Dor Neuropática
A Dor mais difícil do Câncer
Dr Alberto Alonso Babarro Unidad de Cuidados Paliativos
Dor Neuropática
9 Dor devido a disfunção do sistema
nervoso central ou periférico
9 “Dor por desaferentação”
Clínica Dor Neuropática
• Sintomatología:
• Dor Lancinante • Dor em queimação • Irradiação
• Múltiplas possibilidades de “descrição” por parte do paciente
• Sinais:
• ALODINIA: Dor desencadeada por un estímulo normalmente não doloroso
• HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo • HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo
doloroso.
• DISESTESIA: Sensação anormal percibida como desagradável.
Síndromes Associadas a Dor Neuropática
• Síndrome da Dor Regional Complexa • Dor Central
• Neuralgias
• Neuralgia do Trigêmio • Neuralgia do Glossofaríngeo • Neuralgia Pós-herpética • Dor Facial Atípica • Neuropatias
• Polineuropatias
– Associadas com Enfermidades Sistêmicas
» Diabetes Mellitus Déficit vitamínico Hepatopatia crônica » Diabetes Mellitus, Déficit vitamínico, Hepatopatia crônica... – Associadas com fármacos ou toxinas ambientais
» Antineoplásicos (vincristina,cisplatino,paclitaxol), Nucleósidos (ddC,ddI.d4T), Isoniacida...
– Hereditarias
• Mononeropatías • Plexopatías
Síndrome da Dor Regional Complexa (I)
• Dor neuropática regional pós-traumática que afeta
um ou mais membros.
• Causalgia. Distrofia Simpática Reflexa. Distrofia
Pós-traumática.
Atrofia
de
Sudek.
Síndrome
Ombro-Mão.
• Critérios Diagnósticos:
• Dor desenvolvida após um evento traumático (Tipo2) ou sem evento prévio (Tipo1)
• Alodinia, Hiperalgesia ou Dor Espontânea. Afetam a vários nervos periféricos.
• História de edemas, anormalidades do fluxo sanguíneo e alterações da sudorese na região da dor.
Síndrome da Dor Regional Complexa (II)
• Diagnóstico
Precoce• Descartar outras enfermidades • Ausência de testes específicos
(Termografía, Teste de sudorese, Densitometría,Eletrodiagnóstico, Bloqueio Simpático)
• Tratamento
• Fisioterapia
• Ttos Farmacológicos: ADT, GBP, Corticóides, Analgésicos ó i O i id
Tópicos; Opioides...
• Técnicas Anestésicas Locoregionais: Bloqueios Simpáticos ou Somáticos.
• Neuromodulaçao: Estimulação Espinal, Analgesía Intratecal.
Epidemiologia da Dor Neuropática
• Afeta 1% da População Geral. Por volta de 25% dos pacientes que consultam uma Clínica de Dor.
p q
» Bowsher. British Medical Bulletin 1991;47:644-66. » Karlsten D, Gordh T. Drugs & Aging 1997;11:398-412.
• A variedade das síndromes incluidas na dor neuropática e a baixa frequência relativa de cada uma delas torna difícil a realização de estudos com amostras de pacientes
h ê A id d i d d i
Epidemiologia da Dor Neuropática de
Origem Oncológica
• Tipo de dor frequente entre pacientes com dor oncológica.
Em um estudo de 1095 pacientes com dor oncológica severa, a dor neuropática aparecia em 40% Entretanto a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dor em 40%. Entretanto, a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dor neuropática era só de 7,7%. No resto dos casos se tratava de dor mista, associado com dor nociceptiva somática, por infiltração óssea e partes moles.
» Caraceni A, Portenoy RK.. Pain 1999; 82:263-74.
• Os pacientes oncológicos apresentam diversos mecanismos de dor neuropática.
Em um estudo realizado com 213 pacientes oncológicos que apresentavam dor neuropática, 79% apresentavam dor por compressão nervosa, 16% por infiltração nervosa e 5% por estimulação simpática
5% por estimulação simpática.
» Stute et al. JPSM 2003; 26:1123-31
• Os pacientes com dor oncológica de tipo neuropática recebem, com frequência, tratamento inadequado.
Em um estudo de 967 pacientes com dor oncológica do tipo neuropático só 16% estava
recebendo anticonvulsivantes e 14% antidepressivos.
» Berger et al. Eur J Cancer Care2006; 15:138-45.
Considerações Gerais do Tratamento da
Dor Neuropática
¾ Não há evidência de que as diferentes síndromes
¾ Não há evidência de que as diferentes síndromes
ou as distintas manifestações clínicas requieram
estratégias terapêuticas específicas.
Tratamentos Úteis na Dor Neuropática
de Origem Oncológica
A i
i
Antidepressivos
Anticonvulsivantes
Opióides
• Antagonistas NMDA -Ketamina • Corticóides • Anestésicos • Baclofeno C i i • Capsaicina • Tratamentos Invasivos: • Terapia Intraespinal • Bloqueios de Plexo • Ténicas de NeuroestimulaçãoAntidepressivos (I)
• Os Antidepressivos Tricíclicos são eficazes para reduzir a dor neuropática. Nivel de Evidencia Ia.
– NNT: 3.6 (3 a 4.5)
• Neuropatia Diabética 1.3 (1.2 a 1.5) • Neuralgia Pós-herpética 2.7 (2 a 4.1) • Dor Facial Atípica 2.8 (2.0 a 4.7) • Dor Central 1.7 (1.1 a 3.0)
– NNH:
• Efeitos adversos menores: 6 (4.2 a 10.7) • Efeitos adversos maiores: 28 (17.6 a 68.9)
¾McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.
¾Saarto & Wiffen Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454
• Seu mecanismo de ação baseia-se no aumento da norepinefrina ou da serotonina nas vias descendentes da medula.
• Não existem estudos comparativos que comprovem a eficácia dos distintos Antidepressivos Tricíclicos. Todos parecem ter similar eficácia.
Antidepressivos Tricíclicos
Efeito Sedante Efeito Anticolinérgico Dose Início Dose Manutenção Amitriptilina (Tryptizol)+++
+++
10 mg/día 25-150 mg/día Imipramina (Tofranil)+
++
12´5 mg/día 25-150 mg/día Nortriptilina (Norfenazin)+
++
12´5 mg/día 25-150 mg/día Maprotilina (Ludiomil)++
+
12´5 mg/día 25-150 mg/díaAntidepressivos (II)
• Os Antidepressivos IRSS não parecem ser eficaces para o controle da dor neuropática. Nivel de Evidencia Ib.
» McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.
• Venlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático NivelVenlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático. Nivel de Evidencia Ia.
NNT 3.1 (2.6 a 5.1) NNH 16.2 y 9.6
Dosis Inicio: 37´5mg/12h. Dosis Efectiva: 150mg/día. ¾ Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454
• A Duloxetina tem eficácia bem estabelecida na neuropatía diabética. Nivel de
Evidencia Ib.
Dosis Inicio: 30mg/día. Dosis Efectiva: 60 mg/día » Goldstein et al Pain 2005;116:109 118 » Goldstein et al. Pain 2005;116:109-118 » Raskin et al. J Palliat Med 2006;9:29-40 » Wernicke et al. Neurology 2006;67:1411-20
• A pesar de que ser postulado a possível utilidade dos restos dos novos antidepressivos por seu mecanismo de ação (trazodona, nefazodona, mirtazapina), existem poucos estudos que avaliem sua eficácia.
¾ Sindrup et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005: 96: 399-409
Anticonvulsivantes (I)
• Os anticonvulsivantes são úteis no tratamento da dor
neuropática. Nivel de Evidencia Ia
.
– Neuralgia do Trigêmio:
• Carbamazepina: NNT 2.6 (2.2-3.3)– Neuropatia Diabética:
• Carbamazepina: NNT 2.3 (1.6-3.8), NNH 3.7 (2.4-7.8) • Gabapentina: NNT 3.8 (2.4-8.7), NNH 2.5 (2.0-3.2) • Fenitoína: NNT 2 1 (1 5-3 6) NNH 3 2 (2 1-6 3) • Fenitoína: NNT 2.1 (1.5-3.6), NNH 3.2 (2.1-6.3)– Neuralgia Pos-herpética:
• Gabapentina: NNT 3.2 (2.4-5.0) »McQuay et al. BMJ 1995;311:1047-52.Anticonvulsivantes (II)
• O mecanismo de ação geral desse grupo é o bloqueio dos canais de sódio e cálcio. Na CMZ parece também importante a diminuição da excitabilidade dos núcleos do trigêmeo. A GPT produz também um aumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina e aumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina e inhibição dos receptores NMDA.Aliás se desconhece a importância dos distintos mecanismos de ação na atividade do fármaco.
• O fármaco más estudado é a CMZ na dose de 300-600 mg/día. A GPT se uiliza na dose de 1200-3600 mg/día.
• Não há evidências que demostrem que a GPT seja mais útil que a CMZ.
d á i d i ló i i
Entretanto, na dor neuropática de origen oncológica parece mais
indicada a GPT por seu melhor perfil de efeitos adversos nestes
pacientes. Nivel de Evidencia 1a.
¾Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17.
Anticonvulsivantes (III)
• A Lamotrigina mostrou eficácia em diversos
A Lamotrigina mostrou eficácia em diversos
estudos sobre diferentes tipos de dor neuropática
ainda que todos eles com poucos pacientes. Aliás,
uma meta-análise recente não recomenda sua
utilização.
» Wiffen & Rees. Cochrane Database Syst Rev 2007
• O Topiramato mostrou eficácia em alguns
estudos controlados. Nivel de Evidencia Ib.
» Raskin et al. Neurology 2004; 63:865-73.
Gabapentina
• Dose inicial 300-400 mg /24h. Iniciar com dose noturna e posteriormente subir até alcançar efeito. Dose máxima 3600 mg/día. Efeito analgésico dose-dependente.
mg/día. Efeito analgésico dose dependente.
• Efeitos secundários: sonolência (20%), tonteira (17%), ataxia (13%), cefaléia (<10%). Geralmente desaparecem em 1-2 semanas NNH 26.1
• Não se unem a proteínas plasmáticas • Não possuí metabolização hepática
i fá ( i idi hid id d
• Não interage com fármacos (exceto cimetidina e hidroxido de aluminio-magnesio)
• Vida média prolongada em caso de IR e em idosos. ¾Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17.
Pregabalina
• Dose de inicio 50-75 mg noite. Posteriormente 75 mg , 150 mg y 300 mg cada 12h
• Rápida absorçao • Início de ação em 48h • Início de ação em 48h .
• Ausência de interaçoes medicamentosas • Mínimo metabolismo hepático
• Não se une a proteinas plasmáticas
• Efeitos secundários: tonteira (38%), sonolência (28%), ataxia (19,5%), edema periférico (10%) NNH 11.7
• Alto custo
¾ Guay et al. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3:274-87. ¾ Sills. Curr Opin^Pharmacol 2006; 6:108-13.
Não existe estudos que
comparem gabapentina e
pregabalina
¾ Gajraj. Anesth Analg 2007; 105: 1805-15
Oxcarbamazepina
• Melhor tolerabilidade que carbamazepina Não
• Melhor tolerabilidade que carbamazepina. Não
precisa controles hematológicos.
• Mostrou igual
eficácia a carbamazepina na
neuralgia de trigêmio. Entreanto, parece menos
efetiva na neuropatia diabética.
Opióides (I)
• Múltiplos ECA estão analizando o papel dos opióides de terceiro escalão na dor neuropática de origem não oncológica. Uma recente meta análise demonstrou a eficácia destes fármacos em recente meta-análise demonstrou a eficácia destes fármacos em todos os estudos realizados a médio prazo (mediana tratamento=28 días). Nos ECA se utilizaram os seguintes opióides: morfina, oxicodona, metadona e levorfán. Nivel de
Evidencia Ia.
» Eisenberg et al. JAMA 2005;293:3043-52.
» Eisenberg et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD006146
• Vários ECA e uma meta-análise recente avalia também a eficácia do tramadol. Nivel de Evidencia Ia.
» Hollingshead et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD003726.
Opióides (II)
• Em pacientes não oncológicos apresentam menor relação benefício/risco as doses baixas de opióides.
» Rowbotham et al NEJM 2003;348:1223-32 » Rowbotham et al. NEJM 2003;348:1223 32.
• O tratamento combinado de morfina e gabapentina ou de
morfina e antidepressivos tricíclicos controla melhor a dor
neuropática que ambos fármacos por separado e permite uma redução das doses necessárias de ambos fármacos.
» Gilron et al. NEJM 2005;352:1324-34 » Raja et al. Neurology 2002;59:1015-21
• Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na dor • Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na dor
oncológica de origem neuropática. » McQuay. Eur J Pain 2002.
Existe um Opióide de Eleição na Dor
Neuropática?
• A maioria dos trabalhos que demonstram o papel dos opióides na dor neuropática foram realizados com morfina (NNT 2´5, NNH 9). No caso de um opióide não ser eficaz, pode ser útil mudar a outros opióides.
Al t b lh i tili ã d d f
• Alguns trabalhos preconizan a utilização de dextrometorfano e, especialmente, de metadona por sua capacidade de atuar também sobre os receptores NMDA. Este último inibe ademais a recaptação de noradrenalina e serotonina. Entretanto não existem trabalhos que demonstrem o papel superior destes opióides na dor neuropática.
• Oxicodona demostrou ser uma boa alternativa a morfina quando com este
fármaco não se pode controlar a dor ou os efeitos secundários que ocasiona
¾ Mercadante et al. JCO 2001; 19:2898-904.
¾ Nicholson AB Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD003971
são intoleráveis (NNT 2.6, NNH 9).
• A buprenorfina poderia ter um papel na dor neuropática devido a sua distinta ação sobre receptores opióides e sua ação anti-hiperálgica.
» Hans G. J Opioid Manag 2007; 3:195-206
¾ Riley et al. Support Care Cancer 2006; 14:54-64. ¾ Reid et al. Arch Intern Med 2006; 166:837-43.
Ketamina (I)
• Anestésico geral de propiedades analgésicas à doses sub-anestésicas. Seu mecanismo de ação é através do bloqueio dos receptores NMDA.
• Existem muitos estudos que avaliam sua utilização em pacientesq ç p oncológicos com dor neuropática refratária a tratamento, ainda que o baixo número de pacientes incluidos nestes trabalhos não permitiram ainda estabecer conclusões definitivas sobre seu uso.
Nivel de evidencia Ic.
» Bell et al. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003351
• Por vía parenteral se pode iniciar com dose de 1´5mg/kg/dia e posteriormente aumentar a dose em função da resposta ao posteriormente aumentar a dose em função da resposta ao tratamento. Alguns autores suspendem sua administração vários dias depois de alcançar a dose eficaz e referem persistência de efeito após várias semanas.
Ketamina (II)
• Apesar da biodisponibilidade oral de ketamina ser baixa, sua metabolização hepática traz um metabólito ativo como
l é i k i i ili ã d i d
analgésico, a norketamina,que permite a utilização desta via de administração. A bioequivalência entre a via parenteral e a oral é 1:1
» Kannan et al. J Pain Symptom Manage 2002;23:60-5
» Benítez del Rosario et al. J Pain Symptom Manage 2003;25:400-2
• Os efeitos secundários ocorrem até em 40% dos casos e parecem ser algo menos frequentes por via oral. Os principais
ã f i di f i ã d i lid d lt õ d
são: euforia-disforia, sensação de irrealidade, alterações das percepções e da imagen corporal, sonhos vividos desagradáveis, alucinações, delírio, insônia, sialorréia, fadiga, tonturas, hipertensão intracraneal e taquicardia.
Corticóides
• Úteis na dor neuropática associada a compressão de
Úteis na dor neuropática associada a compressão de
plexos, raízes, troncos nervosos ou canal espinhal.
Nivel de evidencia Ia.
• Alguns trabalhos postulam seu uso na dor neuropática
associado ao câncer. Entretanto, os estudos realizados
para comprovar sua eficácia não obtiveram resultados
significativos
significativos.
.
¾ Lussier et al. Oncologist 2004
Baclofeno
• Seu mecanismo de açao se baseia na ativação de
receptores GABA.
• Indicados
na
dor
neuropática
associado
a
• Indicados
na
dor
neuropática
associado
a
espasticidade.
Nivel
de
evidencia
Ib.
Alguns
postularam sua utilidade na neuralgia do trigêmio.
Nivel de evidencia III.
» From GH. J Pain Symptom Manage 1994;9:500-9 » He et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD004029.
• A ação analgésica se alcançaria com doses menores
que as necessárias para corrigir espasticidade
que as necessárias para corrigir espasticidade.
• Efeitos
secundários
frequentes:
hipotensão,
tremores, convulsões, tonturas, náuseas, vómitos,
diarréia, cefaléia, disforia, alucinações, sedação.
Anestésicos
• A lidocaina intravenosa e a mexiletina oral reduzem a dor neuropática. Os estudos analizados são todos de pouca duração e incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitos e incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitos adversos encontrado foi muito elevado. Nivel de evidencia Ib.
» Kalso et al. Eur J Pain. 1998;2:3-14
» Tremont-Lukats et al. Anesth Analg 2005;101:1738-49 » Challapalli et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD003345
• Posível papel futuro da flecainida. Nivel de evidencia III. » Von Gunten et alPalliat Med 2007; 21:667-72.
• A lidocaína tópica mostrou sua utilidade em alguns ECA desenhados em pacientes com neuralgia pós-herpética. Entretanto, não podemos recomendar como terapia de primeira linha. Nivel de evidencia Ia.
Capsaicina
• A capsaicina tópica se associa a um alívio moderado
da dor na neuropatia diabética e neuralgia pós-
p
g
p
herpética. Pode ser útil em pacientes com áreas de dor
pouco extensas que não respondem ou não toleram
outros tratamentos. Nivel de Evidencia Ia.
• Seu mecanismo de ação se baseia no bloqueio da
substancia P. Se deve usar a uma concentração de
0´075%
0 075%.
• Os efeitos adversos locais (irritabilidade) são muito
frequentes mas diminui com o tempo de uso.
» Mason et al. BMJ. 2004;328:991
Cannabis
• Existem alguns ECA que utilizaram tratamentos
• Existem alguns ECA que utilizaram tratamentos
baseados em agentes canabinóides em pacientes com
dor neuropática como por exemplo, na esclerose
múltipla. Uma recente meta-análise destes trabalhos
confirmam sua eficácia, ainda que adverte o baixo
número de estudos existentes e pequeno número de
p q
pacientes incluidos nesses ensaios. Nivel de evidencia
Ic.
Dor Neuropática de Origem Oncológica
Níveis de Tratamento
¾ Opióides + Anticonvulsivantes:Gabapentina y/o Antidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o Novos Antidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o Novos Antidepressivos-Venlafaxina o Duloxetina
¾Rotação Opióides: Oxicodona, Metadona ¾Anticonvulsivantes: Pregabalina?, Topiramato. ¾Corticóides
¾Antagonistas NMDA: Ketamina ¾Capsaicina/Parche Lidocaína 5% ¾Capsaicina/Parche Lidocaína 5% ¾Agonistas GABA: Baclofeno
¾Antiarrítmicos estabilizadores de membrana: Mexiletina, Lidocaína •Bloqueios de Plexo: Celíaco, Hipogástrico •Terapia Intraespinal
•Técnicas de Neuroestimulação
Tratamentos Invasivos
Bloqueios de Plexo
• Os
bloqueios
de
plexo
utilizados
na
atualidade são:
Tratamentos Invasivos
Neuroestimulação
• Baseada no mesmo mecanismo de atuação que o
Baseada no mesmo mecanismo de atuação que o
TENS (mecanismo de dupla entrada) mas com
efeitos mais duradouros.
• Requer uma pequena intervenção cirúrgica para
implantar os eletrodos e o gerador de forma
subcutânea.
Ú il
d
á i
l i
• Útil
em
dores
neuropáticas
relativamente
localizados.
• Não existem trabalhos que evaliem sua eficácia na
dor neuropática de origem oncológica.
Tratamentos Invasivos
Terapia Intratecal
Ziconotide
• O Ziconotide é um péptido extraído do caracol marinho que bloqueia seletivamente os canais de calcio tipo N.q p
• Só se pode administrá-lo intratecalmente. A utilização por outras vias não permite alcançar níveis terapêuticos, por apresentar rápido aclaramento e simpatólise.
• Não produz tolerância.
• Os principais efeitos secundários são dose dependentes (reversíveis após ajuste de dose): tonturas, nistagmos, confusão, sonolência, febre, hipotenção postural, retenção urinária, náuseas e vômitos.
• Sempre é utilizado em combinação com opióides por seu sinergismo.
• Sua eficácia foi avaliada tanto na dor não oncológica como oncológica. ¾Staats et al. JAMA 2004;291:63-70
Tratamentos Invasivos
Terapia Intratecal
Escala de Tratamento
1
O ióid (?)
1.
Opióide (?)
2.
Opióide + Bupivacaina
3.
Opióide + Bupivacaína + Clonidina
4.
Opióide + Bupivacaína + Ziconotide
5.
Opióide + Ketamina (?)
5.
Op ó de
eta
a (?)
¾Núñez Olarte JM, López Imedia E. Ed Panamericana 2007 ¾Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:180-195
