| André Filipe Almeida da Cunha
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CASE
REPORT
Doença de Charcot-Marie-Tooth
Nefropatia de IgA
André Filipe Almeida da Cunha
Mestrado Integrado de Medicina
Índice
Resumo/ Summary --- 3 Introdução --- 4 o Doença de Charcot-Marie-Tooth --- 4 o Nefropatia IgA --- 5 Epidemiologia --- 5 Fisiopatologia --- 5 Morfologia Renal --- 6 Clínica --- 7 Tratamento --- 8 Caso Clínico --- 9 o Ecografia Abdominal --- 10 o Ecografia Renal --- 10 o Estudo Genético --- 10 o Biopsia Renal --- 10 o Curso Clínico --- 11 Discussão --- 11 Abreviaturas --- 13 Agradecimentos --- 14 Bibliografia --- 14--- Case Report
Doença de Charcot-Marie-Tooth e Nefropatia de IgA
Charcot-Marie-Tooth disease and IgA Nephropathy
---
Cunha, André Filipe Almeida da
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Mestrado Integrado de Medicina Junho de 2010
Resumo
A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) engloba um conjunto de neuropatias hereditárias causadas por mutações dos genes que codificam as proteínas da mielina periférica provocando defeitos na sua estrutura, manutenção e formação. As características clínicas e patológicas destas variantes são semelhantes, e incluem uma atrofia muscular lenta e progressiva, com alterações da sensibilidade dos membros.
A nefropatia por IgA (NIgA) é a forma mais comum de glomerulonefrite primária. Tem um pico de incidência na terceira década de vida, é mais comum nos homens, nos Caucasianos e nos Asiáticos. Geralmente é idiopática, contudo pode associar-se a patologia sistémica ou apresentar carácter heredo-familiar. Esta doença é mediada por complexos imunes e definida pela presença de depósitos glomerulares de IgA aos quais geralmente se associam depósitos de C3 e por vezes de IgG. Apresenta grande variedade de lesões histopatológicas, havendo
sempre expansão mesangial. Nos casos graves pode haver proliferação difusa, crescentes celulares, inflamação intersticial e áreas de glomeruloesclerose focal. Normalmente os doentes apresentam-se com hipertensão, hematúria e proteinúria, podendo evoluir para insuficiência renal crónica terminal.
Apresenta-se um homem com doença de CMT desde os 20 anos, portador de mutação não amiloidogénica da transtirretina (TTR), microhematúria, proteinúria de 300 mg/dL e função renal normal há 10 anos. A biopsia renal revelou nefropatia de IgA com padrão mesangiopático, sem depósitos de amilóide.
A associação de CMT e nefropatia é rara estando descritos casos de glomeruloesclerose focal e nefropatia fibrilar. A associação entre esta neuropatia e NIgA nunca foi relatada. Será abordada esta relação e seus mecanismos fisiopatológicos.
Palavras-chave: Charcot-Marie-Tooth. Nefropatia IgA. Gene.
Summary
The Charcot-Marie-Tooth´s (CMT) disease comprises a group of hereditary neuropathies caused by mutations of genes encoding proteins of peripheral myelin causing
defects in its structure, maintenance and formation. The clinical and pathological features of these variants are similar and include a slowly progressive muscular atrophy, with changes in sensitivity of members.
The IgA nephropathy (NIgA) is the most common form of primary glomerulonephritis. Has a peak incidence in the third decade of life, is more common in men, Caucasians and Asians. It is usually idiopathic, but may be associated with systemic pathology or present Hereditary-familial character. This is a disease mediated by immune complexes, defined by the presence of glomerular IgA deposits which are usually associated with deposits of C3 and some
times of IgG. It a great variety of histopathological lesions, but there is always mesangial expansion. In severe cases there may be diffuse proliferation, cellular crescents, interstitial inflammation and areas of focal glomerulosclerosis. Typically patients present with hypertension, hematuria and proteinuria and may progress to end-stage renal failure.
The author presents a man with CMT disease since 20 years, suffering from non amyloidogenic transthyretin (TTR) mutation, microhematuria, proteinuria of 300 mg / dL and normal renal function 10 years ago. The renal biopsy revealed IgA nephropathy with standard mesangiophatic without amyloid deposits.
The association of CMT and nephropathy is rare and few cases are described cases with focal glomerulosclerosis, and fibrillary nephropathy. The association between this neuropathy and NIgA has not been reported so far. In this presentation it will be addressed this relationship and its causes.
Key words: Charcot-Marie-Tooth disease. IgA Nephropathy. Gene
.
Introdução
A neuropatia de Charcot-Marie-Tooth (CMT), compreende um grupo heterogéneo de doenças hereditárias do sistema nervoso periférico. A transmissão é frequentemente autossómica dominante, contudo também pode ser autossómica recessiva ou ligada ao X. Trata-se da neuropatia sensitivo-motora primária hereditária mais comum, com uma incidência estimada de 1/2500 pessoas1.
As características clínicas e patológicas incluem uma atrofia muscular lenta e progressiva, com fraqueza e perda de sensibilidade dos pés e pernas seguido pelo envolvimento das mãos, ocorre ainda uma diminuição dos reflexos tendinosos. Os sintomas e sinais comuns estão
relacionados com a fraqueza e atrofia muscular, havendo normalmente uma história de marcha parética com “steppage”. As queixas resultantes da deformidade dos pés (pé cavo ou com grande curvatura) são devidas à atrofia dos músculos intrínsecos dos pés. Apesar do envolvimento sensorial, as queixas sensitivas são raras2.
O início é mais frequente durante a primeira ou segunda décadas de vida, embora possa aparecer mais tarde. A variação na apresentação clínica é bastante ampla, desde aqueles que são praticamente assintomáticos até aqueles que com atrofia distal grave e com deformidades marcadas3.
Actualmente, não existem terapias que possam prevenir o início ou a progressão da incapacidade associada a esta doença.
A neuropatia de CMT é subdividida em tipo I e em tipo II, tendo por base critérios electrofisiológicos e neuropatológicos. Sendo que o tipo I trata-se de uma neuropatia desmielinizante caracterizada por uma velocidade de condução nervosa motora e sensorial baixa (<38 m/s) e achados patológicos de neuropatia desmielinizante hipertrófica. O tipo II trata-se de uma neuropatia axonal com uma velocidade de condução nervosa motora e sensorial normal ou ligeiramente reduzida, com preservação relativa da bainha de mielina4.
A associação entre nefropatia e CMT é pontual. Os poucos doentes documentados com doença renal apresentaram glomerulosclerose focal e segmentar e nefropatia fibrilar. Descrevemos um caso de CMT que cursou com nefropatia de IgA (NIgA) e revemos a fisiopatologia a morfologia desta doença. Os aspectos clínicos relevantes também serão abordados.
Epidemiologia_______________________
A NIgA é uma das doenças glomerulares mais comuns em todo o mundo e responsável por 20 a 40% das glomerulopatias primárias. Afecta indivíduos de todas as idades, mas é diagnosticada mais frequentemente em crianças e jovens adultos, nomeadamente do sexo masculino. A frequência desta doença varia substancialmente nos vários países do mundo, sendo mais comum nos Asiáticos e nos Caucasianos5. Porém esta discrepância pode reflectir apenas uma
diferença de critérios na pertinência de biópsia renal em casos de microhemtúria6. Ocasionalmente a NIgA pode afectar vários membros da mesma família, contudo esta predisposição familiar é rara. O envolvimento familiar e diferenças clínicas entre grupos étnicos sugerem que a NIgA pode abranger vários subgrupos de doenças que não são passíveis de distinção pelas ferramentas clínicas disponíveis. Esta variabilidade sugere a existência de genes de susceptibilidade com frequência variável nessas populações. Os dados recentes indicam que defeitos de glicosilação da IgA1 são herdados e constituem um factor de risco para NIgA hereditária. O mapeamento dos genes de susceptibilidade da doença tem-se revelado difícil não tendo sido até agora identificada nenhuma mutação específica. Alguns dos genes candidatos nas doenças renais potencialmente hereditárias incluindo a NIgA são aqueles que codificam a nefrina e a podocina6.
Fisiopatologia_______________________
Apesar da intensa investigação, a patogénese da NIgA continua obscura. Numerosas alterações foram descritas, tanto a nível renal quanto a nível circulatório com em outros órgãos. Os achados da imuno-histologia e da microscopia electrónica suportam a hipótese de uma doença mediada por imuno-complexos. Além disso, a recorrência da nefropatia em transplantados renais, o aumento dos níveis de IgA1 e a presença de depósitos de IgA1, sugerem que estes imuno-complexos derivam do plasma. Assim vários mecanismos foram propostos para tentar esclarecer como se desenvolve a NIgA7.
A IgA é uma imunoglobulina secretada nas superfícies mucosas, alcançando um nível reduzido na circulação sistémica. Um aumento nos níveis de IgA circulantes foi documentado em alguns doentes, principalmente durante os períodos de exacerbação. No entanto, as tentativas de correlacionar os níveis destes complexos com a actividade da doença não são consistentes. Sabe-se que o nível plasmático aumentado de IgA, por si só não é suficiente para produzir a sua deposição mesangial, daí esta ser atribuída a moléculas de IgA com características anormais8.
Existem evidências crescentes de que a anomalia molecular nos doentes com NIgA envolve um defeito na galactosilação da região flexível (hinge region) da IgA1. A IgA presente nos depósitos glomerulares pertence à subclasse IgA19,10. Em alguns doentes, também tem sido descrita uma alteração da sialilação da IgA110. Estudos recentes têm mostrado estas anomalias da
Ο-galactosilação das IgA´s tanto a nível
circulatório, quanto a nível dos depósitos glomerulares. Uma IgA urinária anormalmente galactosilada tem sido descrita nos doentes com NIgA, mas não naqueles com outras formas de doença glomerular11.
Outra possível contribuição para o aumento dos níveis de IgA circulantes e sua deposição glomerular é a sua deficiente depuração. A redução no catabolismo de IgA pelos leucócitos na NIgA foi outra das hipóteses colocadas12. Assim, a taxa de deposição pode exceder a capacidade de depuração da IgA glomerular ou há resistência à depuração mesangial. No entanto, sabe-se que os depósitos não são irreversíveis, uma vez podem desaparecer quando um rim de um dador com NIgA
subclínica é transplantado num receptor que desenvolveu insuficiência renal de outra causa.
Geralmente a NIgA não está associada a grande infiltração celular dos glomérulos, sugerindo que grande parte da lesão glomerular é mediada pela expansão das células glomerulares residentes. Isso ocorre principalmente através da activação induzida pelas IgA´s nas células mesangiais, que lhes confere um fenótipo de células pró-inflamatórias. Estudos recentes têm demonstrado um aumento na ligação dos complexos de IgA às células mesangiais, particularmente de complexos que contêm IgA1 pouco galactosilada. Esta ligação está associada a um aumento da proliferação mesangial, apoptose e aumento na síntese de componentes da matriz extracelular. Os complexos imunes de IgA e a IgA1 mesangial podem activar o complemento, desencadear uma cascata inflamatória e potenciar a lesão glomerular. No entanto, a contribuição da activação do complemento na lesão glomerular progressiva ainda não é conhecida13.
Morfologia renal_____________________
Os depósitos de IgA também são encontrados no mesângio glomerular numa grande variedade patologias (tabela 1). Contudo, nestas situações não há habitualmente uma inflamação glomerular significativa nem disfunção renal não devendo receber a designação de NIgA.
A imunohistologia é mandatória para o diagnóstico da NIgA. Esta nefropatia é uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, em que os depósitos de IgA estão presentes em todos os glomérulos, até naqueles que se mostram normais à microscopia. Normalmente estes depósitos surgem como massas
confluentes de alta intensidade. A extensão para áreas para-mesangiais é frequente, sendo menos comum nas áreas periféricas. Outras imunoglobulinas (IgG e IgM) também podem estar presentes, nomeadamente em áreas de esclerose. O C3 também costuma estar presente assumindo praticamente a mesma localização dos depósitos de IgA. A ausência depósitos de C4 e C1q é de extrema importância, uma vez que nos permite distinguir a NIgA de outras nefrites proliferativas. O fibrinogénio também pode ser observado no mesângio14.
A microscopia electrónica permite-nos verificar a presença de uma proliferação com aumento da matriz e a presença de depósitos electron-densos ao nível mesangial. Estes depósitos também podem ser observados ao nível dos capilares glomerulares, tanto a nível subendotelial como subepitelial15.
Tabela 1 - Patologias associadas a NIgA
Primária
Nefropatia de IgA (doença de Berger)
Sistémica
Púrpura de Henoch-Schönlein
Secundária
Doença hepática crónica Doença de Crohn Doença Celíaca Dermatite herpetiforme Psoríase Episclerite Sindrome de Sjögren
Gamopatia monoclonal de IgA
Carcinomas (pulmão, pâncreas, secretor de mucina) Micose fungoide Espondilite Anquilosante Doença de Reiter Lepra Toxoplasmose Infecção HIV
Doença da membrana fina
Clínica______________________________
O desenvolvimento de hematúria macroscópica, imediatamente após um episódio de infecção respiratória superior sugeriu que a NIgA se pudesse tratar de uma complicação de tais infecções. Contudo, nenhum organismo viral ou bacteriano tem sido associado consistentemente ao seu desenvolvimento. Também foi apontado que a NIgA pudesse surgir devido a uma hipersensibilidade a antigénios alimentares, nomeadamente ao glúten. No entanto, na maioria destes doentes, não há qualquer tipo de evidência de hipersensibilidade a alimentos. Neste momento, há consenso de que a NIgA
geralmente se desenvolve em
consequência a uma resposta imune aberrante com produção de IgA para uma variedade de antigénios, quer sejam microrganismos ou de origem alimentar13.
A biopsia renal continua a técnica
standard para o diagnóstico da nefropatia
IgA primária. Assim uma grande variedade de lesões histológicas podem ser observadas, tais como glomerulonefrite proliferativa difusa, esclerose segmentar e raramente necrose segmentar com formação de crescentes celulares, que se manifesta tipicamente como insuficiência renal rapidamente progressiva14.
As duas manifestações mais comuns são a hematúria macroscópica recorrente durante ou imediatamente após uma infecção do tracto respiratório superior em crianças ou hematúria microscópica assintomática observada mais frequentemente em adultos. Entre os episódios, o exame da urina é normal. Quando a hematúria persiste, os níveis de proteinúria aumentam, no entanto a síndrome nefrótica é incomum. Raramente os doentes podem apresentar-se com
insuficiência renal e um quadro rapidamente progressivo15.
A NIgA é uma doença benigna para a maioria dos doentes, ocorrendo progressão para insuficiência renal em cerca de 25 a 30% durante um período de 20 a 25 anos. De facto 5 a 30 % dos doentes entram em remissão completa15. Os factores de risco para a perda de função renal incluem a presença de hipertensão, proteinúria, a ausência de episódios de hematúria macroscópica, o sexo masculino, a idade mais avançada por ocasião do início e alterações graves evidenciadas pela biopsia renal16,17.
A evidência clínica e laboratorial sugere grandes semelhanças entre a púrpura de Henoch-Schönlein e a nefropatia de IgA. Contudo, a púrpura pode ser clinicamente diferenciada da nefropatia, uma vez que esta apresenta sintomas sistémicos proeminentes, uma idade mais jovem (<20 anos), infecção precedente e queixas abdominais18.
Tratamento_________________________
O tratamento ideal da NIgA é um assunto controverso. O objectivo ideal do tratamento seria corrigir quaisquer defeitos da glicosilação da IgA1, modificar a deposição e remover os depósitos de IgA. No entanto, as opções actuais de tratamento são abordagens mais genéricas, que são comuns para uma variedade de doenças glomerulares crónicas. São direccionadas essencialmente aos processos imunes e inflamatórios situados tanto a nível glomerular como tubulointersticial.
Uma vez que a NIgA pode levar a doença renal terminal, isto tem servido de estímulo à realização de vários estudos, nomeadamente utilizando uma dieta sem
glúten, amigdalectomia, fenitoína para reduzir os níveis séricos de IgA, danazol para dissolver imunocomplexos, cromoglicato de sódio para reduzir a mucosa permeabilidade a antigénios, antiplaquetários, anticoagulantes e outros. Com estes tratamentos podemos obter alguma redução da hematúria, dos níveis séricos de IgA, e na circulação imunocomplexos, mas não existem evidências claras que possam interferir com o avanço da doença19.
A maioria dos autores recomenda apenas a observação dos doentes cuja taxa de filtração glomerular (TGF) ainda não está reduzida e que apresentam uma proteinúria <1g/dia20. Em geral prescrevem-se inibidores de enzima de conversão da angiotensina (IECA´s) em virtude do seu efeito protector renal nos doentes com doença mais grave. Um estudo clínico, sugeriu uma redução do risco de insuficiência renal para a administração prolongada (6meses) de glicorticoides em altas doses nos doentes com diminuição da TGF e com proteinúria >1g21. Estudos clínicos controlados e randomizados para avaliar a eficácia dos óleos de peixe e forneceram resultados divergentes quanto aos seus efeitos na NIgA22. A eficácia de outros agentes imunossupressores, como a ciclofosfamida e o micofenolato de mofetil, ainda não está comprovada. Em geral reservam-se estes agentes para aqueles que apresentam uma síndrome nefrítica ou glomerulonefrite rapidamente progressiva, nos quais a biopsia renal revela a formação agressiva de crescentes e inflamação glomerular proeminente.
Um esquema simplificado de abordagem terapêutica para os doentes com NIgA é apresentado na figura 1.
Caso Clínico
Um homem de 49 anos,
caucasiano, foi referido a Nefrologia por microhematúria e proteinúria estimada em 300 mg/dL. Na segunda década de vida apresentava neuropatia sensitivo-motora periférica sendo estabelecido o diagnóstico de CMT. Tinha uma história de infecções cutâneas crónicas, recorrentes, nos membros inferiores, no contexto da expressão clínica da sua doença neurológica. Como outros antecedentes pessoais, oligoartrite reactiva do punho há
14 anos e osteomielites de ossos do tarso. Mencionava o consumo esporádico de anti-inflamatórios não esteróides e álcool. Negava hipertensão arterial, edemas, hematúria macroscópica e púrpura cutânea. Sem história de exposição a produtos tóxicos, nem consumo de drogas. Como história familiar, apresenta vários casos desta neuropatia na família, nomeadamente o seu pai, tios paternos e primos paternos. Porém, nos membros afectados não existe qualquer tipo de patologia renal conhecida.
Figura 1- Algoritmo com abordagens terapêuticas para doentes com NIgA13. A terapêutica depende das características clínicas, dos achados patológicos e da idade do doente. Este algoritmo não inclui o tratamento da glomerulonefrite rapidamente progressiva.
* Os doentes com características histológicas muito leves e com proteinúria moderada (UP / C <2,0) devem ser monitorizados, e o tratamento para a MCNS deve ser considerado se os níveis de UP / C permanecem elevados (UP / C >1,0).
# Ao realizar tratamento imunossupressor, é necessário ter cuidado com os doentes e estadio 4-5 de DRC. Ω3AG, ácidos gordos ômega-3; IECA, inibidor da enzima conversora da angiotensina; ARA, bloqueador do receptor da angiotensina; TA, tensão arterial; DRC, doença renal crónica; DAM, Doença com alteração mínima; UP / C, razão proteína urinária / creatinina.
O doente apresentava-se normotenso, apirético com bom estado geral e com os seguintes resultados no estudo analítico (tabela 2).
Ecografia abdominal__________________
Ligeira hepatomegalia (17,3cm) com aumento difuso de ecogenicidade do parênquima hepático.
Ecografia renal_______________________
Rins de tamanho normal, com boa diferenciação parênquimo-sinusal, com cálculos nos seios renais e quisto simples no pólo inferior do rim esquerdo. Sem
dilatação pielo-calicial.
Estudo genético_______
Foi realizado o despiste de mutações da TTR cujo resultado demonstrou a variante Thr119Met. Biopsia renal_________ O exame histológico revelou a presença de glomérulos esclerohialinizados, a maioria com expansão mesangial (ver figura 2).
Evidência de escassas aéreas de atrofia tubular associadas a infiltrado inflamatório crónico. O estudo de imunofluorescência mostrou depósitos granulosos de IgA, IgG e C3 ao nível do mesângio (ver figura 3). Ausência
de amilóide. A
classificação foi NIgA com padrão histológico de mesangiopático com lesões tubulo-intersticiais leves.
Tabela 2 - Estudo Analítico
Sanguíneo
Hemoglobina (g/dl) 13,0 AST/ ALT (U/L) 15/ 15
Leucócitos (/µL) 93000 PCR (mg/dl) / VS (mm3) 1,64 / 100 Plaquetas (/µL) 38,9 × 104 C3 / C4 (mg/dl) 160/ 31,4 Ferro (µg/dl) / Ferritina (ng/ml) 40/ 84 Cadeias leves Imunoglobulinas (κ / λ) 2,03 Transferrina (mg/dl) / Sat. transferrina (%) 278/ 10 IgA/ IgG/IgM (mg/dl) 525 / 1930 / 44,7 Creatinina /Ureia (mg/dl) 0,6 / 25 Factor reumatóide (UI/ml) <20
Acido úrico (mg/dl) 8,2 ANA/ ANCA Negativos
Sódio/ Potássio/ Cálcio / Fósforo (mmol/L) 139 /4,53/ 2,22/ 092 Anti-Memb. Basal e glomerular (U/ml) 0,1 Albumina/ Proteínas totais (g/dl) 4,0 / 8,3 Amilóide A (mg/dl) 1,85 Urinário Densidade 1,019 Hemoglobina (mg/dl) 200 Proteínas (g/L) 1,75 Albumina (mg/ g creat.) 1132,4
Curso clínico_________________________
Doente mantém estado clínico, com uma função renal normal. Apresenta uma proteinúria que oscila entre 0,3 e 1g, mantendo microhematúria recorrente.
Discussão
As questões que se levantam é se a coexistência de doença de CMT e NIgA é apenas fortuita ou se trata de uma associação nunca descrita. Algumas das hipóteses que serão colocadas podem corroborar esta relação.
Como já foi referido anteriormente a associação da doença de CMT a NIgA
nunca foi documentada. No entanto existem vários relatos que associam esta doença e nefropatia, nomeadamente a casos de glomeruloesclerose focal e nefropatia fibrilar.
Já em 1967 tinham sido descritos casos de CMT e doença glomerular. Nesse artigo foram apresentados 3 doentes com esta associação. Dois irmãos, sexo masculino, com proteinúria, hematúria microscópica e cilindrúria. O terceiro tratava-se de uma mulher que apresentava apenas proteinúria persistente. Todos os 3 doentes tinham uma função renal normal. As suas biopsias revelavam focos de atrofia tubular com infiltrado linfocitário ou fibrose, um dos casos além destas alterações apresentava um espessamento da membrana glomerular23.
No único caso reportado sobre a nefropatia fibrilar e a CMT é apresentado um indivíduo que desenvolveu proteinúria, hipertensão arterial e insuficiência renal por volta dos 15anos, em que a sua biopsia renal mostrava o depósito de microfibrilas não-amiloidóticas24.
A presença de glomeruloesclerose focal e a doença de CMT, já foi documentada em 6 doentes. Num desses casos é apresentado um jovem admitido por síndrome nefrótico, em que rapidamente se desenvolveu uma falência renal terminal. A biopsia renal revelou a fusão dos processos podocitários, espessamento e enrugamento da lâmina da membrana basal, podócitos vacuolizados e a presença de inclusões intracelulares25.
Ambas doenças podem ser mediadas imunologicamente, logo existe uma forte possibilidade de existir uma Figura 2 – Lesões de Esclerose Segmentar. Tricrómio
de Masson (400x)
Figura 3 - Microscopia de imunofluorescência
ligação entre elas. Anticorpos contra a mielina do nervo periférico têm sido demonstrados em soros de doentes com neuropatia periférica (incluindo CMT) e paraproteinemia IgM. Nestes doentes, a maior parte apresenta anticorpos essencialmente da classe IgM, no entanto alguns apresentam essencialmente anticorpos IgA e outros apresentam anticorpos das duas classes. Esta situação poderia condicionar NIgA por aumento de produção de IgA, este excesso ir-se-ia depositar ao nível do mesângio26.
Na tentativa de explicar o surgimento da NIgA, foi pesquisada a presença de todas as doenças enunciadas na tabela 1, as quais se vieram a revelar negativas neste doente. Nos antecedentes o doente apresentava uma história de infecções cutâneas crónicas, recorrentes, nas áreas de deformidades dos membros inferiores. Numa tentativa de relacionar este achado com a nefropatia, averiguamos que apenas estão descritos casos em que é associada a Epidermólise bulhosa (EB) com a NIgA.
A EB é constituída por um grupo de doenças autossómicas, caracterizadas pela fragilidade da pele e mucosas. A síndrome inflamatória crónica, secundária às infecções cutâneas recorrentes, pode dar origem a diversas complicações, incluindo hidroureteronefrose geniturinária, infecções recorrentes do trato urinário, amiloidose renal, nefropatia IgA e glomerulonefrite pós-infecciosa27.
A variante Hallopeau-Siemens da epidermólise bolhosa distrófica recessiva (HS-EBDR) é uma dermatose hereditária grave, associada a uma deficiência de colagénio VII. Já foram relatados vários casos de associação desta doença com NIgA. Um dos quais é m menino de 6 anos de idade com diagnóstico de HS-EBDR, que
apresentava inicialmente uma
microhematúria que evoluiu para hematúria macroscópica. A biopsia renal revelou um aumento das células da matriz extracelular e do mesângio e glomeruloesclerose focal e segmentar com lesões crónicas graves a nível tubulo-intersticial. A imunofluorescência mostrou depósitos de IgA no mesângio28.
Na pesquisa da variante Val30Met da TTR, que condiciona o depósito de amilóide a nível tecidular, verificou-se que esta não estava presente neste doente. Contudo detectou-se a variante Thr119Met da TTR, não amiloidogénica. Esta manifestou-se como não patogénica tanto no sistema nervoso como a nível renal, uma vez que não foram detectados depósitos de amilóide nestes dois sistemas. Pensa-se que a variante Thr119Met119 possa ser protectora em relação aos efeitos deletérios da variante Val30Met, uma vez que a evolução da doença parece ser mais benigna. Pensa-se que este efeito pode ocorrer, porque a Thr119Met estabiliza a estrutura da TTR29.
A doença de CMT tipo I pode ser causada por mutações no gene peripheral
myelin protein, 22 kDa (PMP22), no gene
da protein zero (P0), no gene 2 early
growth response (EGR-2), no gene da connexin-32 e no gene lipopolysaccharide-induced TNF- alpha factor (LITAF)30. Muitas
destas mutações podem condicionar patologia renal, nomeadamente NIgA, assim vamos tentar elucidar sobre as consequências destas alterações e tentar arranjar correlações entre estas duas doenças.
Expressão de TM4SF10, um constituinte de uma família de proteínas de junção celular Claudin/EMP/PMP22, também está presente na mielina. Foi estudada a sua presença durante o
desenvolvimento do rim e na diferenciação podócitos do rato e descobriu-se que TM4SF10 se localiza na região mais basal dos precursores dos podócitos. A expressão desta proteína atingiu um pico aos 4 dias pós-parto e foi praticamente ausente no rim adulto. Estes resultados sugerem que o TM4SF10 tem funções durante a diferenciação dos podócitos e poderá participar na maturação das junções celulares a partir de cruzamentos simples aderências para elaborar as fendas do diafragma. Este tipo de alterações poderia condicionar uma filtração deficiente, com diminuição da clearance das IgA, levando ao seu depósito31.
A P0 é uma glicoproteína transmembranar que representa o componente mais abundante da mielina. Como já foi referido, a doença de CMT pode estar associada com envolvimento renal, assim podíamos supor que P0 poderia ser expressa no rim. Um estudo veio demonstrar isto mesmo, que P0 é expressa durante a nefrogênese e no rim maduro, principalmente a nível dos podócitos. Eles sugerem que as mutações do gene P0 podem estar envolvidas em diversas doenças renais. Os podócitos, são células altamente especializadas que participam na barreira de filtração glomerular e na síntese de componentes da membrana basal glomerular32.
A manutenção da tolerância de células T aos auto-antigénios é fundamental para evitar as doenças imunes. A maneira como as células T auto-reactivas são mantidas funcionalmente inactivas, é desconhecida. Foi mostrado num estudo, que o gene EGR-2 é expresso em células T CD44 (high) e controla a sua proliferação e activação. Na ausência de EGR-2, as células T CD44 (high), mas não as CD44 (low), tornam-se hiperreactivas e hiperproliferativas. O aumento das células
T CD4 CD44 (high) activadas, leva ao desenvolvimento de um síndrome lupuslike de início tardio caracterizado pelo acúmulo de interferon-gama e interleucina-17, perda da tolerância a antígenos nucleares, infiltração maciça de células T em vários órgãos e glomerulonefrite33.
Foi documentado que na NIgA, a lesão dos podócitos pode ser induzida por citocinas derivadas do mesângio. O factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) é um mediador importante envolvido na comunicação glomérulo-tubular e no desenvolvimento da lesão intersticial na NIgA. Os resultados demonstraram que os marcadores dos podócitos estão reduzidos na NIgA. Um estudo in vitro utilizou estes factores humorais (predominantemente TNF-alfa e TGF-beta) obtidos a partir de células mesangiais, e conseguiu alterar a permeabilidade glomerular provocando proteinúria e lesões tubulointersticiais características da IgAN34,35.
Para além das possibilidades aqui mencionadas, podem haver outros processos envolvidos. Isto é viável uma vez que a própria patiofisiologia da NIgA ainda é um processo obscuro.
Uma vez que o doente se apresenta normotenso, a função renal ainda não está diminuída e tem actualmente uma proteinúria entre 0,3 e 1 g/L, devemos ter uma atitude expectante. No entanto, podemos prescrever um IECA em virtude do seu efeito protector renal.
Em conclusão, a doença de CMT deverá ser mais uma das patologias a associar à NIgA.
Abreviaturas
CMT - Charcot-Marie-Tooth NIgA - Nefropatia por IgA TTR - Transtirretina EB - Epidermólise bulhosa
IECA - Inibidor da enzima conversora da
angiotensina
HS-EBDR - Hallopeau-Siemens da
epidermólise bolhosa distrófica recessiva
Agradecimentos
Este espaço é dedicado àqueles que deram a sua contribuição para que esta dissertação fosse realizada. A todos eles deixo aqui o meu agradecimento sincero.
Agradeço à Prof. Doutora Luísa Lobato a forma como orientou o meu trabalho. As notas dominantes da sua orientação foram a utilidade das suas recomendações e a cordialidade com que sempre me recebeu. Estou grato por ambas e também pela liberdade de acção que me permitiu, que foi decisiva para que este trabalho contribuísse para o meu desenvolvimento pessoal.
Bibliografia
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