Doença de Cushing quando a. Fulvio Clemo Santos Thomazelli Professor do quadro da disciplina de Endocrinologia da Universidade Regional de Blumenau

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Doença de Cushing – quando a cirurgia falha

cirurgia falha

Fulvio Clemo Santos Thomazelli

Professor do quadro da disciplina de Endocrinologia da

Universidade Regional de Blumenau

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De acordo com as normas do Conselho Federal

Medicina (n 15951200) e Vigilância Sanitária RDC 102.

Declaro que:

( ) participo em estudos clínicos e/ou experimentais ( ) participo em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pelo (a):

( ) sou conferencista / palestrante do laboratório

( ) sou membro consultivo / diretivo, do laboratório e/ou empresa da equipamentos médico hospitalares:

( ) participo do comitê normativo de estudos científicos do laboratório:

( x ) não possuo confluência de interesses na presente palestra

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ACTH

ACTH dependente dependente ((80 80% % casos casos))

Doença

Doença de de Cushing Cushing ACTH

ACTH ectópico ectópico: : ca ca pequenas pequenas células células, , tumor tumor carcinóide carcinóide, , ca

ca medular medular, , feocromocitoma feocromocitoma Pseudo

Pseudo--cushing cushing ((alcoolismo alcoolismo, , depressão depressão maior maior)) Pseudo

Pseudo--cushing cushing ((alcoolismo alcoolismo, , depressão depressão maior maior))

ACTH

ACTH independente independente ((20 20% % casos casos))

Iatrogênico Iatrogênico Tumor

Tumor adrenal adrenal Hiperplasia

Hiperplasia: a) : a) micronodular micronodular (nodular (nodular pigmentada pigmentada)) b)

b) macronodular macronodular

Pivonello R et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):135–149 Newell-Price J et al. Lancet. 2006;367(9522):1605–1617.

Machado MC et al. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(3):267-86

Incidencia: 2-3 casos/1.000.000

Prevalência: 40 casos/1.000.000

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Pivonello R et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):135–149 Newell-Price J et al. Lancet. 2006;367(9522):1605–1617.

(5)

9,6%

10,8%

Lindholm J et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):117–123.

42,3%

(6)

Lindholm J et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):117–123.

2,2% 30%

(7)

Graversen D et al. Eur J Intern Med.2012 Apr;23(3):278-82

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Mortalidade na Doença de Cushing

Idade

Sexo masculino Exposição ao hipercortisolismo

Morte CV Exposição ao

hipercortisolismo Comorbidades: DM,

HAS, dislipidemia, obesidade visceral

Depressão

Morte CV

Infecções (sepsis) Suicídio

Lambert JK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1022–1030 Dekkers OM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2277–2284

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Objetivos de tratamento

Normalização da secreção de cortisol Reversão do quadro clínico

Prevenção ou melhora das comorbidades associadas e complicações clínicas possíveis

Controle de longo prazo e prevenção de recorrência

Biller BM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(7):2454–2462 Tritos NA et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(5):279–289.

Juszczak A et al. HormMetab Res. 2013;45(2):109–117.

Bertagna X et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(5):607–623.

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Resultados cirúrgicos

Pivonello R et al. Endocrine Reviews, 2015, 36(4): 385 - 486

82,1% remissão

Recorrencia longo prazo: 25%

N = 2344

62,3% remissão

Recorrencia longo prazo: 48,8%

N = 414

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Fatores influenciadores na resposta cirúrgica

Sexo Masculino

Lesões > 2cm

AP negativo

Imagem pré-op negativa

Extensão

suprasselar Inexperiência do

cirurgião

Não reconhecimento lesão intra-operatoria

negativa

Invasão de seio

cavernoso

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Doença persistente ou recorrente

Reoperação

Adrenalectomia

Reoperação

Radioterapia

Fármacos

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Reintervenção cirúrgica

17 estudos (1987 a 2014) N = 393 pacientes

Taxa de remissão: 30 a 87,5%.

Média 58% (follow up 59,8meses)

Variáveis influenciadoras: reintervenção precoce (< 60 dias); lesão identificável (?), extensão e invasibilidade da lesão, maior risco de hipopituitarismo, maior risco de fístulas liquóricas

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Radioterapia

Terceira linha de tratamento

Radioterapia convencional (15 estudos (1971 a 2007), n = 321pctes) Dose média total: 45Gy Remissão entre 63,8%,

Radioterapia estereotáxica (radiocirurgia ou conformacional) (36 estudos (1986 a 2014), 757 pacientes)

Dose média total: 23,6Gy Remissão entre: 60,8%

Possíveis complicações: cerebrovasculares, neurocognitivas, neoplasias (?), hipopituitarismo

Starke RM et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010, 17(4): 356-64 Loeffler JS et al. JCEM 2011; 96 (7): 1992-2003

Miller JW et al. Endocr Ver 1993; 14(4): 443-458

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Adrenalectomia

Tratamento alternativo ou adjuvante a radioterapia Pacientes intolerantes ou refratários a medicamentos

Em casos excepcionais , pode-se realizar adrenalectomia unilateral, associada a radioterapia

Supressão imediata do hipercortisolismo e consequente melhora do quadro clínico

Via laparoscopica é a preferencial.

Remissão 78,9 a 100% (713pctes, 17 estudos)

Síndrome de Nelson descrita entre 0 a 34%, média 18,6%

Nagesser SK et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52(4): 427-435 Assalia A et al. Br J Surg 2004; 91 (10): 1259-74

Young WF et al. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51 (8): 1349-1354 Gumbs AA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20 (3): 483-499

Assie G et al. JCEM 2007; 92(1): 172-179

Munir A et al. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51(8): 1392-1396 Assie G et al. Pituitary 2004; 7(4): 209-215

Barber TM et al. Eur J Endocrinol 2010; 163(4): 495-507

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Fármacos

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Fármacos

• Pré-operatório: melhora de condições clínicas em doentes graves

• Pós-operatório: tratamento adjuvante enquanto

aguarda decisão terapeutica (reintervenção cirurgica aguarda decisão terapeutica (reintervenção cirurgica hipofisaria, radioterapia ou adrenalectomia)

• Antes, durante e após radioterapia ou adrenalectomia

• Primeira linha de tratamento

Fleseriu M et al. Pituitary 2012; 23(4): 653-668 Feelders RA et al. JCEM 2013; 98(2): 425-438

Gadelha MR et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(1): 1-12

Nieman LK et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20(4): 330-334 Van der Pas et al. Endocr Relat Cancer 2012; 19(6): R205-R223

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Fármacos

• Bloqueadores diretos da esteroidogenese adrenal: cetoconazol, metirapona, mitotane

• Bloqueadores da secreção de ACTH:

cabergolina, pasireotide

• Bloqueadores periféricos da ativação dos

receptores esteróides: mifepristone

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Cetoconazol

Derivado imidazólico Ação anti-fúngica

Inibe enzimas relacionadas ao citocromo P450 Ação direta sobre os corticotrofos (?)

Ação direta sobre os corticotrofos (?)

Dose: 200 a 1200mg/d (2 a 3 tomadas). Normalização de cortisol mais comumente ocorre com doses entre 600 a 800mg/d

Dados de 5 estudos: 272 pacientes, dose média 620mg/d, follow-up 0,03 a 156meses (média 12,6m) Controle entre 44,7 a 92,9% (média 64,3%)

Efeitos colaterais: alteração enzimas hepáticas, rash cutaneo, ginecomastia

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F ^rench R etrospective S ^{tudy on} K etoconazole O ^utcome

Estudo multicêntrico (14 centros)

197 pacientes avaliados com Cortisolúria

Uso pré-operatório (40); tratamento primário (32); tratamento secundário após insucesso cirurgico e radioterápico(128)

Follow up: 0,03 a 135meses (médio 20,6m) Follow up: 0,03 a 135meses (médio 20,6m) Dose média: 774,6mg/d (200 a 1200mg/d)

Cortisolúria N = 197

Normalizada Redução de 50%

Inalterada 49,2% (n=97) 25,9% (n=51) 24,9% (n=49)

Castinetti F et al. JCEM 2014; 99(5): 1623-1630

(22)

F ^rench R etrospective S ^{tudy on} K etoconazole O ^utcome

• 64,7% (n=33) de um subgrupo com follow up > 24meses com controle

• 15,4% (6/51) da população responsiva inicial teve fenomeno de escape

• 21,5% interromperam tratamento por efeitos colaterais

• Alteração enzimas hepáticas: 18,4%: até 5x: 85,7% (n=30)/

5 a 10x: 11,4% (n=4) e > 40x: 2,9% (n=1)

• Efeitos GI: 13,1%; insuficiencia adrenal 5,3%; prurido 3,7%

Castinetti F et al. JCEM 2014; 99(5): 1623-1630

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Metirapona

Derivado piridinico que inibe a 11β-hidroxilase Dose: 500 a 6000mg/d (média 2127mg/d)

Follow up 0, 25 a 66meses (média 8,6m) Remissão entre 45,4 a 100%, media 71%

Fenômeno de escape em 19%

Efeitos colaterais: artralgia, mialgia, hipocalemia, cansaço, fadiga, nauseas e vomitos, hirsutismo

Inconvenientes: multiplas dosagens, poucos estudos de longo prazo

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Mitotane

Desvantagens: eficácia lenta, monitorização rigorosa dos níveis terapeuticos, necessidade de

reposição com hidrocortisona (block and replace); neurotoxicidade, teratogenecidade

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Cabergolina

75%

Pivonello et al. JCEM 2009; 94(1): 223-30

40%

Dose média: 3,5mg/sem (1 a 7mg/sem)

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CABERGOLINA

5 ESTUDOS, 88 PACIENTES

Follow up 3 a 60meses (média 16,5m)

Dose : 0,5mg/sem a 7mg/sem (média 3,1mg/sem) Dose : 0,5mg/sem a 7mg/sem (média 3,1mg/sem)

31,2% 15,8% 25,7%

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Pasireotide

Dose: 300 a 1200ucg/d (2 tomadas)

Efeitos colaterais: diarréia (58%), hiperglicemia (13%), DM (6,8%), nausea (51,8%), dor abdominal (24%),

DM (6,8%), nausea (51,8%), dor abdominal (24%), cefaleia, astenia, hipotensão, fadiga, colelitíase

(30,2%), elevação de transaminases hepáticas (29%),

prolongamento intervalo QT

(28)

Pasireotide

Colao A et al. NEJM 2012; 366 (10): 914-924

(29)

Pasireotide

Schophol J et al. Pituitary (2015) 18: 604-612

(30)

PAS

PAD

PESO

(31)

(32)

Agonistas PPAR-Y

Remissão: 51,4%

Escape: 58,3%

Remissã0 71,4%

Escape 40%

(33)

Mifepristone

• Antagonista do receptor glucocorticoide tipo 2

• Efeitos colaterais: nauseas (48%); fadiga (48%), cefaleia (44%), hipocalemia (34%), artralgia (30%), vomitos (26%), edema

periferico (26%), HAS (24%), hiporexia (20%), tonrua (22%), periferico (26%), HAS (24%), hiporexia (20%), tonrua (22%), insuficiencia adrenal (4%)

• Desvantagem: ausência de marcador hormonal para

monitorização de tratamento

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Mifepristone

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Osilodrostat

Inibidor potente da 11B hidroxilase

Afinidade 3x maior que a metirapona e meia via 2x mais longa Administração 2x ao dia

Dose: 2 a 50mg 2x ao dia

Estudo com 12 pacientes, follow up de 10 semanas: todos apresentaram redução do CUO > 50% e 91,7% (11) com CUO normalizado

Efeitos colaterais: fadiga (58,3%), nauseas (41,7%), diarreia (25%), cefaleia (25%), hipcalemia (25%), espasmos musculares (25%), vomitos (25%)

Bertagna X et al. JCEM 2014; 99(4): 1375-1383

Pivonello R et al. The Endocrine Society’s 94th Annual Meeting and Expo, june 23-26, 2012, Houston, Tx, Abstract OR 49-1

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Tratamento Combinado

N= 12 pacientes Cabergolina : 1mg/sem , com aumento mensal gradativo até 3mg/sem

Redução entre 44,4 a 51,7%

3mg/sem

Cetoconazol: caso CUO elevado após 6m de cabergolina, 100mg/d com

aumento gradativo mensal até

400mg/d

Vilar L et al. Pituitary (2010) 13: 123-129

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D1-D15: pasireotide 100ucg tid até 250ucg tid até o D15

D28-D38:

cabergolina0,5mg até

Controle em 88%

Feelders RA et al. NEJM 362 (19): 1846-1848

cabergolina0,5mg até 1,5mg/d

D60:

cetoconazol 200mg tid

Redução peso corporal (-2,4±0,9kg); circunferencia abdominal -4,2±1,3cm;

PAS -12±4mmHg; PAD - 8±3mmHg

Efeito colateral: HbA1c: aumento de 5,8%±0,2% para 6,7±0,3%

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