tratamento das células do câncer de colon humano com o isômero sintético aumentou substancialmente a expressão proteica e o acúmulo de mRNA do CDK inibidor p21 (CIP1/WAF1) e diminuiu a fosforilação da proteína retinoblastoma fatores que provocaram a parada do ciclo celular na fase G1. Não houve mudanças da ciclina A, ciclina D, ciclina E e das CDK2 e CDK4, ciclinas dependentes da kinase 2 e 4 (Cho-2006 , Lim-2005).
A proliferação de células MKN28 do câncer gástrico humano e células Colo320 do câncer de colon humano foi suprimida pelo CLA de uma maneira dose dependente e observou-se aumento da apoptose. O CLA inibiu significantemente a invasão da membrana coberta por colágeno tipo IV destes dois tipos de células malignas firmando seu papel como anti metastático. O tratamento com CLA diminuiu significantemente os focos de metástases e aumentou a sobrevida dos camundongos inoculados com estes dois tipos de tumores. O autor concluiu que o CLA inibe metástases de câncer gástrico e de câncer de colon (Kuniyasu-2006).
O isômero sintético, mas não o natural, inibe a síntese de DNA e induz apoptose em células HT-29 do câncer de colon humano. Tal isômero diminui os níveis de Erb1, Erb2 e Erb3 de uma maneira dose dependente o que leva a inibição da ativação da via Akt (Cho-2005). A via Akt é proliferativa.
O PPAR-gama possui atividade antineoplásica e sua ativação reduz a inflamação do epitélio diminuindo o risco de câncer de colon. A sua ativação pelos CLAs naturais ou sintéticos induzem muitas linhagens de células cancerosas humanas a se diferenciarem , isto é, o fenótipo maligno reverte para fenótipo normal (in –Maggiora-2004).
Mecanismos de ação do ácido linolêico conjugado Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB 1.
Não permite a ativação da proteína kinase C e do fator de transcrição nuclear NF-kappaB provocada por ácidos biliares. 2.
Aumenta a produção de PPAR-gama : diminui a inflamação e aumenta a diferenciação celular (reverte o fenótipo maligno) 3.
Aumenta a produção de PPAR-alfa e diminui a produção de PPAR-beta/delta : apoptose 4.
Aumenta a proteína pró apoptótica Bak 5.
Reduz a atividade da ERK1/2 6.
Aumenta a expressão do PPA2 (protein phosphatase A2) reduzindo a atividade da ERK1/2 (extracelular signal-regulated kinase 1/2)
7.
Aumenta a expressão do CDK inibidor do ciclo celular p21(WAF1/Cip1) 8.
Diminui a fosforilação da proteína retinoblastoma 9.
Suprime a captação tumoral de ácido linoleico 10.
Suprime a produção celular do agente mitótico 13-HODE 11.
Inibe a expressão do gene anti tumoral NAG-1 12.
Ativa o AP-1(activator fator-1) atenuando a transcrição da Cooxigenase-2 13.
Diminui a produção do 5-HETE via lipoxigenase 14.
Ativa o PTP-gama, gene supressor de tumor 15.
Diminui a neoangiogênese: diminuindo a expressão do VEGF-A e diminuindo a ativação da COX-2 16.
Diminui a expressão da Erb-3 que inibe a ativação da via Akt 17.
Ativa a proteína p53 18.
Aumenta a PKC-delta e diminui a PKC-iota 19.
Reduz a expressão das ciclinas e das CDKs (cyclin dependent-kinases) inibindo o ciclo celular proliferativo 20.
Aumenta a atividade do sistema imunológico 21.
Genisteína
A genisteína, um dos isoflavonóides predominantes da soja, possui potente efeito antiproliferativo e pró apoptótico em vários tipos de câncer: mama (El-Zarruk-1999), próstata (Zhou-1999), cabeça e pescoço (Alhasan-1999), pulmonar (Lian-1998), pancreático (Boros-2001 , Douziech-1998-1999), bexiga (Su-2000), fígado (Tacchini-2000), endométrio (Konstantakopoulos-2006), linfoma (Park-2005), Colon (Kin-2005). incluindo as leucemias refratárias à quimioterapia como a linfoblástica aguda da criança e a linfoblástica crônica do adulto (Uckun-1999). A genisteína inibe a tirosina kinase (El-Zarruk-1999), a proteína kinase (Waldron-2000), a proteína tirosina kinase (AKT), o ramo não oxidativo da via das pentoses e inibe parcialmente a glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD), fatores que provocam a parada do ciclo celular, a inibição da proliferação celular maligna e o aumento da apoptose (Boros-2001). Além disso, a genisteína inibe a neoangiogênese tumoral e o aparecimento de metástases (Zhou-1999) e inibe a expressão do oncogene MDM2 (Li and Zhang-2005). A genisteína aumenta o efeito anti câncer de vários agentes fitoquímicos como limoneno, curcumim, epigalacatequina galato e sulforafene (Bradlow-1999) e aumenta a ensibilidade das células malignas à quimioterapia e radioterapia. O aumento da expressão e a ativação constitutiva de receptores das tirosino kinases são muito freqüentes no câncer de seres humanos.
Em células do câncer de colon humano HT-29, a genisteína inibe a proliferação celular de um modo dose dependente, devido à diminuição da síntese de DNA e à indução de apoptose, por inibir as tirosino kinases. Concomitantemente ela diminui os níveis da proteína IGF-IR ( insulin-like growth factor- receptorI) . Desta forma, a inibição da proliferação celular e a indução de apoptose pela genisteína são mediadas em parte, por sua habilidade em inibir o IGF-IR e em parte por inibir as tirosino kinases (Kim-2005).
É bem conhecido o papel promotor do estrógeno na carcinogênese da mama, entretanto também existem receptores de estrógeno na próstata e no colon os quais podem promover a proliferação maligna destes orgãos (Weihua-2001, Foley-2000).
A genisteína compete com o receptor do 17 beta-estradiol devido à similaridade estrutural, resultando em atividade agonista (baixas doses) ou antagonista (altas doses). A atividade antagonista provoca inibição da proliferação celular do câncer de mama e de próstata in vivo e in vitro (Sarkar-2006a).
Mecanismos de Ação da Genisteína como antiproliferativo e pró apoptótico Inibe a tirosina kinase
1.
Inibe a proteína kinase 2.
Inibe a proteína tirosino kinase (PTK) 3.
Inibe a transcetolase – diminui síntese de ribose 4.
Inibe parcialmente a G6PD – diminui a produção de NADPH 5.
Inibe o fator de crescimento semelhante a insulina-I : IGF-I 6.
Inibe o fator de crescimento epidérmico: EGF 7.
Inibe o fator de crescimento-beta: TGF-beta 8.
Inibe fatores pró apoptoticos: Bcl-2, Bcl-XL, p21waf1 e survivina 9.
Inibe o VEGF (vascular endothelial growth factor) 10.
Inibe a via Akt de resistência à quimioterapia e radioterapia 11.
Inibe o NF-kappaB 12.
Inibe a COX-2 13.
Inibe a neoangiogênese tumoral 14.
Reduz os sinais de transdução pela diminuição do segundo mensageiro IP3 15.
Inibe a topoisomerase II 16.
Inibe a gelatinase – MMP-2 17.
Inibe a ciclina B e promove a parada do ciclo celular em G2/M 18.
Inibe a expressão do oncogene MDM2 19.
Aumenta o efeito da quimioterapia 20.
Aumenta o efeito da radioterapia 21.
Glycyrrhiza glabra - Alcaçuz
O extrato da raiz do alcaçuz mostrou atividade anti tumoral em células dos seguintes tipos de câncer humanos: próstata, mama, leucemia, colon , gástrico, endometrial, hepático, pulmonar , epidérmico e renal (Rafi-2000 , Baba-2002 , Amato-2002, Ma-2000-2001, Mori-2000 , Watari-1976, Wang-1992 , Agarwal-1991 , Yamazaki-2002).
A ILTG diminui a expressão da ciclooxigenase-2 e assim diminui a produção de PGE2 e também diminui a expressão da oxido nítrico sintase induzível (iNOS) o que suprime a proliferação celular e aumenta a apoptose em células do carcinoma de colon humano (Takahashi-2004).
A isoliquitigenina (ILTG), flavonoide extraído da raiz da Glycyrrhiza glabra, possui atividade anti tumoral in vivo e in vitro (Ma-2001, Tamir-2001 , Baba-2002, Rafi-2002).
O modo de ação descoberto no câncer gástrico é muito peculiar. A ILTG, possivelmente o principal agente anti tumoral do alcaçuz, induz apoptose em células MGC-803 do câncer gástrico humano. Acontece aumento da concentração intracelular de cálcio com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial de um modo dose dependente e a seguir vem a apoptose (Ma-2001). Neste modelo não ocorre aumento da expressão do gene apoptótico p53 (Ma-2000). É o mesmo modo de ação do DCA – dicloroacetato de sódio, o qual ativa a enzima chave da fosforilação oxidativa a PDHc – complexo piruvato desidrogenase , provocando aumento drástico da apoptose.
Mecanismos de ação do Alcaçuz (glicirrizina) na inibição da proliferação celular e apoptose Parada do ciclo celular na fase G2/M
1.
Parada do ciclo celular na fase S e G1 2.
Suprime as ciclinas B1 , cdc2 e E 3.
Fosforila a proteína retinoblastoma 4.
Diminui a expressão do fator de transcrição E2F e reduz ciclina D1 5.
Diminui a CDK 2 , CDK 4 e a CDK 6 6.
Aumenta expressão da ciclina E (para alguns diminui) 7.
Reduz a expressão da proteína anti apoptótica Bcl-2 8.
Fosforila a proteína Bcl-2 9.
Aumenta a expressão do bax - apoptótico 10.
Aumenta a expressão do gene apoptótico p53 11.
Aumenta o p21(waf1/cip1) 12.
Aumenta a expressão do GADD153 mRNA 13.
Suprime o efeito do estradiol sobre os proto-oncogenes: c-fos, c-jun e c-myc 14.
Diminui a expressão da ciclooxigenase-2 15.
Diminui a expressão da lipoxigenase 16.
Inibe a proteína kinase C (PKC) 17.
Inibe o fator de crescimento tumoral epidérmico (EGF) 18.
Aumenta o cálcio intracelular com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial e apoptose 19.
Inibe atividade da ornitina decarboxilase (OD) 20.
Inibe a monoaminooxidase (MAO), aumenta o adrenocromo e inibe a mitose. 21.
Diminui os níveis séricos de testosterona 22.
Disulfiram
O disulfiram inibe a ativação do fator de transcrição nuclear NF-kappa-B induzido em células do câncer colo-retal tratadas com 5-fluoracil e aumenta o efeito apoptótico in vitro deste agente quimioterápico (Wang-2003). Além de acelerar o ciclo celular (mitose) o NF-kappa-B induz a expressão de vários genes antiapoptoticos, isto é, ele aumenta o grau de sobrevivência das células malignas, daí a importância de se inibir tal fator.
Inibe a aldeído dehidrogenase aumentando a concentração intracelular de acetaldeído : potente aceptor de ions hidrogênio e assim bloqueia o motor da mitose
1.
Reage com a glutationa e grupamentos tiois aumentando o potencial oxidativo intracelular o que diminui a proliferação celular maligna
2.
Bloqueia a bomba de extrusão P-glicoproteína dos quimioterápicos 3.
Sensibiliza os tumores à quimioterapia 4.
Promove a apoptose 5.
Reduz a angiogenese 6.
Inibe o crescimento tumoral 7.
Inibe o fator ATF/CREB : parada da proliferação celular 8.
Inibe as metaloproteinases e assim inibe a degradação da matrix extracelular e diminui a invasividade e as metástases 9.
Inibe o fator de transcrição tumoral : NF-kappa-B 10.
Diminui a expressão da ciclin-A : inibe ciclo celular em G2-M ( inibe a mitose) 11.
Promove parada ciclo celular em G1-S : fosforila ciclina-E , degrada ciclina-E e inibe a atividade da ciclina dependente da kinase-2 12. Diminui os níveis de bcl-2 13. Aumento da proteína p53 14.
Inibe a DNA topoisomerase 15.
Inibe a glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) Efeitos com agente oxidante:
16.
acúmulo da proteína p53 : gene supressor tumoral 17.
ativação da deoxiribonuclease 18.
defosforilação da proteína retinoblastoma 19. inibição da proteína-tirosina-kinase 20. inibição da Cdc25 fosfatase 21. inativação do cdK1 22.
inibição da expressão da proteína Bcl-2 : aumento da apoptose 23.
inibe o fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B: diminui a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose e diminui a neoangiogênese
24.
Ácidos graxos ômega-3
Os ácidos graxos polinsaturados possuem vários efeitos contra as células malignas e o seu emprego em seres humanos no combate ao câncer está muito perto, pois em modelos animais e em cultura de células eles diminuem a proliferação maligna, aumentam a apoptose, induzem a diferenciação celular, diminuem a neoangiogênese tumoral e diminuem o aparecimento de metástases. Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005).
Em animais o consumo de ácidos graxos ômega-3 diminui a proliferação maligna de células cancerosas humanas neles implantadas, aumenta a eficácia da quimioterapia, reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e reduz os efeitos mórbidos do câncer. Esses ácidos graxos são importantes em vários aspectos da saúde incluindo a cardiovascular (Hardman-1999-2000-2001-2002 , Barber-1999 , La Guardia-2005 , Moyad-2005).
Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores
quantidades desses elementos (in Hardman-2002). Alterações do metabolismo dos eicosanoides
Existem duas isoenzimas da COX : a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é produzida constitutivamente na maioria dos tecidos. A COX-2 é induzida em resposta à inflamação e não é detectada nos tecidos normais, não inflamados. Entretanto, a COX-2 está aumentada em grande variedade de cânceres humanos, incluindo de epiderme (Higashi-2000) , hepatocelular (Kondo-1999), cervical (Kulkarni-2001), pancreático (Okami-1999), carcinoma epidermoide de esôfago (Shamma-2000), carcinoma transicional de bexiga (Shirahama-2000), colon (Kargman-1995) e mama (Parret-1997 , Hwang-1998).
Os ácidos graxos ômega-3 podem inibir a indução da COX-2. Os ômega-3 por esse mecanismo diminuem a proliferação celular maligna em células MDA-MB 231 do câncer de mama humano (Obata-1999, Hamid-1999) e do câncer de colon (Rao-1995, Reddy-1990) e eles funcionam tanto no tumor primário como nos tumores metastáticos.
Parada da mitose
Descreve-se 6 mecanismos de diminuição da mitose com os ômega-3:
a- Tanto o ácido linoleico como o araquidonico ativam a proteína kinase C (PKC) indutora de mitose (Craven-1988). O EPA e o DHA revertem a atividade da PKC na carcinogênese do colon (Rose-1999 , McCarty-1996).
b- O EPA e o DHA diminuem a atividade dos oncogenes Ras (Collett-2001) e AP-1 (Liu-2001) que freqüentemente estão ativos nos tumores malignos humanos e estimulam a mitose.
c- Os produtos derivados do AA pelas COX e LOX aumentam a mitose. Os produtos derivados do DHA e do EPA diminuem a mitose e inibem a proliferação celular no câncer de mama e de colon (Rose-1993-1995, Buckman-1991, Abou-El-Ela-1988).
d- O DHA induz a parada do ciclo celular e a apoptose ativando fosfatases protéicas que promovem a defosforilação da proteína retinoblastoma (Siddiqui-2004).
e- Os ômega-3 suprimem a ativação do fator de transcrição nuclear NF-kappaB de um modo dose dependente, isto é, quanto maior a quantidade ingerida na dieta maior é a inibição (in-Hardman-2002). A inibição do NF-kappaB diminui a proliferação celular, aumenta a apoptose e diminui a angiogênese tumoral (Felippe-fev.2004).
f- Os ômega-3 promovem a fosforilação da sub unidade IF2 com a subseqüente inibição do início da translação, o que leva à inibição da proliferação celular maligna (Aktas-2004).
Os ácidos graxos ômega-3 provocam aumento da excreção renal de sódio, diminuição do cálcio intracelular e aumento do potássio intracelular (Knapp-1991) e desta forma interferem no potencial de ação das membranas citoplasmáticas das células malignas. Todos esses fatores levam ao aumento do potencial de ação, isto é, polarização da membrana celular com o conseqüente aumento da produção de ATP. Sabe-se que o aumento do potencial de membrana acima de -15mv faz cessar a proliferação mitótica e que o aumento da produção de ATP via fosforilação oxidativa mitocondrial faz cessar a glicólise anaeróbia, motor da mitose (Felippe-jan 2004).
Tratamento do câncer humano com ômega-3
Em 1995, Gogos usou 18 g / dia de óleo de peixe em 20 pacientes com tumores sólidos. No final de 40 dias detectou significante aumento da razão T-Helper / T-Supressor, principalmente devido ao aumento dos linfócitos T supressores.
Em 1998, Gogos em estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, usou 18g /dia de óleo de peixe em 60 pacientes. No grupo suplementado houve aumento da relação CD4/CD8, diminuição do fator de necrose tumoral no grupo subnutrido e um aumento da sobrevida no grupo bem nutrido e subnutrido.
Burns, em 1999, mostrou que a dose tolerada de ácidos graxos ômega-3 como óleo de peixe é de 0,3 g/kg por dia ou 21 g/dia em pessoa com 70 kilos.
Em pacientes com câncer de pâncreas, 12 g/dia de óleo de peixe (18%EPA e 12%DHA) verificou-se diminuição da perda de peso e também que alguns pacientes realmente começaram a ganhar peso (Wigmore-1996).
O EPA, 2 a18 g ao dia, aumentou o apetite de pacientes com câncer e caquexia e observou-se um real aumento do peso. O uso de megestrol provocou os mesmos efeitos (Jatoi-2004). A melhor dose para caquexia está entre 2 a 4 g/dia de EPA.
Bougnoux, em 1999, mostrou que os pacientes com câncer de mama e maiores concentrações tissulares de DHA a longo tempo responderam melhor à quimioterapia, com maior número de remissões completas ou respostas parciais. Outro autor mostrou que se consegue este tipo de resultado em apenas 3 meses de suplementação (Bagga-1997).
G6PD - Glicose 6 fosfatodehidrogenase
O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular, ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio (elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.
De fato, q uando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes, excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é reduzida para GSH a qual ativa a glicolíse anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando a proliferação celular neoplásica. Este meio redutor facilita a fosforilação da proteina retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular : “mitogen-activated protein kinase” (MAP kinase), todos eles contribuindo para a proliferação celular.
Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular (mitose) e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com apoptose da célula tumoral (Felippe-2004).
Quando o potencial redox é alto, as células estão em estágio quiescente, sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é, quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG). Estas pontes estabilizam a estrutura tridimensional das proteínas e nestas condições a proteína retinoblastoma (RBp) está defosforilada e portanto não ocorre a transcrição nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é um outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF KappaB, o qual diminui a proliferação celular, promove a apoptose da célula maligna e dificulta a neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005).
Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e /ou necrose.
É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).
Recentemente surgiram muitos trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de câncer humano e estudos em cultura de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos seguintes mecanismos:
a-acúmulo da proteína p53 b- ativação da deoxiribonuclease
c- defosforilação da proteína retinoblastoma d- inibição da proteína-tirosina-kinase e- inibição da Cdc25 fosfatase f- inativação do cdK1
g- inibição da MAP kinase
h- diminuição da atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH i- inibição da expressão da proteína Bcl-2
j- inibição do fator de transcrição nuclear NF-KappaB
Estes efeitos foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas, tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermóide, etc. (Felippe-2004 – 2005).
a-IGF-I
Os fatores de crescimento são necessários para o desenvolvimento e a regulação dos tecidos normais. O mais importante deles é o IGF-I, considerado um dos principais fatores de sobrevivência celular adquirido nos milhões de anos de evolução, porque ele aumenta a proliferação celular mitótica e bloqueia a apoptose (Frysty – 2004 , Ibrahim - 2004).
assiste os oncogenes na transformação de células benignas em malignas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento com a quimioterapia ou radioterapia. O IGF-I é atuante nos mais variados tipos de câncer, incluindo os mais comuns: câncer de mama, de próstata, de pulmão e colo-retal (Felippe-agosto 2005c).
b-Insulina
Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama, no câncer de ovário e em outros tipos de câncer . Inclusive no câncer colo-retal, de estômago e de mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Felippe- maio2005).
Desde 1967 não cessam de aparecer na literatura médica, estudos in vitro, em animais de experimentação e epidemiológicos demonstrando a firme relação entre insulina e câncer.
Vários autores mostraram que a administração de insulina a animais de experimentação é fator promotor da carcinogênese. A insulina aumenta o crescimento do tumor de colon e exerce efeito direto no crescimento da mucosa do intestino grosso, a qual pode se transformar em neoplasia (Felippe- maio 2005).
Mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodehidrogenase
A - Ativação da G6PD
Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca ativação da proliferação celular maligna e diminuição da apoptose
1.
Aumenta a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas 2.
Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF 3.
Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia 4.
Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular 5.
Ativa a MAP kinase 6.
Ativa a fosforilação da tirosina 7.
B - Inibição da G6PD
Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna e aumento da apoptose
1.
Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA 2.
Diminui ou abole completamente o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF 3.
Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia 4.
Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular 5.
Inibe a MAP kinase 6.
Inibe a fosforilação da tirosina 7.
Naltrexone
Em 1981, Zagon e McLaughlin mostram pela primeira vez na literatura médica que o naltrexone em baixas doses interfere no crescimento tumoral mostrando que tal substância prolonga a vida do camundongo com neuroblastoma. Posteriormente relatam lentificação do crescimento de células do neuroblastoma humano, abrindo assim uma nova perspectiva no tratamento do câncer com arma totalmente diferente daquelas que dispomos na atualidade. Em 1996, os mesmos autores mostram a eficácia de baixas doses de naltrexone no câncer de colon: diminui a incidência e retarda o crescimento tumoral.
Bihari em 1995 foi o primeiro pesquisador a usar o naltrexone na AIDS com resultados promissores e logo a seguir começou a empregá-lo no tratamento do câncer. Ele utilizou o naltrexone em baixa dose, de um modo não duplo cego e não controlado com placebo, em 450 pacientes com os mais diversos tipos de neoplasia que não haviam respondido ao tratamento convencional (cirurgia e ou quimioterapia e ou radioterapia).
No seguimento clínico, 96 pacientes foram descartados do estudo porque não seguiram o protocolo estabelecido ou se perderam por outros motivos. Dos 354 pacientes restantes, 84 morreram nas primeiras 8 a 12 semanas do início do naltrexone devido à grande gravidade da doença destes pacientes, que já haviam se submetido ao tratamento convencional sem apresentarem resposta. Dos 270 pacientes restantes, 220 receberam o naltrexone por seis meses ou mais. Destes 220 pacientes com naltrexone por mais tempo e que tomaram regularmente o medicamento, 86/220 ou quase 40% apresentaram redução do volume tumoral igual ou superior a 75%. Dos 134 pacientes restantes (220-86=134), 125/220 ou 56,8% apresentaram estabilização ou estavam caminhando para remissão, porém não atingiram o critério de redução tumoral de 75% e 9/220 ou 4% mostraram progressão do tumor.
Os pacientes que responderam ao tratamento com naltrexone ministrado sob a supervisão do Dr. Bihari apresentavam os seguintes tipos de câncer, justamente aqueles que apresentam receptores opióides em sua membrana celular: bexiga, mama, carcinoide, colo-retal, melanoma maligno, mieloma múltiplo, neuroblastoma, ovário, glioblastoma multiforme, fígado, pulmão (não oat cell) , leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, próstata, pâncreas, útero, carcinoma renal e câncer de cabeça e pescoço. É importante frisar que os pacientes que nunca haviam recebido quimioterapia responderam melhor ao tratamento com o naltrexone. Sabe-se que a quimioterapia provoca profundas alterações no sistema imunológico com imunosupressão das defesas contra agentes infecciosos e contra células malignas.
Hipertermia
Nos carcinomas recorrentes de abdome o tratamento é mais difícil. Uma paciente com massa de 15 cm de diâmetro na parede abdominal e recidivante foi considerada inoperável (adenocarcinoma de colon). Nove tratamentos semanais provocou aumento da temperatura da massa tumoral para 50 oC, enquanto os tecidos adjacentes permaneciam em 39,4 oC. Quando a massa atingiu 4cm , foi retirada cirurgicamente.
Em quatro pacientes com carcinoma intra abdominal, a temperatura tumoral não atingiu os valores terapêuticos e os resultados terapêuticos foram limitados, entretanto, em três observou-se extensa necrose tumoral.
Nos Estados Unidos, Universidade de Washington , Hornback se destacou por seus inúmeros trabalhos sobre a hipertermia no câncer. Em 1977 ele descreve os resultados clínicos preliminares do uso da hipertermia por microondas (434 MHz) juntamente com a radioterapia. Setenta pacientes com câncer avançado refratário ao tratamento convencional foram tratados com a combinação de
microondas e radiação ionizante. Somente 21 pacientes completaram o protocolo e em 9 semanas de tratamento 90% dos pacientes experimentaram melhora completa dos sintomas e 10 % melhora parcial. Observou o espetacular resultado de uma completa remissão de todos os tumores em 16 de 20 pacientes (80%). Nove dos pacientes que responderam completamente, ficaram livres de recidiva por pelo menos 9 a 14 meses pelo menos (data da publicação do trabalho).
Cada paciente recebeu 20 minutos de microondas local e imediatamente depois a radiação ionizante. Constavam do estudo: 9 carcinomas de cabeça e pescoço com ou sem metástase ganglionar; 4 carcinomas recorrentes de mama; 2 Ca de cervix invadindo a bexiga e reto; 1 Ca recorrente de lábio e língua com metástase no pescoço; 1 Ca recorrente de reto com metástase em sacro; 1 melanoma recorrente anal com metástase pulmonar e cerebral; 1 carcinoma de testículo; 1 leiomiosarcoma de intestino delgado e 1 rabdomiosarcoma retroperitoneal.
A opinião dos clínicos envolvidos no protocolo foi que o calor administrado por microondas potenciou os efeitos ionizantes da radioterapia , e os resultados terapêuticos foram acima daqueles esperados somente com a radiação.
Pelo fato que todos os pacientes no estudo apresentavam câncer refratário ao tratamento médico, a marcante melhora dos sintomas e a regressão tumoral observada foram consideradas encorajadoras pelo modesto autor.
Benzaldeído - Óleo de amêndoas amargas
Em 1980, Mutsuyuki Kochi e colaboradores publicam o trabalho mais importante da literatura médica sobre a atividade antitumoral do benzaldeído em seres humanos, medicamento de baixo custo e atóxico.
Noventa pacientes com carcinoma inoperável em estagio terminal e 12 pacientes em sérias condições clínicas com outros tipos de tumores receberam por via oral ou retal o benzaldeído, na forma de betaciclodextrina - benzaldeído (CDBA), na dose de 10mg/kg/dia de benzaldeído, divididas em 4 doses.
Somente se considerou os pacientes que tomaram regularmente o benzaldeído por um período superior há 1 mês. Desta forma, 57 pacientes foram considerados no estudo clínico: destes, 19 pacientes responderam completamente, 10 responderam parcialmente (acima de 50% de regressão) e 26 apresentaram leve melhora ou permaneceram estáveis. Para todos os pacientes que responderam, uma longa duração da resposta sempre esteve associada com um longo período de tratamento com o CDBA. Foi possível verificar algo de muito interessante: no carcinoma epidermoide houve a diferenciação do tumor em células epidermoides normais queratinizadas. Também se observou diferenciação de um adenocarcinoma retal.
Como o benzaldeído é muito pouco solúvel em água ele não é adequado para injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Desta forma preparou-se uma inclusão betaciclodextrina-benzaldeido que foi administrada na forma de tabletes ou de supositórios. A quantidade de benzaldeído no CDBA é de 8.3%, e assim 6g de CDBA contém cerca de 500mg de benzaldeído.
Resultado do estudo:
Todos os pacientes que entraram no estudo possuíam confirmação histológica do diagnostico tumoral. Os pacientes já haviam se submetido a todo tipo de tratamento convencional tais como, cirurgia, quimioterapia e ou radioterapia, sem sucesso terapêutico e com progressão da doença maligna.
Dos 57 pacientes, 32 eram homens, 15 eram mulheres e todos se encontravam em estágio bem avançado da doença maligna, sendo considerados pacientes terminais. A idade dos pacientes variou de 4 a 82 anos com média de 53 anos. Os tipos de câncer eram os mais variados: leucemia mielocítica aguda (2), linfoma maligno (2), mieloma múltiplo (1), leiomiosarcoma (1) e os seguintes carcinomas: língua (4), parótida (2), pulmão (9), mama (2), esôfago (2), estomago (10), fígado (6), pâncreas (4), colon (1), reto (3), rins (2), cérebro (3), bexiga (2) e seminoma de testículo (1).
Neste estudo a administração do benzaldeído durou 2 anos e 5 meses e todos os pacientes foram observados por 2-4 semanas a mais de 2 anos.
Segundo Kochi, dos 57 pacientes com câncer terminal, 19/57 ou 33% apresentaram remissão completa do tumor; 10/57 ou 17,5% apresentaram remissão parcial (acima de 50% de regressão); 19/57 ou 33% estavam melhorando ao ser escrito o trabalho; 7/57 ou 12,3% permaneceram com a doença estável e em 2 pacientes houve progressão da doença.
Dos 9 carcinomas de pulmão , 3 apresentaram remissão completa, 3 remissão parcial , 1 se estabilizou e 2 apresentaram progressão da doença.
Três dos 4 pacientes com carcinoma epidermoide de língua haviam recebido previamente radioterapia e quimioterapia e todos se encontravam em péssimas condições clínicas no início do tratamento. Após 1,5 a 6 meses de CDBA, todos os pacientes com câncer de língua alcançaram remissão completa. Nestes 4 pacientes houve um fato muito interessante: a diferenciação maligna para células epidermoides normais e queratinizadas.
Uma paciente de 83 anos com adenocarcinoma de reto e obstrução quase completa do canal anal, respondeu completamente ao CDBA não sendo necessária a cirurgia, pois as fezes agora passavam livremente pelo canal anal. Aqui também se observou diferenciação do adenocarcinoma em células normais.
Em 1985, Kochi utiliza um derivado do benzaldeído, o 4,6-benzilideno-alfa-D-glicose (BG) , em 65 pacientes com carcinoma inoperável de diversos tipos, em estagio avançado. A dose foi de 720-1800 mg/m2 diariamente pela via intravenosa. Houve resposta em 55% dos pacientes: 7 alcançaram resposta completa; 29 conseguiram resposta parcial ; 24 permaneceram estáveis e 5 mostraram progressão da doença. Não houve efeitos colaterais e foi evidente o aumento da sobrevida.
Em 1990, Tatsumura empregou o BG, intravenoso, em 24 pacientes: 11 casos de tumor primário de pulmão, 4 câncer metastático de pulmão, 5 câncer gástrico e 1 caso de cada um dos seguintes tipos de câncer: colon, fígado, pâncreas e próstata. Houve resposta benéfica em 10/24 pacientes ou em 41,7% dos casos. Observou-se duas remissões completas: metástase pulmonar de câncer de mama e metástase de fígado de câncer gástrico.
Mecanismos de ação do Benzaldeído
Aceptor de íons hidrogênio : bloqueio do motor da mitose 1.
Inibe fases G1,S e G2 do ciclo celular 2.
Inibe a síntese do DNA 3.
Aumenta número e atividade das células natural “killer” 4.
Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância 5.
Suprime a super-expressão do oncogene c-myc 6.
Inibe a função da oncoproteína Ras 7.
Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral 8.
Interrompe a via P46 da mitose 9.
Inibidor da tirosinase 10.
Indiretamente : aumento da atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) Efeitos com agente oxidante:
11.
acúmulo da proteína p53 12.
ativação da cascata das caspases 13.
ativação da deoxiribonuclease 14.
defosforilação da proteína retinoblastoma 15. inibição da proteína-tirosina-kinase 16. inibição da Cdc25 fosfatase 17. inativação do cdK1 18.
inibição da expressão da proteína Bcl-2 19.
inibição do fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B 20.
Hiperinsulinemia
Vário autores mostraram que a administração de insulina a animais de experimentaçã fator promotor da carcinogênese. A insulina aumenta o crescimento do tumor de colon de rato (Tran - 1996) e exerce efeito direto no crescimento da mucosa do intestino grosso, a qual pode se transformar em neoplasia (Giovannucci - 1995).
Estudos Epidemiológicos Relacionando a Hiperinsulinemia com o Câncer
Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks 1996), no câncer de ovário (Beck -1994) e em outros tipos. Inclusive no câncer colo-retal, estômago e mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996).
A obesidade se associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de câncer. A gordura corporal total se correlaciona com câncer de mama, colo-retal, próstata, endométrio e ovário (Albanes – 1990 , Schapira – 1990 , Russo – 1998).
A associação direta entre o índice glicêmico com o câncer colo-retal ou o câncer de mama foi mostrado sem sombras de dúvidas em 3 estudos epidemiológicos ( Slattery – 1997 , Franceschi – 2001 , Augustin – 2001), entretanto , as evidências apontam para uma associação mais ampla envolvendo vários tipos de câncer e responsabilizando tanto o índice glicêmico como a carga glicêmica ( McKeown-Eyssen – 1994 , Giovannucci – 1995-1999 , Bruning – 1992) .
Ácido gamalinolenico - GLA
Jiang em 1995 mostrou que o ácido gamalinolênico (GLA) aumenta a expressão da E-caderina em muitos tipos de células tumorais humanas , incluindo o câncer de colon- reto, mama, pulmão, melanoma e fígado. Os níveis elevados de E-caderina estão associados com o aumento da agregação celular e a redução da invasão celular in vitro. O ácido linoleico , o araquidonico e o EPA , não modificam a E- caderina. Outras substâncias que aumentam a expressão da E-caderina ao lado do ácido gamalinolenico são: o ácido cis retinóico, o 17 beta estradiol, o tamoxifeno , a relaxina e o aumento de cálcio sérico. O ácido gamalinolênico mesmo em tumores que não expressam a E-caderina regula a adesão celular mediada pelo desmossoma aumentando a adesão célula a célula e impedindo o seu desgarramento e a conseqüente metástase. O ``MASPIN`` inibidor da protease mamaria sérica é um supressor tumoral que diminuí profundamente a motilidade celular , e assim “in vivo” diminuí drasticamente o número e a incidência de metástases. Jiang em 1997 utilizando três linhagens de câncer humano (mama, melanoma e colon) mostrou que o GLA provoca aumento da expressão do MASPIN , tipo dose dependente. Jiang e Horrobin em 1988 mostraram em células do câncer de colo humano (HT115) e no câncer de mama humano ( MCF7) que o tratamento por apenas 2 horas com GLA provoca diminuição da fosforilação de dois importantes inibidores do ciclo celular, o p27Kip1 e o p52Kip2o que acarreta o bloqueio deste ciclo. O bloqueio do ciclo celular é de 70% na fase GO/G1 , de 21% na fase S e de 8,5% na fase G2+M. Hrelia em 1996, em três linhagens de câncer humano, carcinoma de colon SW620 , neuroblastoma CHP-216 e carcinoma tubal TG , mostrou que concentrações de 10 a 20 microgramas/ml de GLA consegue abolir completamente a síntese de DNA. O maior efeito citostático se obtém quando o GLA não é metabolizado, sugerindo toxicidade direta deste ácido graxo.
Selênio
Lanfear em 1994, mostrou que o selenito de sódio aumenta a expressão da proteína p53e assim induz à apoptose. A proteína p53 é um supressor tumoral que inibe a proliferação das células malignas por interferir no ciclo celular e na apoptose. Lu em 1994, verificou que o selenito aumenta a atividade da endonucleasea qual provoca a clivagem do DNA e a conseqüente apoptose das células malignas. Entretanto a apoptose pode ser desencadeada independentemente de lesão do DNA e mesmo em células que não possuam o fenotipo p53 , pois descobriu-se que várias substâncias que possuem selênio na sua estrutura, inibem fortemente a cdK2 e a proteina kinase C, provocando a parada do ciclo celular e a morte celular. Shen em 2000 mostrou que doses supra nutricionais de selênio em uma primeira fase aumentam os níveis de GSH como mecanismo de defesa, porém, logo a seguir com a continuidade e permanência do selênio acontece grande produção de H2O2 , o que acarreta uma drástica diminuição do GSH e o conseqüente efeito citotóxico na célula cancerosa. As enzimas antioxidantes superoxido dismutase e catalase e o quelante de ferro, desferroxamina atenuam significantemente os efeitos apoptóticos do selênio.
Selênio e ácido ascórbico
Zheng em 2002 mostrou que o ácido ascórbico juntamente com o selenito de sódio diminui marcantemente a velocidade de crescimento e o índice mitótico de células do hepatoma humano BEL-7402. Eles provocam diminuição dos sinais de malignidade, diminuição da alfa feto proteina e do gama GT e melhoram o índice de diferenciação celular. Observa-se também um grande aumento da geração de H2O2 aliado a uma diminuição muito grande dos níveis de GSH. Os resultados indicam que as células do hepatoma humano experimentaram uma verdadeira rediferenciação celular (mudança do estado maligno para o estado benigno) e uma inibição da proliferação celular . Também foi observado efeitos semelhantes nas metastáses hepáticas do câncer colo-retal.
Ácido ascórbico e cobalto
Trabalhos soviéticos que conseguimos estudar somente os resumos , já em 1998 apontavam que o sistema catalítico binário constituído pelo complexo orgânico de cobalto e ácido ascórbico estava se mostrando como um novo agente anti tumoral. Akatov em 1999, no Instituto de Biofísica de Moscou, mostrou que a hidroxicobalamina (mas não a cianocobalamina) juntamente com o ácido ascórbico se acumulam seletivamente nas células tumorais e provocam aumento da geração de radicais livres, lesão de DNA e morte
celular por apoptose. Este efeito citotóxico é observado tanto “in vitro” como “in vivo”. Complexos de cobalto combinados com agentes redutores como o ascorbato possuem atividade antinucleasena presença de oxigênio molecular e assim conseguem promover a clivagem do DNA, tipo internucleossomal .
Vitamina D
A vitamina D3 (1,25 dihidroxivitaminaD3 ) forma hormonal da vitamina D , possuí atividade anti câncer “in vivo” e “in vitro”. A noção que a vitamina 1,25(OH)2-D3 desempenha atividade anti câncer veio de estudos epidemiológicos que mostraram uma correlação inversa entre a incidência e a malignidade do câncer de mama , de próstata e coloretal com a exposição ao Sol, com a ingestão de vit. D e com os níveis sanguíneos de metabolitos da vit. D. A vit D3 in vivo retarda o crescimento de tumores humanos de mama, colon, melanoma e retinoblastoma , implantados no camundongo. In vivo a vit. D3 aumenta a ação citotóxica dos macrofagos, linfocitos e células Natural Killer e também potencia os efeitos citostáticos da citocinas como o TNF . É bem conhecido que a vit D3 apresenta propriedade antiangiogênica frente a tumores sólidos, incluindo os tumores de mama, de próstata e o carcinoma de colon. Takaku em 2001 mostrou elegantemente que a vitamina D2 (ergosterol) também apresenta efeito antiangiogênico potente. No sarcoma 180 no rato, notou que o retardo do crescimento provocado por uma fração lipídica do Agaricus blazei Murill era por antiangiogênese e que o responsável por esse efeito era o ergosterol presente no extrato do cogumelo. O ergosterol não possuí atividade in vitro contra o sarcoma 180.
Alho - Tomate - Agrião
O dialil disulfide (DADS), um dos componentes do alho (Allium sativum) exerce potente atividade quimio preventiva contra o câncer de colon, pulmão e pele. Estudos epidemiológicos mostram que o aumento do consumo de alho está intimamente relacionado com a redução da incidência de câncer. Kwon em 2001, mostrou que o DADS induz apoptose nas células leucêmicas humanas HL-60 em concentrações de apenas 25 micromol. O DADS promove estresse oxidativo pelo aumento da produção intracelular de H2O2 , o qual ativa a caspase-3, a qual promove a clivagem do PARP ( poli-ADP-ribose-polimerase ), do ACAD e de estruturas proteicas como a actin, a fodrin e a lamin . Todos esses eventos culminam na fragmentação do DNA com a conseqüente apoptose. Nas pessoas que ingerem alho cru se forma o DADS e um composto alil mercaptano. No alho cozido encontramos o DADS e o dialil sulfide que é reduzido a alil mercaptano no sangue. O alil mercaptano ativa a caspase-3 em concentração relativamente mais baixa (5 micromol) do que o DADS (25 micromol) . No óleo de alho encontramos 60 % de DADS.
Inhibition of N-acetyltransferase activity and gene expression in human colon cancer cell lines by diallyl sulfide. Food Chem Toxicol. 2004 Feb;42(2):195-202.
Chung JG, Lu HF, Yeh CC, Cheng KC, Lin SS, Lee JH.
Diallyl sulfide (DAS) is one of the major components of garlic (Allium sativum) and is widely used in the world for food. In this study, DAS was selected for testing the inhibition of arylamine N-acetyltransferase (NAT) activity (N-acetylation of 2-aminofluorene) and gene expression (mRNA NAT) in human colon cancer cell lines (colo 205, colo 320 DM and colo 320 HSR). The NAT activity was examined by high performance liquid chromatography and indicated that a 24 h DAS treatment decreases N-acetylation of 2-aminofluorene in three colon (colo 205, 320 DM and colo 320 HSR) cancer cell lines. The NAT enzymes (protein) were analyzed by western blotting and flow cytometry and it indicated that DAS decreased the levels of NAT in three colon (colo 205, 320 DM and colo 320 HSR) cancer cell lines. The gene expression of NAT (mRNAT NAT) was determined by polymerase chain reaction (PCR), it was shown that DAS affect mRNA NAT expression in examined human colon cancer cell lines. This report is the first to demonstrate that DAS does inhibit human colon cancer cell NAT activity and gene expression. NOTA : primeiro trabalho que demonstra o dialil sulfide como inibidor da atividade e da expressão gênica da NAT (arilamine N-acetiltransferase).
Tomate e alho
Tomato and garlic can modulate azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats. Eur J Cancer Prev. 2003 Jun;12(3):195-200.Sengupta A, Ghosh S, Das S.
Tomato (Lycopersicon esculentum) and garlic (Allium cepa) are important constituents of the human diet. Compounds like diallyl sulfides, diallyl disulfides and quercetin, which are active components of garlic, have known anti-inflammatory, antimutagenic activities. Similarly, active components in tomato, such as kaempferol and chlorogenic acid, have antimutagenic activities and lycopene is the most active oxygen quencher with potential chemopreventive activities. In view of this, an endeavour was made to evaluate the anticarcinogenic effect, if any, of tomato and garlic consumption individually and in combination on azoxymethane-induced colonic precancerous lesion, the aberrant crypt foci in animal model. Sprague-Dawley rats (4-5 weeks old) were injected with azoxymethane (15 mg/kg b.w.) and orally administered with 2% (w/v) of tomato, garlic and a combination of both. After 12 weeks of first azoxymethane injection, colons were assessed for aberrant crypt foci and compared with the carcinogen control group. Lipid peroxidation level and glutathione-S-transferase (GST) activity were assessed in liver as well as in colon. Furthermore, in situ cell proliferation and apoptosis were estimated using the Brdu incorporation method and TUNEL method respectively. It was observed that aberrant crypt foci were reduced in all treated groups (by 32.11% in garlic, by 76.14% in tomato and by 55.96% in the combination group). Among treated groups, GST activity was found to be induced in both liver and colon, whereas considerable reduction in lipid peroxidation level was observed in liver as well as in colon with respect to the carcinogen control group. Significant reduction in Brdu labelling index and increase in apoptotic index in colon was noted in the treated groups. These results suggest that tomato and garlic suspensions have a protective effect on colon carcinogenesis, which is mediated by modulation of different biological pathways during carcinogenesis.
Agrião
A Comparison of Risk and Protective Factors for Colorectal Cancer in the Diet of New Zealand Maori and non-Maori. Asian Pac J Cancer Prev. 2002;3(4):319-324. Thomson B, Shaw I.
By international standards New Zealand (population 3.8 x 10(6)) has a high rate of colorectal cancer, with approximately 2000 new cases occurring and approximately 1000 deaths each year. But within the New Zealand population, a lower incidence of colorectal cancer is reported for Maori than for non-Maori New Zealanders (22.2 and 43.7 per 100,000 respectively). Information from the New Zealand National Nutrition Survey 1997 shows that in comparison to non-Maori, Maori eat more in total, eat more red meat, drink more alcohol, consume more saturated fat, have a higher prevalence of obesity and have a lower proportion of individuals consuming a given level of fruit and vegetables per day. All these factors would be expected to increase colorectal cancer risk. Puha (sow thistle; Sonchus sp.) and watercress (Nasturtium officinale, N.aquaticum) are foods with plausible cancer protective properties which are components of the Maori, but not the non-Maori diet.
Hipertermia por radiofreqüência
OC, masculino, 55 anos. Adenocarcinoma de sigmóide com metástases hepáticas e infiltração peritoneal, em dezembro de 98. Fez quimioterapia. Iniciou a radio freqüência em agosto de 2000. Em agosto de 2001, já havia recebido 37 aplicações. A tomografia ainda revela o mesmo número de metástases hepáticas, porém o paciente encontra-se em ótimo estado geral, trabalhando e sem qualquer
