FELIPE BARBIERI WOHLGEMUTH
AVALIAÇÃO DO RISCO DE LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES ASSOCIADO AO IMPLANTE MAMÁRIO. UMA
REVISÃO SISTEMÁTICA. Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal de Santa Catarina para obtenção do Título de Mestre em Ciências Médicas.
ORIENTADOR: Prof. Dr. Armando José d’Acampora
FLORIANÓPOLIS 2018
Ficha de identificação da obra elaborada pelo autor,
através do Programa de Geração Automática da Biblioteca Universitária da UFSC.
WOHLGEMUTH, FELIPE BARBIERI
Avaliação do risco de linfoma anaplásico de células grandes associado ao implante mamário. Uma revisão sistemática. / FELIPE BARBIERI WOHLGEMUTH ; orientador, Armando José d'Acampora, 2018. 70 p.
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas-Novo, Florianópolis, 2018.
Inclui referências.
1. Ciências Médicas-Novo. 2. Implantes de Mama. 3. Silicones. 4. Linfoma Anaplásico de Células Grandes. 5. Revisão. I. d'Acampora, Armando José. II. Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas-Novo. III. Título.
FELIPE BARBIERI WOHLGEMUTH
Avalia~io do risco de linfoma anaplasico de celulas grandes associado ao implante mamario. U ma revisio sistematica
Esta disserta9ao foi submetida ao processo de avalia9ao pela Banca Examinadora para obten9ao do titulo de:
MESTRE EM CIENCIAS MEDICAS
r1
E aprovada em 30 de novembro de 2018, t ndendo as no a d legisJa9ao vigente da llJniversidade Federal de Santa Catarina, Programa de P6s-Gradua - em Ci ~ c as e ic , Area de Concentra9ao1 Investiga~io Clinica.
P of. Dr. Getulio Ro rigues de Oliveira Filho
CoordeQ or do Programa
Banca Examina ra:
Pror. Dr8. Tania Silvia Frode
Membro
“Não tenha medo de pensar diferente dos outros; tenha medo de pensar igual e descobrir que estão todos errados!“ José Maria de Eça de Queiroz
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais Horst Wohlgemuth (in memoriam) e Maria Luísa Barbieri Wohlgemuth, os meus maiores incentivadores.
À minha esposa Raquel Campos Galvão de Queirós, apoiadora dos meus projetos.
Ao meu filho Eduardo Galvão de Queirós Wohlgemuth, por ser carinhoso, companheiro e preencher nossas vidas com muito amor e alegria.
Ao meu filho caçula Gustavo Galvão de Queirós Wohlgemuth, que recém entrou em nossas vidas, mas já estabeleceu o seu lugar em nossos corações.
À colega médica Profa. Dra. Marília Bastos Quirino Brasil, que aceitou o desafio de participar desta revisão e muito contribuiu com críticas e sugestões.
Ao meu orientador e amigo Prof. Dr. Armando José d’Acampora, que me deu toda liberdade e apoio necessários para o meu crescimento científico.
RESUMO
Introdução- Embora o linfoma anaplásico de células
grandes associado ao implante mamário (LACG-AIM) seja uma doença rara, a sua incidência crescente tem sido motivo de muitos debates. Em 2016, a Organização Mundial da Saúde reconheceu oficialmente o LACG-AIM como uma entidade clinico-patológica distinta.
Objetivo- O objetivo geral deste estudo foi avaliar o risco
de LACG-IAM em pacientes com implantes mamários. O risco de LACG-AIM considerando as razões da cirurgia (estética ou reconstrutiva) e o tipo de implante também foi estudado.
Método- Foi realizada uma revisão sistemática de estudos
epidemiológicos nas bases de dados do Pubmed, Scopus, ScienceDirect, LIVIVO, Biblioteca Cochrane, Google Acadêmico e OpenGrey. Somente estudos de coortes e casos-controle foram considerados elegíveis e a intervenção estudada foi a colocação do implante mamário. O grupo de pacientes com implantes mamários foi comparado com pacientes sem implantes. O desfecho primário de interesse foi a confirmação diagnóstica de LACG-AIM. A avaliação da qualidade dos estudos foi realizada com base na Escala de Newcastle-Ottawa (ENO). O efeito das intervenções foi medido pelo método de Mantel-Haenszel.
Resultados- Foram selecionados 12 estudos e 214 casos
confirmados. Com base na ENO, quatro estudos foram considerados de alta qualidade; três, de média qualidade; e três, de baixa qualidade. Quanto ao quesito de comparabilidade, seis estudos foram considerados de baixa qualidade. O aumento do risco relativo global de LACG-AIM foi encontrado em apenas um estudo. Dois estudos demonstraram que o LACG-AIM é mais frequente que outros tipos de linfomas mamários em pacientes com
implantes. Não foi possível determinar o risco de LACG-AIM, considerando as razões da cirurgia (estéticas ou reconstrutivas). Um estudo mostrou que as texturas do tipo perda de sal e de poliuretano apresentam maior risco de desenvolver LACG-AIM que a textura por impressão negativa. A raridade do LACG-AIM foi uma grande limitação do estudo. A metanálise não foi possível devido à heterogeneidade entre os estudos.
Conclusão- Apesar da sua baixa incidência, encontramos
evidências de um aumento no risco de LACG-AIM em pacientes com implantes mamários. Outros estudos ainda serão necessários para melhor quantificação desse risco e para entender porque alguns estudos com grandes amostras não apresentaram nenhum caso da doença.
O protocolo deste estudo está registrado no PROSPERO sob o código CRD 42018087984.
Descritores: 1. Implantes de Mama 2. Silicones 3. Linfoma Anaplásico de Células Grandes 4. Estudos de Coortes 5. Revisão
ABSTRACT
Introduction- Although the breast implant-associated
anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) is a rare disease, its increasing incidence has been the subject of many debates. In 2016, the World Health Organization officially recognized BIA-ALCL as a distinct clinical-pathological entity.
Objective- The overall objective of this study was to assess
the risk of BIA-ALCL in patients with breast implants. The risk of BIA-ALCL considering the reason for surgery (aesthetic or reconstructive) and the type of implant were also studied.
Methods- A systematic review of epidemiological studies
was carried out in Pubmed, Scopus, ScienceDirect, LIVIVO, Cochrane Library, Google Scholar and OpenGrey databases. Only cohorts and case-control studies were considered eligible and the intervention studied was the placement of breast implant. The group of patients with breast implants was compared to patients with no implant. The primary outcome was the confirmation of BIA-ALCL.
The quality evaluation of the studies was carried out on the basis of the Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Extracted data were analyzed using the Mantel-Haenszel method.
Results- Twelve studies were selected with 214 confirmed
cases. Based on NOS, four studies were considered of high quality; three, of medium quality; and three, of low quality. Regarding comparability, six studies were considered of low quality. Increased overall relative risk of BIA-ALCL was found in only one study. Two studies showed that BIA-ALCL is more frequent than other types of breast lymphomas in patients with implants. It was not possible to determine the risk of BIA-ALCL considering the reason for surgery. One study showed that salt loss and polyurethane
textures carry a higher risk of developing BIA-ALCL than the negative imprint texture. The rarity of BIA-ALCL was a major limitation of this study. Meta-analysis was not possible due to heterogeneity among studies.
Conclusion- Despite its low incidence, we found evidence
of an increased risk of BIA-ALCL in patients with breast implants. Further studies are needed to better quantify this risk and to understand why some studies with large samples did not present any case of the disease.
The protocol of this study is registered in PROSPERO under the code CRD 42018087984.
Keywords: 1. Breast Implants 2. Silicones 3. Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic 4. Cohort Studies 5. Review
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Estudos selecionados para avaliação
qualitativa...33 Tabela 2: Estudos excluídos com
justificativas...34 Tabela 3. Avaliação dos autores sobre cada item de risco de viés dos estudos de coortes incluídos (Escala de Newcastle-Ottawa)...38 Tabela 4. Avaliação dos autores sobre cada item de risco de viés dos estudos de caso controle incluídos (Escala de Newcastle-Ottawa)...39
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Diagrama de fluxo...30 Figura 2. Gráfico de floresta de comparação (risco relativo): I- Desfecho LACG-AIM; II- Coorte com implante versus coorte sem implante...41 Figura 3. Gráfico de floresta (risco relativo): I- Exposição ao implante mamário; II- LACG-AIM versus outros tipos de linfoma da mama...42 Figura 4. Gráfico de floresta (risco relativo): I- Exposição ao implante mamário; II- LACG-AIM versus outros tipos de linfoma da mama...42
LISTA DE APÊNDICES
Apêndice 1. Protocolo do estudo registrado no
PROSPERO...61 Apêndice 2. Avaliação de qualidade de cada estudo após consenso entre os revisores...66 Apêndice 3. Financiamento...68
LISTA DE ANEXOS
Anexo 1. Escala de Newcastle-Ottawa para estudos caso-controle...69 Anexo 2. Escala de Newcastle-Ottawa para estudos de coortes...70
ABREVIATURAS E SIGLAS
ALCL Anaplastic large cell lymphoma ALK Anaplastic Lymphoma Kinase
ASPS American Society of Plastic Surgeons
BIA-ALCL Breast Implant-Associated Anaplastic Large
Cell Lymphoma
CD30 Cluster of Differentiation 30
CI Confidence interval
EUA Estados Unidos da América
FDA Food and Drug Administration
IC Intervalo de Confiança
LACG Linfoma anaplásico de células grandes
LACG-AIM Linfoma anaplásico de células grandes
associado ao implante mamário
LH Linfoma de Hodgkin
LNH Linfoma não Hodgkin
MIS Ministério Italiano de Saúde
NCI National Cancer Institute
OR Odds Ratio
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses
PROFILE Patient Registry and Outcomes For
breast Implants and anaplastic large cell Lymphoma Etiology and Epidemiology
PROSPERO International Prospective Register Of
Systematic Reviews
PSF Plastic Surgery Foundation
RR Risco relativo ou relative risk (risk ratio)
SEER Surveillance, Epidemiology and End Results
SIR Standardized incidence ratios
spp. Species pluralis
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO...17
1.1 Descrição da condição...17
1.2 Descrição da intervenção...18
1.3 Como a intervenção poderia atuar...19
1.4 Por que é importante realizar essa revisão?...20
2. OBJETIVOS...22
3. MÉTODO...23
3.1 Critérios para consideração de estudos para essa revisão...23
3.2 Métodos para identificação de estudos...24
3.3 Coleta de dados e análises...25
4. RESULTADOS...30
4.1 Descrição dos estudos...30
4.2 Riscos de viés nos estudos incluídos...34
4.3 Efeito das intervenções...39
5. DISCUSSÃO...45
5.2 Aplicabilidade da evidência...45
5.3 Qualidade da evidência...45
5.4 Vieses potenciais no processo de revisão...47
5.5 Concordâncias e discordâncias com outros estudos ou revisões...47
6. CONCLUSÃO...49
REFERÊNCIAS...51
A. APÊNDICES...61
1. INTRODUÇÃO
1.1 Descrição da condição
O LACG-AIM (Linfoma Anaplástico de Células Grandes Associado ao Implante Mamário) é um subtipo raro de linfoma não-Hodgkin de células T que foi inicialmente descrito em 1997 (1). A etiologia ainda é desconhecida, embora se acredite que mecanismos inflamatórios estejam envolvidos na sua oncogênese (2–4). A manifestação mais comum é o seroma tardio entre o implante e a cápsula fibrosa. A maioria dos pacientes com tumor confinado à cápsula apresenta evolução clínica lenta e prognóstico favorável. Normalmente, a remissão completa é alcançada após a capsulectomia e a remoção do implante. Porém, os pacientes que apresentam massa tumorosa têm um curso clínico mais agressivo e, nesse caso, a doença pode ser fatal (2,5,6).
A oncogênese do LACG-AIM é independente do tempo, pois pode surgir dentro de meses ou mesmo em até 25 anos após a inclusão do implante, sendo que a demora entre os primeiros sintomas e o início do tratamento, na maioria dos pacientes, parece não alterar o curso da doença (4). A confirmação diagnóstica do LACG-AIM é realizada através de testes imuno-histoquímicos pela presença do marcador CD30 e ausência do marcador ALK (1,3,4,7–9). Embora exista na literatura um caso intrigante de LACG-AIM descrito como ALK positivo (10).
Como na maioria dos casos o tumor está restrito à cápsula fibrosa, tem sido sugerida a remoção bilateral dos implantes associada à capsulectomia total, sendo desnecessário o tratamento sistêmico (4). No entanto, quando a doença se estende além da cápsula requer o tratamento adjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia). A taxa de sobrevida global para pacientes diagnosticados com
LACG-AIM é de cerca de 92% em cinco anos (5).
1.2 Descrição da intervenção
A intervenção do presente estudo foi a cirurgia mamária com a inclusão de implante. Por sua vez, a cirurgia da mama pode ter indicação estética ou reconstrutora.
Apesar das inúmeras técnicas operatórias que atualmente se dispõe para a reconstrução mamária, apenas um terço das mulheres que se tratam de câncer de mama optam pela reconstrução. O uso de expansores teve grande impulso com o aprimoramento da segurança e eficácia da expansão dos tecidos submusculares, tornando-se um dos dispositivos mais frequentemente utilizados na reconstrução mamária (11). Provavelmente, o método de reconstrução mais realizado atualmente é mesmo a inclusão de implantes de silicone ou salino (12).
Para os casos de escolha pela reconstrução com retalhos autólogos, uma opção confiável é o retalho miocutâneo baseado no músculo grande dorsal, especialmente se o retalho abdominal estiver contraindicado (13). Além disso, se um implante for incluído na reconstrução, o uso deste retalho sobre o implante pode melhorar o contorno da mama reconstruída (13,14).
Na cirurgia estética, dentre os procedimentos que utilizam implantes mamários, existem basicamente a cirurgia de aumento e a mastopexia com implantes. Na mamaplastia de aumento, o desenvolvimento inadequado, a assimetria e a perda de volume após a gestação são algumas das indicações da cirurgia. Existem diversas técnicas para a cirurgia de aumento, embora nenhuma tenha se mostrado mais eficaz. Os debates são sobre a localização da incisão e o local de implantação. Os implantes podem ser colocados no plano retroglandular ou em diversas variações do plano retromuscular. O plano subfascial também é outra
alternativa (12).
A mastopexia combinada com a cirurgia de aumento, isto é a elevação da mama associada à inclusão de implantes, fornece ao cirurgião todas as ferramentas necessárias para gerenciar os problemas estéticos da mama em uma única operação: tamanho, forma, simetria, tamanho da aréola e posição do complexo areolopapilar (15). Embora este procedimento combine o uso de um dispositivo que é projetado para expandir e adicionar volume com uma operação que é estruturada para levantar e apertar o tecido, Cárdenas-Camarena & Ramírez-Macías publicaram sua experiência de 384 pacientes submetidos consecutivamente à mastopexia com inclusão de implantes, obtendo uma taxa de complicações de 18%, todas descritas como menores (15,16).
Na presente revisão, a inclusão do implante mamário é considerada de forma universal, englobando toda a variedade de técnicas para formar o grupo de pacientes submetidas à inclusão de implante mamário.
1.3 Como a intervenção poderia atuar
O mecanismo preciso da patogênese do LACG-AIM não é claro. Tem sido demonstrado que pequenas quantidades de silicone vazam para os tecidos circundantes, mesmo quando a cápsula do implante está intacta, podendo ser encontrado silicone intracelular em macrófagos dentro da cápsula fibrovascular que circunda o implante (17). O silicone é imunogênico e tem demonstrado induzir
plasmocitomas em camundongos geneticamente
predispostos (18). É possível que a estimulação antigênica crônica de células T por silicone possa induzir linfoma nesses casos raros (17).
No entanto, outras hipóteses têm sido formuladas para explicar a gênese do LACG-AIM. O papel dos biomarcadores sugere que a inflamação subjacente é o
provável iniciador dessa doença e a presença da infecção crônica pelo biofilme bacteriano parece ser um fator
fundamental na patogênese do LACG-AIM (19,20).Uma
maior concentração de bactérias Gram-negativas, em especial a Ralstonia spp. no biofilme do implante mamário pode estar associada a transformação neoplásica (19). Embora não tenha sido possível identificar o tipo de implante em muitos casos de LACG-AIM, os implantes de superfície texturizada têm sido associados ao LACG-AIM (21,22). Além disso, os implantes texturizados também têm sido relacionados com maior crescimento de biofilme bacteriano (23).
Em 2017, Loch-Wilkinson et al propuseram uma hipótese unificadora onde área de superfície texturizada, contaminação bacteriana e susceptibilidade genética do paciente interagem ao longo do tempo para produzir a transformação da célula T (22).
1.4 Por que é importante realizar essa revisão?
No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer estima que 59.700 mil mulheres receberão o diagnóstico de câncer de mama, para cada ano do biênio 2018-2019 (24). A maior parcela dessa população será submetida à mastectomia e cirurgia reconstrutiva com implante. Segundo dados da Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica, mais de 280.000 mulheres submeteram-se à cirurgia de aumento das mamas com implantes em 2016, no Brasil (25). De acordo com a Sociedade Americana de Cirurgiões Plásticos (ASPS), aproximadamente 4 milhões de cirurgias com implantes mamários foram executadas nos EUA, de 1998 a 2009 (26). O FDA (Food and Drug Administration) estimou em 2011 que o total de implantes mamários utilizados em todo o mundo esteja entre 5 e 10 milhões (26). Em 2017, Sieber et al estimaram uma população de 35 milhões de mulheres com implantes mamários no mundo (27).
Apesar dos modelos atuais de implantes mamários possuírem status de seguros e biocompatíveis, os relatórios e as atualizações do FDA sobre a possível associação entre os implantes mamários e o LACG tem reacendido os questionamentos sobre a sua segurança (28).
A ASPS está atualmente cooperando com o FDA para o desenvolvimento de um registro prospectivo de LACG-AIM (26,28). Outro projeto semelhante é o Registro
PROFILE (Patient Registry and Outcomes For
breast Implants and anaplastic large cell Lymphoma Etiology and Epidemiology), que envolve a colaboração
conjunta entre ASPS, FDA e PSF (Plastic Surgery
Foundation) (29). O crescente aumento de publicações de
casos de LACG-AIM sugere uma incidência aparentemente
cada vez maior (6,28,30–33).Apesar disso, em razão da
raridade e da subnotificação do LACG-AIM, os estudos epidemiológicos apresentam grande dificuldade em determinar a sua verdadeira incidência.
Não obstante, ao revisar as notificações de LACG-AIM de registros nacionais de 37 países, que representam a maior fatia do mercado internacional de implantes mamários, Srinivasa et al verificaram que em muitos relatos não havia distinção entre LACG primário da mama e LACG-AIM. Observou também que, em muitos casos, os testes de imuno-histoquímica não haviam sido realizados ou que as amostras dos exames (tecidos, seroma) não estavam disponíveis para revisão (34).
A falta de fortes evidências epidemiológicas torna mais difícil uma conclusão firme sobre o papel causal dos implantes mamários nessa doença. No entanto, acredita-se que já existam fortes evidências clínicas e patológicas de um papel causal e a atual falta de dados epidemiológicos corroborativos seja mesmo reflexo da extrema raridade da doença (17).
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
O objetivo dessa revisão sistemática foi avaliar o risco do LACG-AIM em pacientes submetidas à colocação de implante de mama.
2.2 Objetivos específicos
Avaliação do risco de LACG-AIM:
1. Em pacientes submetidas à colocação de implante de mama por razões estéticas;
2. Em pacientes submetidas à colocação de implante de mama por razões reconstrutivas;
3. MÉTODO
A presente revisão sistemática foi realizada de acordo com a declaração de “Itens de Reportagens Preferenciais para Análise Sistemática e Metanálises” - Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
(PRISMA) para relatórios de análise sistemática e metanálises (35).
O protocolo deste estudo está registrado no PROSPERO sob o código CRD42018087984 (Apêndice 1) e pode ser
visualizado através do seguinte endereço:
http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.ph p?ID=CRD42018087984.
3.1 Critérios para consideração de estudos para essa revisão
Tipos de estudos- Foram selecionados apenas estudos de coortes e caso-controle.
Tipos de participantes- Mulheres adultas submetidas à colocação de implante da mama.
Critérios de inclusão- Pacientes com implante mamário. Critérios de exclusão- Idade menor que 18 anos.
Tipos de intervenções
A intervenção ou exposição de interesse incluiu o acompanhamento de pacientes submetidas à inclusão de implante mamário seja por motivo estético ou reconstrutivo, independente da técnica cirúrgica utilizada. A comparação foi entre o grupo de pacientes com implante mamário e o grupo de pacientes sem implante.
Tipos de medidas de desfecho Desfechos primários
O desfecho primário de interesse foi a confirmação diagnóstica de LACG-AIM. Os achados que confirmaram o diagnóstico foram:
1) Manifestação clínica de seroma tardio ou massa peri-implante;
2) Ultrassonografia, tomografia computadorizada ou tomografia por emissão de pósitrons, demonstrando seroma ou massa peri-implante;
3) Remoção cirúrgica do implante, sua cápsula fibrosa e eventual massa associada;
4) Exames histopatológicos e imuno-histoquímicos (CD30 e ALK).
Desfechos secundários
Nenhum desfecho secundário foi objeto de estudo nesta revisão.
Grupos comparadores e controles
Desfecho 1- LACG-AIM confirmado
Desfecho 2- LACG-AIM não confirmado.
3.2 Métodos para identificação de estudos Buscas eletrônicas
A busca por artigos foi iniciada em abril de 2018 e finalizada em 07/06/2018. Foram consultadas as bases de dados do PubMed, Scopus, ScienceDirect, LIVIVO, Biblioteca Cochrane, Google Acadêmico e OpenGrey. A estratégia de busca foi definida da seguinte forma: (("breast implantation"[All Fields] OR "breast implants"[All Fields])
OR "prosthesis and implant"[All Fields]) AND "anaplastic large cell lymphoma"[All Fields].
Os artigos de revisão narrativa da literatura, relatos de caso ou de série de casos foram descartados. Apenas os estudos epidemiológicos sobre a associação entre implantes mamários e o LACG foram selecionados. Não houve restrição de período nem de idioma.
Buscando outras fontes
Não publicados e literatura cinza
Foi realizada a busca de outras publicações através de relatórios do FDA (https://www.fda.gov) e pelo PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/). Os bancos de dados do Google Acadêmico e do OpenGrey acabaram por incluir tanto estudos publicados em revistas indexadas como outros estudos não publicados.
3.3 Coleta de dados e análises Seleção de estudos
Todos os títulos com seus respectivos resumos foram baixados e transferidos para o gerenciador de referências Mendeley Desktop ®. As referências duplicadas foram removidas e dois autores revisores, de forma independente, avaliaram as referências remanescentes.
A seleção dos estudos foi realizada em duas fases: Fase 1 - Dois autores (F.B.W. e M.B.Q.B.) selecionaram, de forma independente, os títulos e resumos identificados nas bases de dados eletrônicas e selecionaram aqueles que pareceram satisfazer o objetivo desta revisão e critérios de inclusão.
a) Estudos não epidemiológicos
b) Relatos de casos, séries de casos, outras revisões, metanálises e editoriais
Fase 2- Os artigos completos foram avaliados. Os desentendimentos entre os dois autores foram resolvidos por consenso. Quando não se chegou a um consenso, um terceiro autor (A.J.A.) tomou a decisão final. As listas de referência de todos os estudos incluídos foram avaliadas criticamente por dois revisores (F.B.W. e M.B.Q.B.) para quaisquer referências incrementais inadvertidamente omitidas durante buscas em bancos de dados eletrônicos. A seleção final foi sempre baseada na publicação de texto completo.
Os seguintes estudos foram excluídos: c) Estudos sem o desfecho de LACG-AIM
d) Estudos sobre outro procedimento cirúrgico da mama sem a colocação de implante mamário
Extração de dados e gerenciamento
Para os estudos incluídos, foram extraídos dados sobre o desenho do estudo, características dos pacientes (tais como critérios de elegibilidade, idade, gênero), intervenção (colocação de implante mamário), risco de viés, duração de acompanhamento e método de confirmação diagnóstica. Foi extraído o número de participantes com implantes mamários de cada grupo de exposição e o número de participantes avaliados no desfecho. Dois revisores (F.B.W., M.B.Q.B.) abstraíram os dados de forma independente e um terceiro autor revisor (A.J.A.) resolveu quaisquer diferenças entre os autores da revisão.
Avaliação do risco de viés em cada estudo incluído
Para a avaliação da qualidade dos estudos e do risco de viés foi utilizada a Escala de Newcastle-Ottawa (36), que é uma ferramenta de avaliação de qualidade para estudos observacionais não randomizados recomendados pela Colaboração Cochrane (37). Os estudos de coortes foram avaliados sob três aspectos: seleção, comparabilidade dos grupos e verificação do desfecho de interesse (Anexo 1). Os estudos caso-controle foram avaliados sob os aspectos: seleção, comparabilidade dos grupos e exposição (Anexo 2). As pontuações da Escala de Newcastle-Ottawa foram definidas da seguinte forma: 0 a 4 pontos como baixa qualidade, 5 a 6 pontos como média qualidade e 7 a 9 pontos como alta qualidade.
A qualidade e o risco de viés de cada estudo incluído foi avaliado por dois revisores (F.B.W., M.B.Q.B.), de forma independente. Os desentendimentos entre os revisores foram resolvidos através de discussão.
Lidando com informações faltantes
No caso de informações faltantes, foi tentado contato com os autores para a sua obtenção (Wang 2015; Loch-Wilkinson 2017; Campanale 2018). No entanto, somente um dos autores respondeu aos questionamentos (Campanale 2018).
Avaliação da heterogeneidade
É esperado que estudos não-randomizados sejam mais heterogêneos que estudos randomizados, devido à diversidade metodológica e a maior suscetibilidade a vieses. Dessa forma, a heterogeneidade, quando aplicável, foi
quantificada pelo índice I2.
Riscos de viés entre estudos
Não foi realizada a avaliação do viés de publicação, pois não foi realizada uma metanálise (38), embora uma
avaliação qualitativa do provável impacto do viés de publicação tenha sido realizada.
Síntese dos dados
O método estatístico de Mantel-Haenszel foi utilizado para variáveis dicotômicas, aplicando-se um modelo de efeitos aleatórios, haja vista a heterogeneidade entre os estudos de coortes selecionados (Apêndice 2) (39). Para os estudos caso-controle (de Jong 2008; de Boer 2018), foi aplicado o modelo de efeitos fixos, porém de forma separada, pois são estudos complementares que compartilham parte dos pacientes da amostra (Apêndice 2). A medida do efeito foi apresentada através de medidas de associação como risco relativo e risco de chances com intervalos de confiança de 95%. O software utilizado para a análise estatística foi o Review Manager 5.3 ®.
Análise de sensibilidade
A análise de sensibilidade não foi especificada, pois não se realizou metanálise.
Diferenças entre o protocolo e a revisão
No protocolo registrado no PROSPERO (Apêndice 1), foi estabelecido o histórico prévio de doença de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin como critério de exclusão. No entanto, baseado na literatura, com exceção da própria intervenção de interesse da presente revisão (colocação de implante de mama), nenhum outro fator de risco em particular foi claramente identificado para LACG até o momento (40). Estudos recentes mostraram que desordens autoimunes podem contribuir para o risco de desenvolvimento de LACG. A Doença celíaca e a psoríase têm sido associadas com risco elevado de LACG sistêmico, sugerindo um possível mecanismo de estimulação antigênica crônica no desenvolvimento deste linfoma
(40,41). No entanto, a associação de LACG ALK- com outras doenças neoplásicas tem sido relatada de forma anedótica (40). Dessa maneira, foi decidido por não considerar este critério de exclusão.
4. RESULTADOS 4.1 Descrição dos estudos Resultados da pesquisa
A busca de todas as bases de dados resultou em um grande número de estudos (1.865). Após a exclusão dos artigos duplicados, permaneceram 1.085 estudos. Destes, foram triados 19 estudos, que foram avaliados pelo seu texto completo. Ao final, foram incluídos 12 estudos na avaliação qualitativa (Tabela 1), resultando na exclusão com justificativas de 7 estudos (Tabela 2). O diagrama de fluxo está demonstrado na Figura 1. Não foi identificado nenhum estudo clínico randomizado para incluir.
Estudos incluídos Estudos de coortes
Foram incluídos 10 estudos (McLaughlin 2006; Friis 2006; Pan 2012; Largent 2012; Vase 2013; Wang 2015; Warschkow 2016; Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017; Campanale 2018) (21,22,32,42–48) (Tabela 1). Um estudo de coortes foi conduzido na Suécia (McLaughlin 2006), dois na Dinamarca (Friis 2006; Vase 2013), um no Canadá (Pan 2012), quatro nos Estados Unidos (Largent 2012; Wang 2015; Warschkow 2016; Doren 2017), um na Austrália e Nova Zelândia (Loch-Wilkinson 2017) e um na Itália (Campanale 2018). Dois estudos foram prospectivos (Largent 2012; Wang 2015), os demais foram retrospectivos. Dois estudos (Pan 2012; Friis 2006) compararam o risco de LACG-AIM entre pacientes submetidas à cirurgia estética com implante mamário e aquelas submetidas a outra cirurgia estética. Um estudo (Warschkow 2016) comparou o risco de LACG-AIM entre pacientes submetidas à reconstrução de mama com implante com aquelas submetidas à reconstrução de mama com retalhos autólogos sem implante. Um estudo (McLaughlin 2006) comparou o risco de LACG-AIM entre pacientes submetidas à cirurgia estética com implante mamário com a estimativa esperada para a população geral. Dois estudos (Largent 2012; Vase 2013) compararam o risco de LACG-AIM entre pacientes submetidas à cirurgia (estética ou reconstrutora) com implante mamário com a estimativa esperada para a população geral. Um estudo (Wang 2015) comparou o risco de LACG entre uma coorte de pacientes com implante mamário com outra sem implante. Um estudo (Doren 2017) estimou o risco de LACG-AIM quanto ao tipo de implante de superfície texturizada, utilizando para isso a base de dados de vendas de fabricantes de implantes. Um estudo (Loch-Wilkinson 2017) comparou o risco estimado de LACG-AIM entre três fabricantes de implantes,
utilizando para isso a base de dados de vendas dos próprios fabricantes. Um estudo (Campanale 2018) estimou a incidência de LACG-AIM em 2015 e 2016, na Itália. Os estudos de coortes compreenderam o período de 1965 a 2016. Três estudos apresentaram um seguimento acima de 30 anos (McLaughlin 2006; Pan 2012; Vase 2013). Um estudo teve 29 anos de seguimento (Friis 2006). Três estudos tiveram seguimento acima de 15 anos (Wang 2015; Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017). Dois estudos tiveram 10 anos de seguimento (Largent 2012; Warschkow 2016). Um estudo teve 7 anos de seguimento (Campanale 2018).
Estudos caso-controle
Foram incluídos 2 estudos, conduzidos na Holanda (de Jong 2008; de Boer 2018) (49,50) (Tabela 1). Ambos são da mesma linha de pesquisa e complementares. O objetivo dos estudos foi comparar a associação entre implantes mamários com LACG e outros tipos de linfoma da mama. Um estudo (de Jong 2008) compreendeu o período de 2006 e o outro estudo (de Boer 2018), o período de 1990-2016.
Tabela 1. Estudos selecionados para avaliação qualitativa
1- Grupo experimental 1; 2- Grupo experimental 2; 3- Grupo
controle
Estudos excluídos
Foram excluídos 7 estudos após a leitura do texto completo (Tabela 2). Quatro estudos não eram aplicáveis para análise (Thomas 2017; Chalasani 2015; Hanson 2010; Scharl 2011) (51–54). Dois estudos não avaliaram o desfecho de interesse (Deapen 2007; Brisson 2006) (55,56). Um estudo era um pool de dois estudos já incluídos nesta revisão (Lipworth 2009) (57).
Tabela 2. Estudos excluídos com justificativas
4.2 Riscos de viés nos estudos incluídos
A qualidade global entre os estudos variou consideravelmente. Nenhum estudo foi considerado com baixo risco de viés, pois não existe um modelo de controle ideal específico para o LACG-AIM (Apêndice 2).
Seleção
O viés de seleção não foi completamente minimizado em todos os estudos de coortes (Tabela 3). A demonstração de ausência do desfecho entre os participantes no início dos estudos não ficou evidente. Em dois estudos (Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017), a amostra de pacientes com implante mamário foi estimada com base nos registros de vendas dos fabricantes de implantes. Em um dos estudos (Doren 2017), os casos foram extraídos de estudos
publicados na literatura, porém todos tiveram o seu diagnóstico revisado. No outro estudo (Loch-Wilkinson 2017), os casos confirmados foram levantados através de uma força-tarefa que envolveu membros das Sociedades de Cirurgia Plástica, Oncologia da Mama, Hematologia e Oncologia e Cirurgia Estética da Austrália e Nova Zelândia. Em um estudo (Campanale 2018), a estimativa da população sob risco baseou-se em dados da vigilância de atividades com implantes mamários e do Ministério da Saúde da Itália. Em um estudo (McLaughlin 2006), as pacientes foram extraídas dos diversos registros nacionais suecos, incluindo do sistema de saúde, de pacientes internados, de câncer, de óbitos, de migração e da população total. Em dois estudos (Friis 2006; Vase 2013), uma parte da amostra foi extraída dos hospitais públicos e outra parte, de clínicas privadas. Em um estudo (Pan 2012), a amostra de pacientes foi extraída de clínicas privadas de Ontario e Quebec. Em um estudo (Warschkow 2016), a amostra foi extraída dos registros publicados de 2014 pelo programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos. Em um estudo patrocinado pela Allergan ® (Largent 2012), as pacientes submetidas à colocação de implantes da marca citada foram matriculadas para o acompanhamento. Em um estudo (Wang 2015), o recrutamento de pacientes foi realizado entre os membros ativos do sistema de aposentadoria de professores do estado da Califórnia.
Nos estudos caso-controle, o viés de seleção foi amenizado (Tabela 4). Nos dois estudos (de Jong 2008; de Boer 2018), a amostra de pacientes foi selecionada a partir de um banco de dados nacional holandês de diagnósticos citológicos e histológicos. Houve o pareamento entre os dois grupos, através dos parâmetros idade ao diagnóstico (@ 5 anos) e ano do diagnóstico (@ 2 anos). Todo o material histológico foi reanalisado e confirmado através de análise
imuno-histoquímica e a história clínica completa foi revisada.
Comparabilidade
O item de comparabilidade teve grande variação entre os estudos de coortes (Tabela 3). Em quatro estudos (Friis 2006; Pan 2012; Wang 2015; Warschkow 2016), foi concebido um grupo comparativo de controle. Em três estudos (McLaughlin 2006; Largent 2012; Vase 2013), foi comparada a incidência de LACG-AIM do grupo de pacientes com implantes com a incidência esperada para a população geral. Em um estudo (Doren 2017), foi comparada a estimativa de risco absoluto de LACG-AIM em pacientes com implantes texturizados com a incidência de LACG-AIM esperada para a população geral. Em um estudo (Loch-Wilkinson 2017), foi comparado o risco absoluto de LACG-AIM entre três tipos de implantes. Em um estudo (Campanale 2018), não foi concebido nenhum grupo para comparação.
Mesmo entre os estudos de coortes controlados, a metodologia foi diferente. Em dois estudos (Friis 2006; Pan 2012), o grupo controle foi constituído por pacientes submetidas a outras cirurgias estéticas sem a colocação de implantes mamários. Em um estudo (Wang 2015), o grupo controle foi constituído por pacientes que em nenhum momento foram submetidas à colocação de implantes mamários. Em outro estudo (Warschkow 2016), o grupo controle foi constituído por pacientes que foram submetidas à cirurgia reconstrutiva da mama com retalhos autólogos. Nos estudos caso-controle (de Jong 2008; de Boer 2018), foi comparada a incidência de LACG mamário com implante mamário (grupo caso) com a incidência de outros subtipos de linfomas mamários com implante mamário (grupo controle) (Tabela 4).
Desfecho (Tabela 3)
Na avaliação de resultados dos estudos de coortes, cinco estudos (McLaughlin 2006; Friis 2006; Pan 2012; Vase 2013; Warschkow 2016) não registraram nenhuma ocorrência de LACG-AIM. Um estudo (Wang 2015), apresentou 2 casos extraídos por ligação com o Registro de Câncer da Califórnia. Em um estudo (Largent 2012), os 3 casos encontrados foram identificados por busca eletrônica de formulários de relatos de casos e pelo banco de dados de suporte ao produto do fabricante de implantes (estudo patrocinado pela Allergan ®). Em um estudo (Doren 2017), os 100 casos foram extraídos de outros estudos publicados na literatura e confirmados por revisão da lâmina histológica e avaliação imunohistoquímica. Em um estudo (Loch-Wilkinson 2017), os 55 casos foram levantados através de uma força-tarefa que envolveu membros de diversas sociedades médicas da Austrália e Nova Zelândia, sendo revisado o diagnóstico por um patologista independente, quando necessário. Em um estudo (Campanale 2018), os 22 casos de LACG-AIM foram extraídos dos registros das notificações do banco de dados do Ministério da Saúde da Itália.
Quanto à avaliação sobre a suficiência de tempo de seguimento dos estudos de coortes para a ocorrência de LACG-AIM, houve dois estudos com 10 anos de seguimento (Largent 2012; Warschkow 2016). Três estudos com seguimento acima de 15 anos (Wang 2015; Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017). Um estudo com 29 anos de seguimento (Friis 2006) e três estudos com período de seguimento acima de 30 anos (McLaughlin 2006; Pan 2012; Vase 2013). Apenas um estudo teve 7 anos de seguimento (Campanale 2018), mas seu objetivo foi determinar a incidência anual do LACG-AIM na Itália, que foi estimada em 2,8 para 100.000 pacientes em 2015 e 2,3 para 100.000 pacientes em 2016.
Exposição (Tabela 4)
Nos dois estudos caso-controle (de Jong 2008; de Boer 2018), foram registrados respectivamente 5 e 32 casos de LACG-AIM a partir de um banco de dados nacional holandês de diagnósticos citológicos e histológicos. Em todos os casos, foi realizada a revisão da lâmina histológica e a confirmação imunohistoquímica. Tanto no grupo caso como no grupo controle, o médico assistente das pacientes foi contatado na busca de informações clínicas, mamográficas e sobre o implante mamário.
Outras fontes potenciais de viés
O viés de memória (coleta retrospectiva de dados com prejuízo na recuperação de dados sobre o tipo de implante mamário utilizado) e o viés de atrito (pacientes que largaram o acompanhamento) foram observados nos estudos.
Tabela 3. Avaliação dos autores sobre cada item de risco de viés dos estudos de coortes incluídos (Escala de Newcastle-Ottawa).
Pontuação: 0 a 4 - baixa qualidade, 5 a 6 - média qualidade e 7 a 9 - alta qualidade.
4.3 Efeito das intervenções
Linfoma anaplásico de células grandes associado ao implante mamário
Foram selecionados 10 estudos de coortes e 2 estudos caso-controle que avaliaram o risco de LACG-AIM. Em 6 estudos, não foi concebido um grupo controle (McLaughlin 2006; Largent 2012; Vase 2013; Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017; Campanale 2018).
Os 2 estudos caso-controle (de Jong 2008; de Boer 2018) foram realizados dentro da mesma metodologia mas com tamanho amostral diferente, por tratar-se de uma continuidade da mesma linha de pesquisa e no mesmo centro de pesquisa. Um estudo (de Jong 2008) teve período de estudo de 1990 a 2006. O outro estudo complementar (de Boer 2018) ampliou o período estudado por mais 10 anos, sendo de 1990 a 2016.
Risco de LACG-AIM em pacientes com implantes mamários
Entre os estudos de coortes, três estudos controlados não apresentaram nenhum caso de LACG-AIM (Friis 2006; Pan 2012; Warschkow 2016). Um estudo apresentou um risco
Tabela 4. Avaliação dos autores sobre cada item de risco de viés dos estudos caso-controle incluídos (Escala de Newcastle-Ottawa).
Pontuação: 0 a 4 - baixa qualidade, 5 a 6 - média qualidade e 7 a 9 - alta qualidade.
relativo de 9.94 [2.11, 46.80], com IC de 95% e p=0.004 (Wang 2015) (Figura 2).
Nos estudos caso-controle (de Jong 2008; de Boer 2018), o grupo controle foi constituído por pacientes com implantes mamários e diagnóstico de outros tipos de linfoma da mama que não o LACG. Em um estudo (de Jong 2008), o risco relativo foi de 15.91 [2.07, 122.03], com IC de 95%, p=0.008. Em outro estudo (de Boer 2018), o risco relativo foi de 108.65 [15.29, 772.19], com IC de 95%, p<0.00001 (Figuras 3 e 4).
Risco de LACG-AIM em pacientes com implantes mamários por motivos estéticos
Dois estudos avaliaram o risco de LACG-AIM em pacientes com implantes por razões estéticas (Friis 2006; Pan 2012). No entanto, não houve incidência de LACG-AIM em ambos os estudos (Figura 2).
Risco de LACG-AIM em pacientes com implantes mamários por motivos reconstrutivos
Um estudo avaliou o risco de LACG-IM em pacientes com implantes por razões reconstrutivas (Warschkow 2016). No entanto, não houve incidência de LACG (Figura 2).
Risco de LACG-AIM quanto ao tipo de implante
Um estudo não controlado avaliou a associação entre LACG-AIM e implantes de superfície texturizada (Doren 2017). Com base nos registros de vendas dos fabricantes de implantes dos EUA, a estimativa foi de 3 milhões de mulheres com implantes de mama texturizados, para o período de 1996 a 2015. Considerando que o total de notificações de LACG-AIM coletadas até 2015 somavam 100 casos, a proporção foi de 1 caso de LACG-AIM para 30.000 mulheres com implantes texturizados. Embora o tipo de implante fosse desconhecido em 49 casos, foi considerado que tivessem sido expostos a implantes de superfície texturizada.
Em outro estudo não controlado, com base também nos registros de vendas dos fabricantes de implantes da Austrália e Nova Zelândia, foi realizada a comparação do risco de LACG-AIM entre três tipos de implantes (Loch-Wilkinson 2017). Para o implante com textura do tipo perda de sal, foi estimado um risco de 1 caso para 3.817 implantes
colocados (IC de 95%, 2.718 a 5.545). Para o implante com superfície de poliuretano, a proporção foi de 1 caso para 7.788 implantes (IC de 95%, 3.042 a 28.581). Para o implante com textura por impressão negativa, foi de 1 caso para 60.631 implantes (IC de 95%, 10.882 a 2.397.471).
5. DISCUSSÃO
5.1 Sumário dos principais resultados
Apesar da sua baixa incidência, encontramos evidências de um aumento no risco de LACG-AIM em pacientes com implantes mamários. Ainda serão necessários, outros estudos para melhor quantificação desse risco e para entender porque alguns estudos com grandes amostras não apresentaram nenhum caso da doença (Pan 2012; Vase 2013).
Foi demonstrado que o LACG-AIM é mais frequente que outros tipos de linfomas mamários em pacientes com implantes (de Jong 2008; de Boer 2018). Da mesma forma, foi demonstrado que o LACG-AIM é mais frequente que o LACG primário da mama em pacientes sem implantes (Wang 2015).
5.2 Aplicabilidade da evidência
Os resultados dos estudos são amplamente generalizados para mulheres que possuem implantes de mama, uma vez que, as amostras consistiram desde mulheres que frequentaram clínicas privadas a grandes hospitais. Além disso, o levantamento dos casos foi otimizado na maioria dos estudos, pelo uso de sistemas informatizados de registro de doenças ou de câncer como fonte de casos de LACG-AIM, facilitando a identificação dos casos. Além disso, a maioria dos estudos investigaram o efeito de tipos e gerações de implantes mamários que são atualmente utilizados.
5.3 Qualidade da evidência
Com base na Escala de Newcastle-Ottawa, os revisores avaliaram os dez estudos de coorte da seguinte forma: três estudos de baixa qualidade (Doren 2017; Loch-Wilkinson 2017; Campanale 2018); três estudos de média qualidade (McLaughlin 2006; Largent 2012; Vase 2013); quatro
estudos de alta qualidade (Friis 2006; Pan 2012; Wang 2015; Warschkow 2016).
Os dois estudos caso-controle foram avaliados como de alta qualidade (de Jong 2008; de Boer 2018).
Uma força da nossa revisão é que quase todos os estudos obtiveram o desfecho de fontes confiáveis como registros centrais de câncer informatizados. Um fator limitante muito importante do estudo foi a raridade da doença.
A questão do risco de LACG-AIM pelo tipo de implante quanto à textura da superfície (com macrotextura, microtextura ou lisa) e seus processos de fabricação (impressão negativa, perda de sal ou de poliuretano) tem sido pouco explorada pelos estudos controlados. Um estudo não controlado mostrou que as texturas de poliuretano e do tipo perda de sal apresentam maior risco de desenvolver LACG-AIM que a textura por impressão negativa (Loch-Wilkinson 2017) (22).
Vários estudos de coortes utilizaram taxas de incidência padronizadas para comparar o risco de LACG-AIM em mulheres com implantes com o da população geral. Este é um parâmetro estatístico que é difícil de interpretar, pois não faz uma comparação entre mulheres comparáveis e não leva em consideração a influência de fatores associados comportamentais que podem influenciar o desenvolvimento do LACG-AIM. Por exemplo, mulheres com implantes mamários por razões estéticas são geralmente magras, bebem mais álcool, ganham seu primeiro filho mais jovem, tem histórico de um ou mais abortos induzidos, usam contraceptivos orais, usam tintura de cabelo, são fumantes, tem mais parceiros sexuais durante a vida e tem status socioeconômico mais elevado (32,58–60). De acordo com Morton et al, quem bebe álcool com frequência possui um risco significativamente reduzido de LNH em comparação com abstêmios (32,58), embora não se saiba se este pensamento também serviria para o LACG. Além disso, outros possíveis fatores de risco para LACG como psoríase
e doença celíaca ainda não são compreendidos, mas não podem ser desprezados (41).
5.4 Vieses potenciais no processo de revisão
O viés de publicação poderia limitar as conclusões desse estudo e é difícil prever como ele poderia influenciar essa revisão. De qualquer modo, alguns estudos incluídos nessa revisão não obtiveram sucesso em demonstrar a associação entre implantes de mama e LACG. Além disso, somente um estudo de coorte controlado conseguiu demonstrar associação positiva. Por outro lado, as questões de subnotificação têm sido gradualmente tratadas pelas autoridades com alertas sobre o diagnóstico dessa condição rara e isso tende a melhorar a perspectiva para o surgimento de outros estudos controlados que possam determinar o risco de LACG-AIM com mais precisão.
Com relação ao item seleção da Escala de Newcastle-Ottawa, a demonstração da ausência do desfecho entre os participantes no início do estudo de coortes ficou prejudicada. Embora alguns estudos não tenham encontrado nenhum caso de LACG-AIM, esse quesito não foi completamente atendido em nenhuma das coortes avaliadas. O exame de imagem das mamas de cada participante no início dos estudos poderia ser uma forma de dirimir questionamentos dessa natureza.
Outra questão importante é a seleção do grupo controle nos estudos de coortes. Essa tarefa não é simples devido às características da própria doença. Primeiro, a cápsula fibrosa é essencial para a oncogênese do LACG-AIM e segundo, o LACG primário da mama é uma doença diferente do LACG-AIM.
5.5 Concordâncias e discordâncias com outros estudos ou revisões
Não existem revisões sistemáticas ou metanálises publicadas, até momento, sobre o tópico específico de risco de LACG-AIM. Outras revisões sistemáticas também
incluíram alguns estudos dessa revisão, mas com objetivo de analisar outras questões como sobrevida, esquemas quimioterápicos e história clínica.
6. CONCLUSÃO
Implicações na prática médica
Apesar das dificuldades de realização de estudos devido à raridade da doença, as evidências sugerem um risco levemente aumentado de LACG-AIM em pacientes expostos em comparação com o risco de linfoma anaplásico primário de mama (RR= 9.94 [2.11, 46.80], IC de 95% e p=0.004) (Wang 2015). O risco para LACG-AIM em pacientes expostos também é maior para outros tipos de linfomas (RR=108.65 [15.29, 772.19], IC de 95%, p<0.00001) (de Boer 2018). Portanto, o consentimento pré-operatório das pacientes após recebimento das informações sobre o risco de LACG-AIM é recomendável.
Não foi possível determinar o risco de LACG-AIM de acordo com o motivo da cirurgia (estética ou reconstrutiva) nem quanto ao tipo de implante mamário. Por essa razão, novos estudos de coortes controlados serão necessários para atualizações epidemiológicas, considerando que a sua incidência está aumentando.
A alta suspeição de LACG-AIM nos casos de seroma tardio é fundamental para a confirmação ou exclusão diagnóstica de maneira precoce.
Os casos de retirada do implante sem a ressecção da cápsula fibrosa indicados em situações de trauma ou de outras doenças benignas (mastites, abscessos, etc.) devem ser acompanhados, embora não existam estudos sobre o desenvolvimento de LACG-AIM nesses casos.
Implicações para a pesquisa científica
Embora pareça claro que mais estudos epidemiológicos são necessários, a sua organização é difícil. A raridade do LACG-AIM e o seu início tardio exigem estudos prospectivos de longo prazo com coortes cuidadosamente selecionadas. Embora estudos caso-controle retrospectivos sejam uma opção factível (devido à baixa incidência
LACG-AIM e a necessidade de menos participantes para obtenção de poder adequado), eles apresentam alguns desafios metodológicos: seleção de um grupo controle adequado e coleta retrospectiva de dados com probabilidade de viés de memória sobre o tipo de implante mamário utilizado.
A concepção de um grande registro centralizado de LACG-AIM, como o Registro PROFILE elaborado pelo FDA, ASPS e PSF, deve ser incentivada e precisa da colaboração do maior número de Serviços de Cirurgia Plástica possível. Os dados sobre o tipo de implante mamário podem ser coletados prospectivamente e ligados a registros de câncer, que coletam dados sobre a incidência de LACG-AIM. Dessa maneira, as estimativas do risco absoluto de LACG-AIM de acordo com o tipo de implante poderão ser mais fidedignas, embora não resolva a dificuldade de seleção de coortes não expostas para comparação.
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