UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOA/ ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM COOPERAÇÃO
INSTITUTO DE HIGIENE E MEDICINA TROPICAL
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO E NÍVEIS DE VITAMINA D
EM PACIENTES COM EPIDERMÓLISE BOLHOSA
ACOMPANHADOS NO AMBULATÓRIO DE DERMATOLOGIA DA
UNIVERSIDADE ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA, ESTADO
DA BAHIA, BRASIL.
ALOISIO ALAN COSTA FERNANDES
DISSERTAÇÃO PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM SAÚDE TROPICAL
UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOA/ ESTADUAL DO SUDOESTE DA BAHIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM COOPERAÇÃO
INSTITUTO DE HIGIENE E MEDICINA TROPICAL
TÍTULO: Perfil clínico-epidemiológico e níveis de vitamina D em
pacientes com Epidermólise bolhosa acompanhados no ambulatório de
Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia (UESB),
estado da Bahia, Brasil.
AUTOR: Aloisio Alan Costa Fernandes ORIENTADOR: Prof. Doutor. Luís Varandas
COORIENTADORA: Profa. Dra. Maria Esther Ventin
Dissertação apresentada à Universidade Nova de Lisboa, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Cooperação com a Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, área de concentração em Saúde Tropical, para obtenção do título de Mestre.
AGRADECIMENTOS
Sou grato
À Deus, por minha vida e saúde, por sempre me guiar e iluminar meu caminho; À minha família, em especial aos meus pais por todos os ensinamentos, pelo exemplo de conduta, integridade e ética;
À minha esposa Lara e meus filhos, pelo amor e companheirismo em todos os momentos; À minha amiga Gisele pela colaboração e incentivo durante todo o mestrado;
À UESB e à UNL pelo financiamento e oportunidade de participação no Programa de Pós-Graduação, que me propiciou aprimoramento de conhecimentos;
À meu orientador professor DSc. Luís Varandas pela paciência, dedicação em me orientar, compreensão, gentileza, registro meus mais sinceros agradecimentos pelos ensinamentos que foram de grande importância para a realização deste trabalho,
À coorientadora professora Maria Esther Ventin pelo auxílio prestado no desenvolvimento do trabalho;
À Associação de familiares, amigos e portadores de Epidermólise bolhosa da Bahia (AFAPEB-BA) na pessoa da presidente Lindamar, que não mediu esforços para intermediar o contato com os pacientes com EB, sempre muito gentil e atenciosa;
Aos pais dos pacientes que aceitaram o convite para participar da pesquisa e não mediram esforços para colaborar conosco, sempre muito carinhosos e solícitos;
À Rebeca pela colaboração no desenvolvimento do trabalho,
LISTA DE ABREVIATURAS
AFAPEB-BA - Associação de familiares, amigos e portadores de Epidermólise bolhosa da Bahia;
AMPAPEB - Associação Mineira dos Parentes, Amigos e Portadores de Epidermólise Bolhosa;
EB – Epidermólise bolhosa;
EBH – Epidermólise bolhosa hereditária; EBD – Epidermólise bolhosa distrófica; EBJ – Epidermólise bolhosa juncional; EBS – Epidermólise bolhosa simples.
RESUMO
FERNANDES, A. A. C. Perfil clínico-epidemiológico e níveis de vitamina D em pacientes com Epidermólise bolhosa acompanhados no ambulatório de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia (UESB), estado da Bahia, Brasil. Vitória da Conquista/Lisboa: UESB/UNL.
A epidermólise é uma doença rara sistêmica, que se caracteriza se caracteriza pela formação de bolhas cutâneas em resposta a nenhum ou mínimo traumatismo local. Em decorrência de tais lesões, esses pacientes devem evitar a exposição solar, fato preocupante visto que esta é a principal fonte de produção da vitamina D. Desta maneira, com o presente trabalho objetivou-se identificar o perfil clínico-epidemiológico e os níveis de vitamina D dos pacientes com Epidermólise Bolhosa Hereditária (EBH) acompanhados no serviço de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, Estado da Bahia, Brasil. Um grupo de vinte pacientes com essa doença foi selecionado para a realização do estudo. A coleta de dados foi feita por meio da aplicação de questionários e da realização de exames bioquímicos nos pacientes com EBH para a dosagem da concentração sérica de 25(OH)D3. O programa Microsoft Excel 2016 foi utilizado para a tabulação dos dados e geração dos gráficos e tabelas. Foi utilizado o software Sisvar versão 5.6 para a realização da análise de variância (ANOVA) e as médias foram comparadas pelo teste Scott-Knott a 5% de probabilidade. No grupo avaliado houve predominância da EBD (65%) seguida da EB simples (EBS) (35%), como também do gênero feminino, etnia branca, pacientes com idade máxima e mínima de 2 e 20 anos, respectivamente. Para a maioria dos pais dos pacientes não foi verificado parentesco, no entanto, houve relato de casos da doença na família em 65% dos casos. A maioria dos pacientes apresentou níveis de vitamina D abaixo dos valores recomendados, sendo que pacientes que faziam uso de vitamina D apresentaram diferença nos valores séricos da referida vitamina quando comparados aos que não a utilizavam, evidenciando a necessidade da mesma. Pacientes com EBH integram um grupo de risco para Hipovitaminose D. Nesse sentido, a suplementação oral contínua com vitamina D torna-se estorna-sencial para estorna-ses pacientes.
ABSTRACT
FERNANDES, A. A. C. Clinical-epidemiological profile and vitamin D levels in patients with epidermolysis bullosa accompanied at the Dermatology Outpatient Clinic of the State University of Southwest Bahia (UESB), Bahia State, Brazil. Vitória da Conquista/Lisboa: UESB/UNL.
Epidermolysis is a rare systemic disease characterized by the formation of skin blisters in response to none or minimal local trauma. As a result of such injuries, these patients should avoid sun exposure, a fact of concern as this is the main source of vitamin D production. Thus, this study aimed to identify the clinical-epidemiological profile and vitamin D levels of patients with Hereditary Bullous Epidermolysis (EBH) accompanied at the Dermatology Service of the Southwest Bahia State University, Bahia State, Brazil. A group of twenty patients with this disease was selected for the study. The data collection was performed by applying questionnaires and performing biochemical tests on patients with EBH to measure the serum concentration of 25 (OH) D3. The software Microsoft Excel 2016 was used for data tabulation and generation of graphs and tables. The software Sisvar version 5.6 was used to perform the analysis of variance (ANOVA) and the means were compared by the Scott-Knott test at 5% probability. In the evaluated group there was a predominance of EBD (65%) followed by simple EB (EBS) (35%), as well as female, white ethnicity, patients with a maximum and minimum age of 2 and 20 years, respectively. For most of the patient parents, no kinship was verified, however, there were reports of cases of the disease in the family in 65% of cases. Most patients had vitamin D levels below the recommended values, and patients who used vitamin D showed a difference in serum values of vitamin D when compared to those who did not use it, evidencing its need. Patients with EBH are part of a risk group for Hypovitaminosis D. In this sense, continuous oral supplementation with vitamin D becomes essential for these patients.
ÍNDICE
1. INTRODUÇÃO ... 6
2. REVISÃO DE LITERATURA ... 8
2.1. Epidermólise bolhosa hereditária (EBH) ... 8
2.1.2. Epidemiologia ... 18
2.1.6. Tratamento da Epidermólise Bolhosa ... 22
2.1.4. Prognóstico ... 24
2.2. A Vitamina D ... 26
2.2.1. Definição de deficiência e insuficiência em vitamina D ... 26
2.2.2. Causas de deficiência ... 28
2.2.3. Importância e mecanismos de ação ... 31
2.2.4. Tratamento e Prevenção ... 32
2.2.5. Epidermólise bolhosa e déficit de vitamina D... 33
3.OBJETIVOS ... 35
3.1 Objetivo geral ... 35
3.2 Objetivos específicos ... 35
4. MATERIAL E MÉTODOS ... 36
4.1. Tipo e local de estudo... 36
4.2 Critérios de inclusão e exclusão ... 36
4.3 Avaliação dos pacientes e recolha de dados ... 36
4.4 Análise dos dados ... 37
4.5 Aspetos éticos ... 37
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 38
5. CONCLUSÃO ... 57
6
1. INTRODUÇÃO
A Epidermólise bolhosa hereditária (EBH) é uma genodermatose que apresenta graves manifestações cutâneas e sistêmicas devido a mutações em várias proteínas estruturais da pele. Ela se caracteriza pela formação, espontânea ou após a ocorrência de pequenos traumas, de vesículas na pele e nas membranas mucosas (COUTO et al., 2018). Após o 3° Consenso Internacional de Diagnóstico e Classificação da Epidermólise Bolhosa, ficou estabelecido que esta doença se classifica, dependendo do tipo de mutação envolvida e do nível de bolhas, em quatro grupos principais, são eles: epidermólise bolhosa simples (EBS), epidermólise bolhosa juncional (EBJ), epidermólise bolhosa distrófica (EBD) e a síndrome de kindler (SK) (INTONG E MURREL, 2012).
Segundo o Registro Nacional de Epidermólise Bolhosa, nos Estados Unidos a incidência da doença é de 50 casos de EB para cada 1.000.000 de nascidos vivos, sendo 92% deles com a forma EBS, 5% EBD, 1% EBJ e 2% não classificados (LECLERC et al., 2011).
No Brasil, os dados sobre pacientes com EBH são escassos. Há estimativas que dos 2.000 casos existentes, apenas 1.000 são de conhecimento do governo (Alves et al., 2019). Na Bahia, até o ano de 2018 foram registrados 49 casos de pacientes diagnosticados em cidades do sul e sudoeste baiano (AFAPEB-BA, 2018). Em decorrência da alta incidência da doença nesta região, foi criado na Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, município de Vitória da Conquista-BA, o Núcleo de Estudos e Atendimento Multidisciplinar aos Portadores de Epidermólise Bolhosa Congênita do Sudoeste da Bahia, que conta com uma equipe multidisciplinar que auxilia no tratamento e fornece informações aos pacientes e familiares.
O paciente com EBH tem uma vida muito restritiva, sente dores cotidianas e precisa ser acompanhado por uma equipe multidisciplinar. Dependendo do tipo de EBH, o paciente apresentará um quadro com maior ou menor gravidade. Assim, além das bolhas na pele, esta doença pode levar a infecções recorrentes, anquiloglossia, microstomia, obstipação severa, disfagia, perda de visão, desfiguração, atraso do crescimento, osteoporose, cardiomiopatia dilatada, complicações psicomotoras, pseudosindactilia das mãos e pés, dentre outras complicações (PFENDER E LUCKY, 2007).
7
Em decorrência das lesões cutâneas, os pacientes portadores de EB, não podem se expor aos raios solares. Isto pode ser um fator limitante à produção de vitamina D, visto que apenas cerca de 20% desta vitamina necessária ao organismo provém da dieta, sendo a principal fonte representada pela formação endógena nos tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta B (ARNSON et al. 2007; LEVENTIS e PATEL 2008).
Têm sido realizados estudos relacionando a deficiência de vitamina D com várias doenças autoimunes tais como: lúpus, artrite reumatoide, diabetes mellitus (DMID), esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal (MARQUES et al. 2010). No entanto, não há na literatura estudos que relacionem os níveis de vitamina D com a epidermólise bolhosa hereditária.
Os pacientes com EBH possuem reduzida qualidade e expectativa de vida, em decorrência das graves manifestações sistêmicas que ocorrem nos subtipos mais severos. Por se tratar de uma doença rara e complexa, ainda há poucos estudos sobre esta, portanto, são insuficientes as informações sobre a EB, bem como inexiste legislação específica, o que resulta em cuidados de saúde inadequados e na exclusão social, econômica, profissional e cultural (COUTO, 2018).
Deste modo, estudos envolvendo o perfil clínico-epidemiológico de pacientes com EBH, bem como sobre seus níveis de vitamina D, são escassos e necessários. Assim, com o presente trabalho objetivou-se identificar o perfil clínico-epidemiológico e os níveis de vitamina D dos pacientes com EBH acompanhados no serviço de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, Estado da Bahia, Brasil.
8
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1. Epidermólise bolhosa hereditária (EBH)
A epidermólise bolhosa hereditária (EBH) é uma genodermatose, portanto de caráter não contagioso, que apresenta mutações em várias proteínas estruturais da pele. Nesta patologia as fibras proteicas de colágeno que ligam as camadas da pele se separam facilmente, havendo acúmulo de soro ou fluido rico em proteínas no espaço que se forma entre elas, resultando na formação de bolhas cutâneas (PINTO et al., 2012). Flictenas podem ser originadas a partir dos traumas cutâneos, cuja gravidade dependerá da mutação envolvida na doença.
A EBH se caracteriza pela fragilidade da pele e das mucosas e atingem inclusive os tecidos que recobrem os órgãos internos. Deste modo, as crianças com essa doença são conhecidas como “Crianças Borboleta”, em decorrência da semelhança da fragilidade de sua pele com as frágeis asas de uma borboleta (DEBRA BRASIL, 2019) (Figura 1).
Figura 1. Lesões cutâneas em paciente com EBH. Fonte: https://www.opas.org.br/o-que-e-epidermolise-bolhosa-tratamento-sintomas-cura-tipos-e-mais/
9
2.1.1. Classificação
Após o Terceiro Consenso Internacional de Diagnóstico e Classificação da Epidermólise Bolhosa, ficou estabelecido que esta doença se classifica em quatro grupos principais, são eles: epidermólise bolhosa simples (EBS), epidermólise bolhosa juncional (EBJ), epidermólise bolhosa distrófica (EBD), que pode ser recessiva (EBDR) e dominante (EBDD), e a síndrome de kindler (SK). De acordo com o modo hereditário de transmissão da doença a EB se classifica em autossômico dominante ou autossômico recessivo, sendo a primeira forma geralmente a mais grave e a de maior prevalência no serviço de Dermatologia da UESB, portanto na população alvo deste estudo (FINE et al. 2008; FINE 2010).
Muitos subtipos da EB estão associados a complicações como problemas cardíacos e gastrintestinais, anemia crônica, osteoporose, bem como lesões esofágicas que resultam em falta de apetite, náuseas e vômitos crônicos (CUESTA et al., 2013; DENYER et al., 2010).
A caracterização gênica de todas as proteínas estruturais contidas na epiderme e na membrana basal que resultam nos tipos e subtipos de EB tem sido estudada atualmente para auxiliar no entendimento da epidemia (Figura 2).
Na epidermólise bolhosa simples (EBS) os defeitos genéticos das citoqueratinas basais (K5 e K14) ocasionam modificação do citoesqueleto na camada basal da epiderme e resultam em alteração histológica, sendo que a alteração da plectina, componente da placa interna do hemidesmossoma, também leva à clivagem intraepidérmica. Enquanto na epidermólise bolhosa juncional (EBJ) os genes envolvidos (LAMA3, LAMB3, LAMC2, ITGA6, ITGB4 e COL7A1) levam ao descolamento dos queratinócitos basais da lâmina densa, ou seja, a clivagem ocorre na lâmina lúcida. Já na epidermólise bolhosa distrófica (EBD), ocorre a mutação do gen COL7A1, alterando o colágeno VII, sendo a clivagem abaixo da lâmina densa (ALMEIDA JR, 2002) (Figura 2).
Na tabela 1 encontra-se o resumo sobre os resultados das análises mutacionais e de epidermólise bolhosa herdada, por tipo e subtipo de EB.
10
Figura 2. Esquema ilustrando a ultraestrutura da zona de membrana basal e proteínas (K5: keratin
5, K14: Keratin 14, DSP: desmpplakin e PKP: plakophilin) envolvidas na Epidermólise Bolhosa (EB) e seus subtipos.
Adaptado de Fonte: http://www.netzwerk-eb.de/e14/e193/e249/index_eng.html
Tabela 1. Análises mutacionais e Epidermólise bolhosa herdada: Resumo dos resultados por tipo e subtipo de EB.
11
2.1.1.2. Epidermólise bolhosa simples (EBS)
Na Epidermólise bolhosa simples (EBS), ocorre clivagem intra-epidérmica na porção inferior, devido a mutações nos genes KRT14 e KRT5, que codificam a produção de queratina I e II (BOLLING et al. 2011). Os defeitos genéticos associados tanto à citoqueratina 5 quanto a citoqueratinas 14, levam à mesma alteração histológica por impedir a formação dos heterodímeros, culminando na formação das bolhas, sendo esse o único subgrupo das EBs decorrente de citólise e não de defeito de adesão (SHEMANKO et al., 1998; SASAKI et al., 1999; LIVINGSTON et al., 2001; PETERS et al., 2001; MA et al., 2001).
Figura 4. Bolhas na camada intraepidérmica em mão e pé de pacientes portadores de
Epidermólise bolhosa simples (EBS). Fonte foto 1: Couto et al. (2018). Fonte foto 2: Sprecher et
al. (2010).
12
Os sintomas da EBS são a formação de bolhas na camada intraepidérmica, afetando inicialmente as palmas das mãos e as plantas dos pés (Figura 4). Não causa cicatrizes ou atrofia da pele, mas deixam uma crosta amarelada e flácida (MARINKOVICH e BAUER, 2008). A EBS pode ser dividida em: leve, severa, com distrofia muscular e com atresia pilórica (SPRECHER, 2010; FINE, 2010).
2.1.1.3. Epidermólise bolhosa juncional (EBJ)
Na epidermólise bolhosa juncional (EBJ) ocorre uma desordem autossômica recessiva caracterizada pela clivagem na região central da zona de membrana basal, com mutações no gene LAMB3 que codifica a laminina 5, além dos genes ITGA6 e ITGB4 e o gene COL17A1, que codificam a integrina α6β4 e o colágeno XVII transmembranoso, respectivamente (MITSUHASHI e HASHIMOTO, 2003). Se divide em três subtipos: Herlitz, não Herlitz e atrófico generalizado benigno (FINE et al., 2010). Erosões ao redor dos lábios, olhos, narinas, frequentemente acompanhados por significante hipertrofia de tecido de granulação, além de elevado risco de morte por sepse ou outras complicações secundárias a desadesão profunda do epitélio, são característicos de EBJ subtipo Herlitz (Figura 5), geralmente portadores deste subtipo não sobrevivem após a infância (WRIGHT, 2010).
Figura 5. EB Juncional subtipo Herlitz: exuberante tecido de granulação peri-oral. Fonte:
13
2.1.1.4. Epidermólise bolhosa distrófica (EBD)
Um outro subtipo da EB é a epidermólise bolhosa distrófica (EBD) que causa mutações no gene COL7A1, que atua no colágeno tipo VII, codificando a proteína que dá forma às microestruturas responsáveis pela união das camadas da pele (CHRISTIANO et al., 1994). O colágeno tipo VII foi identificado como componente de proteína de ancoramento em 1986, com primeiras mutações relatadas neste gene no ano de 1993. É considerado o principal componente de ancoramento das fibrilas da pele (BURGESON, 1993; CHRISTIANO, 1993; HILAL, 1993; GRAS et al. 1999).
Pacientes portadores de EBD, podem apresentar, além de bolhas (Figura 6.1), neoplasma cutâneo, eczema, dermatite na pele, bem como problemas dentários, oftalmológicos, alterações no sistema cardiovascular, no trato gastrointestinal, no trato respiratório superior e no trato geniturinário, além de osteoporose e deformações nos membros (DAS e SAHOO, 2004).
Alterações ortopédicas podem causar sérias deformações nos membros superiores e inferiores, resultando em perda das funções motoras (Figuras 6.2; 6.3 e 6.4). A mão pode ser afetada em nível cutâneo, musculotendinoso e articular, podendo ainda ocorrer destruição óssea e osteoporose. Polegar aduzido, deformidade mitten, contraturas de flexão das articulações interfalangianas, metacarpofalangianas e do punho, são observados em pacientes portadores da Epidermólise bolhosa distrófica recessiva (BERNARDIS e BOX 2010; FINE et al. 2005).
14
Figura 6.1. Pacientes portadores de Epidermólise bolhosa distrófica recessiva apresentando
sintomas de bolhas nos ombros (A) costas (B), tórax e joelho (C), além de cicatrizes na região torácica (D). Fonte: Autor
A B
15
Figura 6.2. Pacientes portadores de Epidermólise bolhosa distrófica recessiva: (A) apresentando
sintomas de cicatrizes graves nos membros posteriores e inferiores e ausência completa de unhas nos dedos das mãos e (B) apresentando cicatrizes cutâneas no tórax. Fonte: Hernandez-Martın e A. Torrelo (2010).
Figura 6. 3. Paciente portador de Epidermólise bolhosa distrófica recessiva apresentando
sintomas de deformações nos membros superiores, resultando em perda das funções motoras. Fonte: Autor
16
Figura 6. 4. Paciente portador de Epidermólise bolhosa distrófica recessiva apresentando
sintomas de deformações e lesões nos membros inferiores, resultando em perda das funções motoras. Fonte: Autor
2.1.1.5. Síndrome de Kindler
Somente a partir do Terceiro Consenso Internacional de Diagnose e Classificação da Epidermólise Bolhosa, ficou estabelecido que a Síndrome de Kindler (SK) seria classificada com um dos subtipos da EB. Esta genodermatose autossômica recessiva é causada por mutações no gene KIND1, que codifica a proteína kindlin-1. Em muitos casos, a SK está associada à deposição de colágeno tipo VII em locais anormais no tecido conectivo abaixo da bolha inflamada, podendo estar em áreas sem bolhas ou tecido inflamatório (FINE et al.,2008). A síndrome de Kindler caracteriza-se por lesões bolhosas na infância, seguidas por fotosensibilidade e poiquilodermia progressiva, sendo a primeira genodermatose causada por um defeito na ligação actina-matriz extracelular (SIEGAL et al., 2003).
Mendes et al. (2012) em estudo de caso realizado com portadores de SK relataram lesões cutâneas de poiquilodermia principalmente na face, pescoço e parte superior do tórax; lesões escamosas eritematosas em áreas expostas ao sol; hiperpigmentação; além de xerodermia e atrofia cutânea difusa principalmente no dorso das mãos e pés (Figura
17
9). Ao avaliar a cavidade oral, verificaram má preservação dos dentes e periodontite severa (Figura 10).
Figura 9. Sintoma de atrofia cutânea difusa na mão (A) e no pé (B) em pacientes de dois e quatro anos de idade, respectivamente, portadores de Epidermólise bolhosa subtipo síndrome de Kindler.
Fonte: Mendes et al. (2012).
.
Figura 10. Imagem que evidencia a má preservação dos dentes e periodontite severa em paciente de dois anos de idade, portadora de Epidermólise bolhosa subtipo síndrome de Kindler. Fonte:
Mendes et al. (2012).
B
A
18
2.1.2. Epidemiologia
A Epidermólise bolhosa é uma genodermatose relatada em cerca de 500.000 casos em todo o mundo (FINE e HINTNER, 2009).
Por se tratar de uma doença rara (BARBOSA et al., 2015), dados concretos sobre números de crianças nascidas portadoras de EB no mundo são escassos. Alguns países têm apenas uma estimativa sobre o número de pacientes portadores de EB; a França por exemplo estima apenas 150 pacientes com tal enfermidade, enquanto o Chile estima a prevalência de 10 casos de EB, , a cada milhão de habitantes (ZIDÓRIO, 2014; AUBERT et al., 2013). Nos Estados Unidos, estima-se a ocorrência de 50 casos de epidermólise bolhosa por 1 milhão de nascidos vivos, sendo 92% deles da forma simples, 5% da forma distrófica, 1% da forma juncional e 2% não classificados (CHRISTOFOLINI et al., 2019). Segundo Fine et al. (1999), a EB é uma doença que não apresenta predileção racial ou geográfica, com estimativa de prevalência de 8,22 por 1 milhão de pessoas e a incidência de 19,6 por 1 milhão de nascidos vivos. No Brasil, poucos são os dados sobre pacientes portadores de EB. Há estimativas que dos 2.000 casos existentes, apenas 1.000 são de conhecimento do governo (ALVES et al., 2019). Na Bahia, segundo a Associação dos familiares e amigos dos portadores de Epidermólise Bolhosa, até o ano de 2018 foram registrados 49 casos de pacientes diagnosticados em cidades do sul e sudoeste baiano, sendo que 6 dos pacientes relatados, faleceram até dezembro de 2018 (AFAPEB-BA, 2018) (Figura 11) (Tabela 2).
Figura 11. Pacientes vivos, falecidos e número total de Portadores de Epidermólise Bolhosa
registrados no sul e sudoeste da Bahia, Brasil. Fonte: AFAPEB-BA (2018). 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Total registrado Vivos Falecidos 49 43 6 N ° de paci ent es port adores de E B
19
Tabela 2. Número de pacientes vivos portadores de Epidermólise Bolhosa por municípios localizados nas regiões sul e sudoeste da Bahia, Brasil. Fonte: AFAPEB-BA (2018).
Municípios Pacientes Vitória da Conquista 5 Barra da Estiva 7 Ibicoara 2 Rio do Antônio 2 Jequié 5 Lagoa Real 3 Livramento de Nossa Senhora 3
Santa Cruz de Cabrália 1
Malhada de Pedras 1 Ituaçú 3 Eunápolis 1 Jussiape 1 Aracatu 1 Anagé 1 Barra do Choça 1 Caetanos 1 Paramirim 1 Itanagé 1
Presidente Jânio Quadros Ibiassucê
1 2
Total 43
Diante do aumento no número de casos de pacientes diagnosticados com Epidermólise Bolhosa na região sudoeste da Bahia e da falta de assistência dada aos portadores desta doença, no ano de 2012 foi criado na Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia (UESB), campus de Vitória da Conquista–BA, o Núcleo de Estudos e Atendimento Multidisciplinar aos Portadores de Epidermólise Bolhosa Congênita do Sudoeste da Bahia. Desde então, o núcleo tem prestado atendimento, com equipe multidisciplinar: geneticista, dermatologista, pediatra, enfermeiro, nutricionista e psicólogo, a pacientes de todo o Estado da Bahia e do Norte de Minas Gerais. Também tem realizado um importante trabalho de registro da prevalência de casos da doença no Estado, bem como desenvolve estudos a fim de elucidar aspectos acerca da EB, que possam colaborar no tratamento dos pacientes e na melhoria da qualidade de vida.
20
2.1.3. Diagnóstico
Geralmente, os sintomas já são observados desde o nascimento (Figuras 3.1 e 3.2) ou manifesta-se na infância (BRAGA-SILVA et al., 2014). Em recém-nascido com suspeita de EB deve-se adotar o seguinte procedimento: realizar mapeamento das áreas acometidas e documentação fotográfica para identificar o tipo de lesão, bem como fazer o cálculo da superfície acometida. Avaliações devem ser realizadas em todo o corpo à procura de novas lesões, incluindo couro cabeludo, orelha externa, cavidade oral, região genital e anal (HETTIARATCHY e PAPINI, 2004; EL HACHEM et al., 2014).
O diagnóstico de EB é baseado em achados clínicos e laboratoriais. Se dá a partir da realização de biópsia de uma amostra da pele e mapeamento por imunofluorescência, microscopia eletrônica e análise das mutações (INTONG et al., 2012). Apesar de apresentar algumas limitações, como custo elevado e ainda não ser utilizado em diagnóstico de rotina, a microscopia eletrônica (ME) ainda é o melhor método, considerado padrão-ouro, para o diagnóstico. Este é confirmado pela imunofluorescência, mapeamento antigênico, antígenos monoclonais específicos para estudo de EB e microscopia eletrônica (PETRONIUS et al., 2003).
21
Figura 3.2. Recém-nascido apresentando lesões cutâneas distribuídas ao longo do corpo,
22
Figura 3.1. Lesões cutâneas em tronco e membros de bebê recém-nascido portador de
Epidermólise bolhosa: A (visão lateral direita) e B (visão anterior). Crédito das fotos: CORRÊA
et al. (2016).
2.1.6. Tratamento da Epidermólise Bolhosa
A genética molecular tem sido aplicada com o objetivo de auxiliar no tratamento da Epidermólise bolhosa (EB). Já foi realizado o screening e a identificação de mutações em vários genes que codificam proteínas estruturais da pele (BRAGA-SILVA E GERHARDT, 2014). As análises moleculares são de suma importância no diagnóstico e no conhecimento das mutações dos genes, para inferir em futuros tratamentos desta doença e melhoria na qualidade de vida dos pacientes. Além disto, a caracterização molecular completa das mutações pode auxiliar no entendimento da correlação genótipo/fenótipo e possibilitar um aconselhamento genético e um prognóstico mais acurado (BARROS et al., 2004).
A terapia gênica tem sido aplicada no tratamento da EB, porém em número muito restrito de pacientes ainda. Esta técnica consiste na transferência viral ex vivo de uma cópia de cDNA funcional do gene endógeno defeituoso em queratinócitos e/ou
23
fibroblastos isolados de biópsias de pele, que são então enxertados de volta na pele. A limitação deste protocolo envolve o número reduzido de células-tronco epidérmicas (EpSCs), que diminui com a idade em decorrência dos ferimentos contínuos e cicatrizes cutâneas (PRODINGER et al., 2019). Terapias celulares alogênicas parecem exercer seus efeitos favoráveis na cicatrização de feridas principalmente através da modulação de citocinas e fatores de crescimento na pele (QI et al., 2014; REN et al., 2008).
A EB é uma doença devastadora, que leva o seu portador a uma vida restritiva e com dores, além de poder resultar em sua morte. Seu tratamento global consiste em terapia nutricional, manejo da dor e da anemia, prevenção de lesões, tratamento das lesões vigentes além do apoio psicológico ao paciente e aos familiares (CORREA et al., 2016). Os cuidados de enfermagem, a utilização de analgésicos e uma boa alimentação têm sido os pilares da terapêutica no tratamento da Epidermólise bolhosa (Falabella et al., 1999; Amaral et al., 2014). Em decorrência das dores provocadas na manipulação dos pacientes, principalmente durante o banho e troca de curativos, recomenda-se o uso de medicamentos antes de tais procedimentos, de acordo com o tipo de dor e idade do paciente (CORREA et al., 2016).
Cuidados simples como a adição de óleo à água durante o banho, e a utilização de toalhas limpas e macias usadas com leves toques para secar o paciente, podem minimizar os danos à pele. O uso de tecidos leves e de algodão, sem etiquetas e costuras ásperas, também ajudam a evitar ferimentos na pele. Há no mercado algumas opções como Dermasilk® que podem ser utilizadas e possuem ação antimicrobiana (EL HACHEM et al., 2014). Durante o banho, recomenda-se utilizar água morna, não devendo fazer uso de substâncias tóxicas. Para o controle bacteriano, indica-se ácido acético em concentração de 0,25 a 1% (POPE et al., 2012).
A troca dos curativos também é um momento delicado para os pacientes de EB, visto que o traumatismo cutâneo de distintas intensidades que pode dar origem a flictenas, é de difícil tratamento, principalmente por se tratarem de eventos crônicos e reincidentes. Portanto, o tratamento das feridas será de acordo com o seu tipo: feridas secas ou levemente exsudativas, exsudativas e/ou infectadas. Deste modo, hidrogel, lipidocoloide ou placas de silicone não aderentes são os mais indicados para feridas secas ou levemente exsudativas. Enquanto alginato, hidrofibra e espumas de silicone são as mais indicadas para as lesões exsudativas e pomadas antibióticas ou antibioticoterapia parenteral guiada por cultura são recomendadas para as lesões infectadas, como por exemplo, hidrofibra
24
com prata, cujos estudos mostraram ser útil para controle da hipotermia e, pela diminuição da frequência da troca de curativos, possivelmente diminui a dor (CORREA et al., 2016). Ao cuidar das bolhas, o profissional deverá retirar totalmente o conteúdo purulento, e se a bolha estiver em fase inicial, é recomendado drenar o líquido sem despregá-la, para reduzir a dor e o risco de infecção (MARTIN e TORRELO, 2010).
Cuidados especiais devem ser tomados com a alimentação do paciente. É recomendável a ingestão de alimentos macios e pastosos, ricos em fibras, para evitar traumas e incômodos durante a ingestão (AMPAPEB, 2005). No caso do recém-nascido, no ato da amamentação, orienta-se aplicar parafina na aréola e mama para evitar trauma pelo reflexo de procura, bem como a forma correta de segurar o bebê é com uma mão do cuidador atrás do pescoço e outra nas nádegas, evitando fricção excessiva (EL HACHEM et al., 2014).
Estimular a ingestão de líquidos é muito importante, pois ocorre perda constante de secreções através da pele, resultando em bolhas e leva o organismo ao déficit de proteínas. Servem também para minimizar os efeitos da constipação intestinal, que provoca fissuras anais (AMPAPEB, 2005).
Sempre monitorar a anemia do paciente, e se necessário, fazer suplementação de ferro via oral. Se hemoglobina estiver baixa (nível de hemoglobina alvos valores entre 11 e 12 g/dL), recomenda-se transfusão de sangue (POPE et al. 2012).
A higiene oral deve ser cautelosa para não causar traumas, inflamações e formação de bolhas (HUBBARD et al. 2011).
Além dos cuidados supracitados, o paciente com epidermólise bolhosa, bem como seus familiares, necessitam de acompanhamento psicológico para enfrentar essa grave patologia.
2.1.4. Prognóstico
Pelo fato de não haver cura da Epidermólie bolhosa, o tratamento consiste em cuidar das bolhas cutâneas, bem como em prevenir o aparecimento de novas bolhas ou até mesmo o aparecimento de bolhas mais graves, além de prevenir dores e o aparecimento de infecções secundárias. A depender do subtipo, faz-se usos de corticóides
25
orais associados aos analgésicos tópicos ou sistêmicos visando diminuir a dor, além disso, atenção especial deve ser dada em relação ao suporte nutricional, utilizando ácido fólico e polivitamicos, quando indicados (BEGA et al., 2015).
Procedimentos cirúrgicos têm sido realizados em pacientes diagnosticados com EB distrófica recessiva. Braga-Silva e Gerhardt (2014) relataram um caso de uma paciente cujas mãos apresentavam deformidades em luva, dedos fusionados e contraturas músculo-cutâneas (Figura 7A e 7B), que foi submetida a cirurgia para a liberação de comissuras e osteofixação com fios de kirschner e utilização de órtese em raquete no pós-operatório (Figura 7C). Foi verificada uma evolução do paciente na movimentação das mãos e devolução da função de pinça e apreensão dos objetos (Figura 7D), no entanto, após um ano e seis meses da cirurgia, o paciente apresentou uma má adesão ao uso da órtese de manutenção e diminuição da amplitude dos movimentos, sendo portanto, indicada a revisão cirúrgica neste período (BRAGA-SILVA e GERHARDT, 2014). A utilização de órteses nas mãos também é recomendada para aumentar os intervalos entre os procedimentos (MULLETT, 1993; MULLETT, 1998; LADD et al., 1996). O uso de ataduras especiais tem sido indicado para enfaixar ou acolchoar a parte distal das extremidades, a fim de evitar a fusão proximal dos dedos (Figura 8) (HERNANDEZ-MARTINS et al., 2010).
26
Figura 7. Paciente portadora de Epidermólise bolhosa distrófica recessiva apresentando sintoma
de: A: deformidade nas mãos, amputação distal, perda importante da pele palmar. B: Perda de pele dorsal, dificuldade importante de flexo-extensão digital. C: mão da paciente após procedimento cirúrgico, utilizando órtese em raquete que estabiliza o ganho de liberação digital em trans-operatório. D: Ganho limitado em pós-operatório em que a recidiva, é frequente. Fonte: Braga-Silva e Gerhardt (2014).
Figura 8. Paciente portador de Epidermólise bolhosa utilizando ataduras de algodão para a
separação proximal dos dedos das mãos com a finalidade de evitar a fusão proximal os dedos (webbing). Fonte: Hernandez-Martıns et al. (2010).
2.2.
A Vitamina D
2.2.1. Definição de deficiência e insuficiência em vitamina D
A concentração sérica de 25-hidroxivitamina D-25(OH)D é a principal forma circulante de vitamina D e é usada para determinar o padrão corporal de vitamina D.
Até 1998, a deficiência de vitamina D foi redefinida como um nível sanguíneo de 25(OH)D <20 ng/mL (MALABANAN et al., 1998), sendo que um nível sanguíneo de 20 ng/mL considerado adequado saúde óssea (IOM, 2011).
Em 2011, a Sociedade Endócrina publicou as Diretrizes Práticas sobre a Vitamina D, definiu como deficiência de vitamina D25(OH) D <20 ng/mL, insuficiência de 21-29
27
ng/mL e suficiência de pelo menos 30 ng/mL para máxima saúde musculoesquelética e redução do risco de quedas (HOLICK et al., 2011; MURAD et al., 2011). A insuficiência de vitamina D é associada com risco aumentado de fratura, por ocasionar o aumento de secreção do paratormônio e o remodelamento ósseo o qual pode resultar em perda de massa óssea, causando fragilidade óssea (ROSEN, 2011; BODERLON et al., 2009; HOLICK, 2009). Deste modo, os estudos apontam uma relação inversa entre níveis séricos de PTH e níveis séricos de 25(OH)D, em que se verificou que os níveis de PTH começam a estabilizar quando os níveis de 25(OH)D apresentam valores entre 30-40 ng/mL (HOLICK, 2017). Portanto, o efeito protetor da vitamina D contra as fraturas é em decorrência da sua atuação positiva na homeostase do metabolismo do cálcio, o qual suprime a secreção de PTH, inibindo o remodelamento ósseo e aumentando a densidade mineral óssea (MASTAGLIA et al., 2011).
Segundo a Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial e da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia os valores de referência da vitamina D-25(OH)D, estratificados de acordo com a idade e as características clínicas individuais, constam na Tabela 5. Acima de 20 ng/mL é o valor desejável para população saudável (até 60 anos), entre 30 e 60 ng/mL é o valor recomendado para grupos de risco: gestantes e lactantes, pacientes com restrições à exposição solar, indivíduos com osteomalácia, raquitismo, osteoporose, hiperparatireoidismo, pacientes acometidos por fraturas ou quedas recorrentes, com doenças autoimunes, doença renal crônica, síndromes de má absorção – como após cirurgia bariátrica e doença inflamatória intestinal- e sob uso de medicamentos que possam interferir com a formação e degradação da vitamina D – como terapia antirretroviral, glicocorticoides e anticonvulsivantes. Acima de 100 ng/mL existe risco de toxicidade e hipercalcemia (FERREIRA et al., 2017).
Segundo a Sociedade Americana de Endocrinologia o limite superior dos níveis séricos de 25-OHD3 de até 100ng/mL (250 nmol/L) é seguro e não provoca intoxicação (HOLICK et al., 2011). A dose tóxica de vitamina D estimada deve ser maior que 100.000UI por dia, durante um período de pelo menos 1 mês (ARAKI et al., 2011).
Apesar de raros, em razão do tratamento da hipovitaminose D, o número de casos de intoxicação por vitamina D tem aumentado, juntamente com a busca por medicamentos manipulados. Marins et al. (2014) relataram um estudo de caso em que o paciente foi diagnosticado com intoxicação por vitamina D devido a um erro de manipulação da droga, que ficou constatada por meio da análise laboratorial das cápsulas, que continham 4.000.000UI ao invés de 2.000UI por cápsula. Os erros de manipulação,
28
que levam a superdosagens e a ingestão abusiva de suplementos têm colaborado para o aumento dos casos de intoxicação (PLUDOWSKI et al., 2013), ocasionando sintomas de hipercalcemia, alterações do metabolismo ósseo e perturbações nas quantidades de fósforo e cálcio no soro (SU et al., 2014). Segundo Pludowski et al. (2013) a intoxicação de vitamina D por ocasionar a hipercalcemia e/ou hipercalciúria e hiperfosfatemia, acaba resultando em perda óssea, litíase renal e se não for tratada por um período de tempo prolongado, pode causar calcificação de vasos sanguíneos e rins. Perda de apetite, náuseas, vômito, constipação, poliúria, polidipsia, desorientação, perda de peso e, em alguns casos, insuficiência renal, são sintomas da toxicidade da vitamina D.
Tabela 5. Valores de referência da vitamina D - 25 (OH) D. Concentração sérica 25- (OH)D
(ng/mL) Recomendação
>20 População saudável abaixo de 60 anos
30-60 População acima de 60 anos e grupos de risco*
>100 Risco de toxicidade e hipercalcemia
Fonte: Ferreira et al., 2017
2.2.2. Causas de deficiência
A deficiência e a insuficiência de vitamina D são problemas de saúde pública a nível mundial, sendo comum em crianças de todo o mundo (HOLICK, 2017). Estima-se que aproximadamente 30% das crianças e 60% dos adultos em todo o mundo são deficientes e insuficientes em vitamina D, respectivamente (DALY et al., 2012).
Na China, Europa, Índia, Oriente Médio, América do Sul, Austrália tem sido verificada alta prevalência de deficiência e insuficiência de vitamina D (HOLICK, 2017).
A diminuição no consumo de leite, a utilização de protetor solar durante a exposição ao Sol e o aumento da incidência de obesidade têm sido relatadas como possíveis fatores que contribuem para tais valores (LOOKER et al., 2011).
Algumas populações estão mais sujeitas a apresentar hipovitaminose D do que outras, sendo a falta de exposição aos raios ultravioletas solares um dos principais fatores de risco (Tabela 6) (PREMAOR e FURLANETTO, 2006). Em latitudes mais distantes da zona tropical, a radiação torna-se menor e o uso de maior quantidade de vestimentas
29
dificulta o processo de exposição ao sol (DARLING et al., 2014). A raça também está correlacionada com a hipovitaminose D, havendo estudos que mostram maior facilidade de síntese da vitamina D (25-Hidroxivitamina D) pelos causasianos mediante exposição solar quando comparados a afrodescendentes,em decorrência da melalina da pele (PREMAOR et al., 2008).
Tabela 6. Fatores de risco para a hipovitaminose D. Pouca exposição à luz UVB
Uso excessivo de roupas
Países de pouca insolação (alta latitude)
Pouca penetração da luz UVB durante o inverno na atmosfera Uso de bloqueadores solares
Confinamento em locais onde não há exposição à luz UVB
Diminuição da capacidade de sintetizar vitamina D pela pele
Envelhecimento Fototipo
Raça amarela
Doenças que alteram o metabolismo da 25-hidroxivitamina D ou 1,25 dihidroxivitamina D
Fibrose cística
Doenças do trato gastrointestinal Doenças hematológicas
Doenças renais Insuficiência cardíaca Imobilização
Fonte: Premaor e Furlanetto, 2006.
A pele é o único sítio capaz de produzir vitamina D a partir da exposição à luz solar (radiação ultravioleta na faixa de 290-315 nm). Apesar disto, seu consumo dietético (entre100-200 UI por dia) se torna essencial quando a exposição solar é insuficiente para alcançar as necessidades cotidianas (HOLICK et al., 2011). Deste modo, a ingestão de alimentos ricos em vitamina D é importante para suprir as necessidades diárias de tal vitamina (Tabela 4).
30
Fonte: USDA. Disponível em: http://www.ars.usda.gov/nutrientdata
A Sociedade Americana de Endocrinologia, com o objetivo de fazer recomendações para prevenir e tratar a deficiência/insuficiência de vitamina D, estabeleceu uma faixa de ingestão (HOLICK et al., 2011). Recomenda-se para crianças de 0-1 ano a ingestão de 400-1000 UI (10-25 µg) de vitamina D por dia, enquanto a recomendação de 600-1000 UI/dia (15-25 µg/ dia) é feita para crianças acima de 1 ano de idade. Adultos e idosos devem ingerir de 1500-2000 UI/dia (37,5-50 µg/dia) (Tabela 5).
Tabela 5. Ingestão diária recomendada de vitamina D para indivíduos de acordo com o estágio de vida: Necessidade média estimada (EAR), Ingestão dietética recomendada (RDA), Nível superior tolerável de ingestão (UL).
*Para lactentes, AI de vitamina D é de 400UI/dia para 0-6 meses de idade e 400UI/dia para 6-12 meses de idade. Fonte: Institute of Medicine. (2010). Adaptado de Peters e Martini, 2014.
31
2.2.3. Importância e mecanismos de ação
A produção de vitamina D se dá a partir do 7-dehidrocolesterol presente na derme e epiderme, após exposição aos raios ultravioleta B. Este composto é transformado em uma forma não metabolicamente ativa, a vitamina D3, transportada pela corrente sanguínea até o fígado, onde sofre uma hidroxilação no carbono 25, resultando na 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] ou calcidiol, cuja maior parte é depositada no tecido gorduroso. A hidroxilação na posição 1 que resulta na forma ativa da vitamina D ocorre nas mitocôndrias dos túbulos contornados proximais do rim, sob ação da enzima 1- α hidroxilase, transformando-se em 1,25 dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] ou calcitriol (ALVES et al., 2013) (Figura 12).
Figura 12. Metabolismo da vitamina D. Fonte: Alves et al. (2013)
Estudos mostraram que a 1,25(OH)2D seria a responsável pela estimulação do transporte ativo de cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático (RS) pela
cálcio-32
ATPase e que a atividade desta enzima seria regulada pela fosforilação de proteínas na membrana do RS estimulada pela 1,25(OH)2D (BOLLAND et al., 1983; BOLLAND et al., 1986).
A principal ação da 1,25(OH)2D é contribuir para manter níveis séricos e extracelulares de cálcio constantes, assim como o metabolismo do fósforo. Assim sendo, sua principal função é manter os níveis séricos de cálcio e fósforo em um estado normal
capaz de propiciar diversos eventos metabólicos, inclusive a mineralização óssea. O baixo consumo de cálcio e vitamina D em períodos de crescimento pode influenciar negativamente o desenvolvimento ósseo (HOLICK, 2004), causando retardo de crescimento, anormalidades ósseas, aumentando o risco de fraturas na vida adulta (BISCHOFF-FERRARI, 2006). A diminuição da absorção intestinal do cálcio também está correlacionada à diminuição da vitamina D e ocasiona hipocalcemia, que resulta em um processo de hiperparatireoidismo compensatório com aumento da mobilização do cálcio ósseo e diminuição da depuração renal do cálcio e um aumento na depuração do fosfato. Com a diminuição da absorção intestinal, resulta em hipofosfatemia e a depender da gravidade e/ou duração da doença, pode ocasionar hipocalcemia (DAWSON-HUGHES et al., 1997; KINYAMU et al., 1997). Além da deficiência de vitamina D, a deficiência de cálcio causa raquitismo (HOLICK et al., 2006).
Hormônios como prolactina, estrógeno, hormônio do crescimento (GH) e cortisol, influenciam os níveis séricos de 1,25(OH)2D, possivelmente gerando um aumento desta última (NORMAN, 2001). Estudos têm demonstrado a influência da deficiência de vitamina D na secreção de prolactina pela hipófise, na regulação do magnésio, na liberação de insulina pelo pâncreas, na depuração da creatinina endógena e na manutenção da musculatura esquelética (WALTERS, 1992; HOLICK, 1995; FONSECA et al., 1984; PFEIFER et al., 2002).
2.2.4. Tratamento e Prevenção
Existem duas formas de vitamina D: a vitamina D2 e a D3. A primeira, está presente nos cogumelos e foi produzida comercialmente por leveduras expostas a raios ultravioletas. Enquanto a vitamina D3 (colecalciferol) é produzida na pele durante a exposição ao sol, além de estar presente em óleo de peixe e óleo de fígado de bacalhau.
33
Apesar de ser usada há mais de 50 anos, a eficiência do uso de vitamina D2 para o tratamento e prevenção da deficiência de vitamina D tem sido questionada, no entanto, estudos relataram que a suplementação de vitamina D2 é tão eficaz quanto a suplementação de vitamina D3, pelo menos em relação à saúde do osso ((HOLICK, 2017).
Para se estabelecer um tratamento, é necessário reconhecer o possível motivo que levou o paciente a apresentar deficiência de vitamina D, podendo ser uma dieta deficiente ou ainda pouca exposição à luz solar. A administração de doses diárias de vitamina D é uma das alternativas para tratar a sua deficiência. Para atingir níveis sanguíneos na faixa de 40 a 60 ng / mL requer uma dose diária de 4.000 a 5.000 UI de vitamina D2 ou vitamina D3, diariamente (HEANEY et al., 2003; EKWARU et al., 2014).
Em relação aos adultos com obesidade (IMC> 30) quantidades de duas a três vezes mais de vitamina D são necessárias para tratar e prevenir a deficiência de vitamina D (BOONCHAYA-ANANT et al., 2014). Enquanto, para mulheres grávidas, estudos conduzidos por Hollis et al. (2011), mostraram que ao receberem doses diárias de 4.000 UI de vitamina D3 durante a gravidez as mulheres mantiveram um nível de 25(OH)D de aproximadamente 50 ng/mL, sem evidência de toxicidade. No caso de crianças com deficiência, a dose utilizada é 2.000 UI de vitamina D diariamente, durante seis a oito semanas (HOLICK et al., 2011; GORDON et al., 2008).
Para pacientes com problemas na absorção gastrointestinal da vitamina D, a exposição ao sol ou à luz solar artificial pode ser uma alternativa eficaz para tratar e prevenir a deficiência (DABAI et al., 2012).
2.2.5. Epidermólise bolhosa e déficit de vitamina D
Estudos recentes têm mostrado que possivelmente a vitamina D seja um fator extrínseco capaz de afetar a prevalência de doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla, diabetes melito insulino-dependente, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e lúpus eritematoso sistêmico. Desse modo, sugere-se que haja uma interação entre a vitamina D e o sistema imunológico através de sua ação sobre a regulação e a diferenciação de células como linfócitos, macrófagos e células natural killer (NK), além de interferir na produção de citocinas in vivo e in vitro, possui efeitos imunomoduladores,
34
diminuindo a produção de interleucina-2, do interferongama e do fator de necrose tumoral; inibição da expressão de interleucina-6 e inibição da secreção e produção de auto anticorpos pelos linfócitos B (BIASEBETTI et al., 2018), conforme pode ser observado na Tabela 3.
Tabela 3. Resumo dos principais efeitos da vitamina D no sistema imunológico.
Fonte: Lopes Marques et al. (2010).
Deste modo, os pacientes portadores de EB, pelo fato de não poderem se expor diretamente à luz solar, essencial para a formação da Vitamina D, constituem uma população de risco provável para deficiência desta vitamina. Até o momento, não conhecemos estudos de pacientes com EB e a deficiência de Vitamina D.
35
3.OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Descrever o perfil clínico-epidemiológico e níveis de vitamina D em pacientes com Epidermólise Bolhosa, acompanhados no ambulatório de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia.
3.2 Objetivos específicos
1. Analisar o perfil clínico-epidemiológico dos doentes com EB; 2. Determinar os níveis de vitamina D nos doentes com EB;
36
4. MATERIAL E MÉTODOS
4.1. Tipo e local de estudo
Foi efetuado um estudo descritivo, transversal, a doentes com EB registrados no Núcleo de Estudos e Atendimento Multidisciplinar aos Portadores de Epidermólise Bolhosa Congênita do Sudoeste da Bahia e acompanhados no ambulatório de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, Vitória da Conquista, Bahia.
4.2 Critérios de inclusão e exclusão
Todos os doentes com o diagnóstico confirmado de EB e acompanhados no ambulatório de Dermatologia da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia., foram selecionados para participar no estudo. Foram critérios de exclusão a residência muito distante do local de recolha de dados, que impossibilitaria a correta aplicação do protocolo de estudo e aqueles em que não se obtevivesse o consentimento informado.
4.3 Avaliação dos pacientes e recolha de dados
A avaliação dos pacientes e recolha dos dados a analisar foi efetuada em dois momentos. No primeiro, após contato com os pacientes, foi agendada uma consulta para a realização de exame clínico e preenchimento do formulário de pesquisa, padronizado e, especificamente, elaborado para o estudo (anexo II). Em seguida, foram encaminhados ao laboratório, localizado no município de Vitória da Conquista, estado da Bahia, Brasil, para a realização dos exames sanguíneos, incluindo a medição dos níveis de vitamina 25(OH)D. O dia da colheita foi decidido pelo paciente por forma a não interferir com a sua vida pessoal. Foi oferecido auxílio para transporte aos pacientes com dificuldades económicas e o realização dos exames não representou custos adicionais para os pacientes. Não foi recomendada a suspensão de suplementação da referida vitamina àqueles pacientes que já faziam uso em sua dieta.
O exame consistiu na coleta de uma amostra de sangue de cada paciente, de maneira cuidadosa para não causar lesões. O Método de quimioluminescência foi
37
utilizado para medir os níveis séricos de 25(OH)D, cuja unidade foi ng/mL. Os intervalos de referência para 25(OH)D foram: nível suficiente de 30 a 100 ng/mL; insuficiente de 20 a 29 ng/mL e deficiente inferior a 20 ng/mL (Tabela 5).
4.4 Análise dos dados
Os dados foram compilados para um formulário eletrônico desenvolvido pelo software Epi-Info versão 7.0 e transferidos para o programa Microsoft Excel 2016. Foram gerados gráficos e tabelas para a apresentação dos resultados. Para as variáveis quantitativas foi calculada a média, a mediana, o desvio padrão, o valor mínimo e valor máximo. Enquanto, para as variáveis qualitativas calculou-se as frequências e porcentagens. Foi utilizado o software Sisvar versão 5.6 para a realização da análise de variância (ANOVA) e as médias foram comparadas pelo teste Scott-Knott a 5% de probabilidade.
4.5 Aspetos éticos
Para cada participante ou responsável legal, antes de sua inclusão na pesquisa, foi obtido um termo de consentimento livre e esclarecido contendo os objetivos e métodos dessa pesquisa (Anexo I). O protocolo do estudo foi submetido à aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e Aprovado sob o protocolo 32997614.5.0000.0055. A coleta se deu uma única vez, em momento determinado em concordância com autor da pesquisa e, ao mesmo tempo, adequado à locomoção do paciente, a fim de preservar a sua comodidade e integridade física, ressaltando que não houve nenhum custo financeiro de qualquer natureza para os participantes dessa pesquisa, e/ou para os seus responsáveis legais.
38
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na região sul e sudoeste do estado da Bahia, Brasil, estão registrados 49 pacientes com EB, dispersos por 21 municípios. Desde o início do registro morreram cinco pacientes. Dos restantes 44 e dadas as dificuldade nas comunicações foi possível recrutar, apenas, 22 pacientes para o estudo. Destes, um paciente de 19 anos após múltiplas infecções de pele e infecções ósseas, teve sepse que evoluindo para a falência múltipla dos órgãos, veio a óbito. E numa criança de cinco anos não foi possível efetuar as colheitas pelo que foram ambos excluídos da análise dos dados. Assim, foram estudados 20 pacientes portadores de EB.
4.1 Perfil clínico-epidemiológico
Os pacientes portadores de EB que participaram do estudo eram oriundos de municípios das regiões Sul e Sudoeste do estado da Bahia, Brasil. Os municípios de Lagoa Real, Barra da Estiva e Vitória da Conquista concentraram o maior número de pacientes estudados. Os demais participantes vieram dos municípios de Jequié, Salvador, Jussiape e Ibicoara (Figuras 13A e 13B). Não há estudos sobre a epidemiologia de pacientes com EB, nem correlação desta doença com fatores regionais e ambientais. Até o momento o que se sabe é que a Epidermólise bolhosa é uma genodermatoses rara, que integra um grupo de doenças hereditárias causadas por mutações em várias proteínas estruturais da pele (PRODINGER et al., 2019). O fato de ser comum o casamento entre membros de uma mesma família, na maioria dos casos matrimônio entre primos, faz com que a consanguinidade esteja correlacionado com a frequência da doença nesta região. No entanto, investigações acerca da maior incidência de EB nesta região da Bahia são necessárias.
39
Figura 13 A. Percentual de pacientes portadores de Epidermólise bolhosa (EB) que participaram
do estudo, em relação aos seus municípios de origem. Fonte: Autor.
Figura 13 B. Mapa apontando os municípios de origem dos pacientes portadores de Epidermólise
bolhosa (EB) que participaram do estudo. Fonte: https://www.brasil-turismo.com/bahia/mapa-bahia.htm. Adaptado pelo Autor.
Os pacientes com EB estudados se caracterizam por advir, quase que totalmente, de famílias carentes, sem poder aquisitivo, com pais assalariados, com baixo grau de escolaridade e apesar de serem atendidos pelo Núcleo de Dermatologia da UESB, onde são acompanhados por equipe multidisciplinar, têm dificuldades financeiras no
0 20 40 60 80 100 Jussiape Salvador Jequié Barra da Estiva Ibicoara Vitória da Conquista Lagoa Real Total
Percentual de pacientes portadores de EB (%)
M un icípio s do esta do da B a hia , B ra sil.
40
deslocamento de suas cidades para os grandes centros para as consultas, realizar os exames e comprar as medicações, além de muitas vezes deixarem de tomar medicamentos por falta de dinheiro. Dos pacientes participantes desta pesquisa, 67% são moradores de pequenas cidades do interior da Bahia, inclusive alguns são moradores da zona rural e residem em locais praticamente isolados, de difícil acesso, sem comunicação, sequer sinal de telefone ou internet. Esta inclusive foi uma grande dificuldade para contactar os pacientes ao longo da pesquisa, visto que alguns deixavam contato de familiares ou pessoas conhecidas para dar recado. Na maioria das vezes os pacientes contam com a liberação de carros das prefeituras para se deslocarem para as consultas e exames, mas enfrentam a dificuldade da burocracia na liberação e em alguns casos, ocorre a negativa do veículo para o transporte.
A Associação de familiares, amigos e portadores de Epidermólise bolhosa da Bahia (AFAPEB-BA) tem realizado um trabalho de orientação e auxílio aos pais destes pacientes, dando informações sobre os cuidados básicos que se deve ter com eles no cotidiano, buscando apoio do poder público, inclusive para conseguir medicações e curativos. São realizadas reuniões mensais para troca de experiências e dificuldades enfrentadas por eles, bem como realizam palestras com profissionais de saúde, pesquisadores da área, para darem esclarecimentos e orientações sobre a doença e os cuidados com o paciente.
Inclusive, nas reuniões as mães são orientadas em relação às novas gestações, visto que muitas ao terem os primogênitos apresentando a doença, acabam por evitar outros filhos, mas algumas famílias têm optado pelo segundo filho, ou para aumentar a família ou por conta do óbito do primogênito com EB. Como a Epidermólise bolhosa pode ser classificada em cinco subtipos, há as formas recessivas e dominantes. Na EB simples, cujo gene é dominante, o próximo filho tem grande possibilidade de herdar o gene e manifestar a doença, mas no caso da EB distrófica, pelo gene ser recessivo, o próximo filho não manifestará a doença. Estas informações são repassadas aos pais durante as reuniões. Até este momento, foi registrado no grupo um caso de mãe de paciente com EB distrófica e que teve o segundo filho saudável. Também há dois casos de mulheres que engravidaram, mães de pacientes com EB, que ainda estão gestantes.
41
Na Tabela 7 constam as características dos pacientes participantes da pesquisa. O diagnóstico de Epidermólise bolhosa para a maioria dos pacientes (70%) ocorreu no momento do parto, enquanto em 10% dos casos, ocorreu entre 24-48 horas e após 48 horas até sete dias após o nascimento foi registrado em 20% dos casos. Os dados corroboram com Braga-Silva et al. (2014) que relataram ser comum a observação dos sintomas de EB desde o nascimento ou ainda na infância.
O próprio Núcleo de Estudos e Atendimento Multidisciplinar aos Portadores de Epidermólise Bolhosa Congênita do Sudoeste da Bahia tem realizado um trabalho de treinamento dos graduandos de medicina da UESB e fornecido informações aos colegas da Medicina em todo o país para facilitar o diagnóstico da EB.
Quanto ao gênero, verificou-se que 60% são do sexo feminino e 40% do sexo masculino. Assim como no presente estudo, a prevalência do sexo feminino pode ser verificada nos dados fornecidos pela AFAPEB-BA, em que dos 43 pacientes vivos, 26 (60%) são do sexo feminino e 17 (40%) do sexo masculino. Dos pacientes registrados falecidos, cinco eram homens e um mulher.
Considerando o número total de pacientes registrados (vivos e falecidos), verifica-se para pacientes do verifica-sexo masculino e feminino, percentuais de 45% e 55%, respectivamente. Diferentemente deste estudo, Fantauzzi et al. (2008) relataram predominância do sexo masculino (53,4%) em relação ao feminino (46,6%), quando avaliaram um grupo de 60 paciente com EB. Na literatura não há dados concretos sobre a predominância nos gêneros ou raças. No entanto, segundo Hayles (2006), a EB afeta ambos os gêneros igualmente, assim como todos os grupos raciais e étnicos.
A mediana das idades dos pacientes foi de 7,5 anos, sendo o paciente mais novo com dois anos e o de maior idade com 20 anos. Não há dados publicados na literatura a respeito da sobrevida dos pacientes portadores de EB, no entanto, se observou, a partir de registros disponibilizados pela AFAPEB-BA que dos pacientes falecidos, o paciente de maior idade tinha 21 anos e o mais novo faleceu com 5 anos.
Tabela 7. Características dos pacientes portadores de Epidermólise bolhosa (EB) participantes
do estudo.
Características n=20
n (%)
Idade (anos) Média (DP) 9,65 (5,98)
42
Gênero Masculino 8 (40)
Feminino 12 (60)
Período de diagnóstico da doença No nascimento - 24 horas após 14 (70) 24-48 horas após o nascimento 2 (10)
Após 48 horas até 7 dias após o
nascimento 4 (20)
Há parentesco entre os pais* Não 9 (47,4)
Sim 10 (52,63)
Etnia/Fototipo Branco 18 (90)
Pardo 2 (10)
Negro 0 (0)
DP: desvio padrão; vmín: valor mínimo; vmáx: valor máximo. * Um responsável pelo paciente não soube informar o parentesco entre os pais. Tabela elaborada pelo autor.
Observou-se que em 47,4% dos pacientes avaliados não havia parentesco conhecido entre os pais, enquanto 52,63% tinha pais cujo parentesco era serem primos de 1°, 2° e 3° grau. Do total de pacientes com parentesco entre os pais (10), quatro apresentam parentesco por seus pais serem primos de 2° grau (40%), quatro são primos de 3°grau (40%) e dois pacientes tem pais que são primos de 1°grau (20%).
A EB pode afetar qualquer sexo e etnia (SILVA et al., 2004). No presente estudo a maioria dos casos trata-se de pessoas brancas (90%). De realçar que não encontramos nenhum caso em negros.
Quanto à presença de morbidades associadas, 25% dos pacientes apresentaram mais de uma morbidade. Na tabela 8, constam as morbidades mais frequentes: anemia ferropriva (90%), atopia (25%), crise convulsiva (2%), cardiopatia (2%), diabetes mellitus (3%), doenças reumáticas (3%), hipertensão arterial (3%), nefropatias (3%) e tireoidopatias (3%).
Existem diversas doenças que são comorbilidades adicionais à Epidermólise bolhosa. Dos pacientes com EB avaliados neste estudo 25% apresentaram manifestações alégicas. Parece ser comum que pacientes com EB distrófica, na forma recessiva, apresentem outras doenças de pele como neoplasma cutâneo, eczema, dermatite atópica e alergias (FUTAGAMI et al., 2017).
A anemia ferropriva foi observada em 90% dos pacientes (n=18), que indicaram a utilização de suplementos à base de Ferro, com medicamentos cujos princípios ativos
43
são: sacarato de hidróxido férrico (23,1%), glicinato férrico 250mg/mL + ácido fólico 0,20mg/mL (38,46%), ferripolimaltose (7,69%) e sulfato ferroso (7,69%). Alguns pacientes (23,07%) só souberam informar que dão suplemento de ferro aos filhos, porém não lembraram o nome do medicamento ou ainda, o princípio ativo.
A anemia é uma comorbilidade adicional desta doença genodermatose, principalmente da EB distrófica recessiva (SANTOS, 2010). Assim como no presente estudo, ao avaliar um grupo composto por 24 pacientes com EB, Carrilho (2011) encontraram a anemia ferropriva como morbidade mais frequente, presente em 100% dos pacientes, além da estenose esofágica (41,6%), refluxo gastro-esofágico (70,8%), doenças cardiovasculares (12,5%), infecções urinárias frequentes (4,16%), osteopenia (4,16%), lesão ocular (4,16%) e depressão (4,16%).
O Protocolo de tratamento para pacientes portadores de epidermólise bolhosa (2016) aponta que pacientes com EB distrófica, subtipo recessivo (EBDR) pode ter apresentação clínica de leve à severa. Dentre as diversas manifestações, a má absorção dos nutrientes costuma levar à anemia ferropriva, e a desnutrição calórico proteica provoca déficit no desenvolvimento global do paciente com EB. Segundo Fine e Melleiro (2009), a anemia grave, principalmente pela deficiência de ferro, leva a fadiga, falta de ar, pobre cicatrização das feridas e a anorexia. No Congresso DEBRA Internacional (ZERMATT, 2018), foram citados como as possíveis causas da anemia no paciente com Epidermólise Bolhosa: a redução na ingestão alimentar, a redução na absorção intestinal, a perda pelas feridas e pela inflamação crônica. Sugeriu-se como tratamentos a dieta equilibrada, cuidados com as feridas para reduzir as inflamações, reposição com ferro (sendo uma causa frequente de constipação) ou endovenoso, transfusões sanguíneas e eritropoetina endovenosa, sendo esse último um tratamento de alto custo. A indicação de transfusões deve ser realizada baseada no resultado da hemoglobina, sendo < 8g/dL = indicação de transfusão sanguínea ou ferro endovenoso. Se a hemoglobina for igual a 10 g/dL, a reposição oral do ferro já seria suficiente. A transfusão de sangue só é sugerida para pacientes com Epidermólise bolhosa simples (EBS) em caso de presença de sintomas, enquanto para os pacientes com EBD e EBJ avaliar a cada 6 meses a 1 ano.
Para tratar possível desnutrição em pacientes com EB, tratamento com suplementos têm sido realizados. No presente estudo, constatou-se que 35% faz uso de suplementos kids (fonte de vitaminas do complexo B, vitaminas A, C e D) e 5% usa
