Boas Práticas de Fabricação
Linha do Tempo nas BoasPráticas
Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da
intoxicação causada por elixires de sulfas contendo
etilenoglicol em 1938
Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e
dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos
em 1967, nascendo assim as GMP Assembléia de saúde solicita aos seus
membros o cumprimento das GMP
OMS obriga aos estados membros
seguir o roteiro de BPFNasce o conceito de Validação
Unificação das GMP da CEEPortaria 348/97 pela Anvisa, “Boas Práticas de Fabricação
de Cosméticos” RDC 210/2003 pela ANVISA, “Boas Práticas de Fabricação e Controle”, aplicada a Indústria Farmacêutica
RDC 67/2007 pela ANVISA, “Boas Práticas de Manipulação”, para a Farmácia Magistral.
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
• “As BPF são um conjunto de normas mínimas
para a fabricação de medicamentos. Esta norma tem por objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser observados pela indústria, para a fabricação de medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de qualidade estabelecidos”. (OPAS)
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
• “BPF de medicamentos é a parte da garantia
da qualidade que assegura que os produtos sejam fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e de controle da qualidade”. (CEE
)
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
(continuação)
• As BPF envolvem a produção e o controle da qualidade do produto - importantes para a obtenção de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis.
• Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um medicamento seja produzido sem a qualidade requerida, mas não estabelecem o que deve ser feito, permitindo manter o seu caráter de vigência apesar dos avanços tecnológicos e científicos.
• Cada país pode, de acordo com os seus recursos, adequar seus procedimentos para dar cumprimento às exigências das Boas Práticas de Fabricação.
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
•
BPF - objetivo principal
“Diminuir os riscos inerentes a toda produção farmacêutica que não podem ser prevenidos completamente mediante o controle do produto acabado”
Esses riscos são do tipo: Contaminação cruzada
Contaminação por partículas
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
• Elementos ou fatores essenciais das
BPF:
• A - Mão de obra
- falta de conhecimentos - capacitação inadequada - negligência e apatia
- condições de trabalho inadequadas - enfermidade
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
• B - Materiais
- variação da qualidade dos materiais enviados por diferentes fornecedores
- variação de qualidade entre lotes de um mesmo fornecedor
- variações de qualidade em um mesmo lote de fornecedor
- materiais comprados com especificações incompletas ou confusas
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
C - Maquinário
- variações de ajuste dos equipamentos - uso inadequado dos equipamentos
- falta de manutenção - limpeza deficiente
D - Meio ambiente
- limpeza deficiente
- exaustão inadequada
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
)
E - Métodos
- falta de procedimentos operacionais padronizados
- procedimentos incorretos - procedimentos inadequados
Conjunto de questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou
coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final.
• Amostragem; • Controle de processo; • Controle de qualidade; • Calibração; • Inspeção; • Validação.
GARANTIA DA QUALIDADE
Na implantação das Boas Práticas de
Fabricação, se idealiza todo o projeto tomando por base:
Evitar misturas acidentais ;
Evitar contaminações/contaminações cruzadas;
Garantir rastreabilidade
Garantir a identidade e teor do ativo
Treinamento
Base 5W2H1S
What? ( O que?) Why? (Por que?)
Who? (Quem?) Where? (Onde?) When? (Quando?)
How? (Como?)
How much? (Quanto?) It’s Safe? (É seguro?)
Garantia do ativo:
Ar condicionado;
Umidade relativa;
Qualificação de fornecedores;
Qualidade dos equipamentos;
Estudos de estabilidade;
Programa de cosmetovigilância;
Análise de riscos;
Controle de almoxarifados,FIFO e FEFO ;
Controle de qualidade e em processo.
FIFO – Frist In, Frist Out
(Primeiro que Entra, Primeiro que Sai)
FEFO – Frist Expired, Frist Out (Primeiro que Vence, Primeiro que Sai)
Validação de Processos
A validação é a evidência documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10 anos está validado?
Cálculo de capabilidade de processo é validação?
Todo equipamento é qualificável?
Toda planta pode ser qualificada?
Validação de Processos
Antes de se iniciar a implantação de um programa de validação é fundamental:
Adequação da planta às BPF;
Sistema de HVAC adequado;
Programa de manutenção e calibração;
CEP- e capabilidade de processos;
Revisão de todos os métodos analíticos;
Adequação da documentação e programa de limpeza.
HVAC
"Heating, Ventilation and Air Conditioning"
"Calefação, Ventilação e Ar Condicionado". CEP – Controle
Validação de Processos
Tipos de Validação:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validação do processo:
Qualificação de fornecedores ;
Preparação do PMV;
IQ e OQ.
Validação de Processos
Verificar a adequação do local de fabricação
ao projeto e às BPFv;
Nesta investigação deve se observar:
Características dos materiais de construção
do local e adequação à atividade.
Checar o sistema de HVAC - classificação
ambiental em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede elétrica,
tipos de serviços e sua classificação;
Documentos necessários; dados sobre a
construção, serviços e manutenção dos
mesmos. Logbook de área.
Validação de Processos
Qualificação operacional: Checar todos os
equipamentos da fábrica (apoio,
fabricação e do local de fabricação);
Qualificação de instalação;
Qualificação operacional;
Qualificação de performance.
Descrição do sistema (QI);
Validação de Processos
Validação retrospectiva –
Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de validação.
Processo sob controle estatístico: As variações verificadas são atribuídas à causas comuns apenas.
Causas Comuns: São observadas em todas as corridas do processo. São aleatórias;
Causas especiais: Provocam variações apenas em parte do processo; são intermitentes, instáveis, e imprevisíveis.
Validação de Processos
A capabilidade é determinada pela capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo.
Se escolhe as prioridades para ajuste, validação retrospectiva e validação concorrente.
Validação concorrente
Preparar o diagrama de processo com as
variáveis possíveis para cada operação unitária;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos críticos e limites de especificação;
Acompanhar cada passo do processo;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
3 lotes consecutivos e dentro das especificações;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária.
Validação retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estável e robusto;
Sem alteração por um período de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrário);
Sem alteração de excipientes ou ativos;
Sem alteração de equipamentos;
Processo de fabricação.
A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).
Validação de Processos
Documentação:
Manual de Gestão da Qualidade ;
Plano mestre de validação (cronograma/agenda, glossário, aprovações e responsabilidades, descrição do sistema e como se vai conduzir o
processo/ amostragem); Protocolos gerais: Processo; Equipamento; Instalações; Análise; Limpeza.
VALIDAÇÃO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterização:
Identificar as variáveis críticas para cada etapa;
O Fluxo de Produção Fornecedores de Matérias Primas Fornecedores de Embalagens Depósito de Insumos Produção
DPA Mercado Consumidor Insumos
aprovados
Produto
1- A entrada de Insumos na Empresa SUPRIMENTOS DESENVOLVIMENTO CQ ALMOXARIFADO FORNECEDORES Especificações Negociação Especificações Especificações Amostras Aprovação Rejeição
A Entrada de Insumos na Empresa Harmonia entre : Suprimentos Desenvolvimento Controle de Qualidade Recebimento de Insumos Transparência Entre departamentos
Entre empresa e fornecedores
O processamento CQ PRODUÇÃO ALMOXARIFADO DESENVOLVIMENTO Aprovado ? POP´s Insumos Especificações Análise Sim Não Orientação para ajustes ou descarte
A Venda e o Armazenamento no Cliente A Venda e o Armazenamento no ClienteA Venda e o Armazenamento no Cliente A Venda e o Armazenamento no Cliente
DESENVOLVIMENTO DPA Cliente Vendas Produto Avarias Procedimentos de armazenamento e manuseio Procedimentos de armazenamento e manuseio
A compra e a Reação do Consumidor A compra e a Reação do ConsumidorA compra e a Reação do Consumidor A compra e a Reação do Consumidor
CONSUMIDOR CQ DESENVOLVIMENTO SAC Reclamações Elogios Resposta Informações de produtos Reclamações amostras Laudos
A Função do Almoxarifado de Insumos
O espaço físico do almoxarifado de insumos deve ser projetado para comportar de forma organizada e com possibilidade de movimentação adequada o volume de insumos utilizados pela empresa
Deve dispor de área para segregação de produtos em análise e para produtos reprovados que
aguardam devolução
Deve ser organizado e dispor de documentação de movimentação dos materiais , apropriada para informações de rastreabilidade
Metodologia analítica para matérias primas
Indicar nome do insumo, número do método, número de páginas e revisão
Objetivo
Materiais
Equipamentos
PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÃO
Devem ser escritos para todos os produtos finais ou intermediários produzidos pela empresa
Devem conter:
Nome e código do produto
Número da especificação correspondente
Data de implantação e número de páginas e número da revisão
Todas as operações a serem realizadas:
Adição de matérias primas – como , em que equipamento, quantidade
Agitação – velocidade(RPM) , Tempo
Retirada de amostras para CQ – como , quantidades
O que fazer em caso de aprovação do lote – transferir , filtrar , envasar..
Relatórios de testes de estabilidade acelerada de produtos
Fórmula do produto testado
Condições de teste
Resultados de análises físico-químicas iniciais e finais
Procedimentos para a correção de lotes fora de especificação
Documento separado ou contido no POP de fabricação :
O que corrigir
Como corrigir
Até que limite de desvio da especificação o produto poderá ser corrigido
Procedimentos para descarte de lotes fora de especificação
Deverão ser detalhados quanto a :
Como descartar os produtos ( destruir, diluir em outros lotes, etc.)
Procedimentos para a limpeza e desinfecção de equipamentos e linhas de envase de produtos
Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias e fungos
Deve-se estabelecer um procedimento de coleta de amostras e de análise microbiológica , com freqüência pré-determinada e com ações preventivas e corretivas recomendadas. Pontos de controle Depósitos de água Reatores Tanques de armazenamento Linhas de envase Produto acabado
Procedimentos para a limpeza e desinfecção de equipamentos e linhas de envase de produtos
Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias e fungos
Procedimento de coleta de amostras para análises microbiológicas prevendo :
Pontos de coleta
Freqüência
Como amostrar
Cuidados para evitar contaminação de amostras
Deve existir especificação de quantidade máxima de
microorganismos permitidos em cada um dos pontos de amostragem e
Procedimentos para a limpeza e desinfecção dos equipamentos , caso contaminados , como também
Procedimentos para a limpeza e desinfecção de equipamentos e linhas de envase de produtos
Análises microbiológicas – avaliação de contaminação por bactérias e fungos
Treinamento para :
Utilização adequada dos Kit´s
Interpretação de resultados
Procedimentos para a limpeza e desinfecção de equipamentos e linhas de envase de produtos
Esgotar o conteúdo dos reatores, tanques , tubulações,etc.
Incrustrações devem ser retiradas mecânicamente
Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor
Nome do produto
Finalidade do produto
Modo indicado de uso
Restrições de uso se houver (manchamento de tecidos , desgaste de superfícies , onde não se recomenda utilizar os produto , etc.)
Com que produtos pode ser misturado.
Com que produtos não deve ser misturado e por que.
Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor
Eficiência do produto em relação aos produtos da concorrência , indicando resultados , quais os produtos testados e a identificação do relatório de testes.
Cuidado, cada vez que decidirem realizar propaganda comparando seu produto, direta ou indiretamente com a concorrência .
Certifique-se de ter relatórios técnicos que comprovem o que está sendo afirmado.
Em casos extremos , em que se preveja uma forte reação da concorrência é adequado ter comprovação por laboratórios externos (IPT , por exemplo tem laboratórios que se dedicam a testes de eficiência). O custo de retirar uma propaganda do ar é muito alto.
Informações a Marketing e a atendimento ao consumidor
Composição do produto.
Avaliação quanto à periculosidade e toxicidade do produto (feito por profissional habilitado).
Telefone(s) de centro(s) de Toxicologia que tenha(m) informações sobre o produto.
Cuidados necessários durante o manuseio e a armazenagem do produto.
Exemplos de procedimentos necessários :
Procedimentos para a reprovação de lotes
Preenchimento de fichas de análise de produtos
Procedimentos para a correção de lotes de produtos
Procedimentos para a calibração de equipamentos
Procedimentos para a validação de métodos analíticos
A Função Controle de Qualidade A Função Controle de QualidadeA Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade
A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade
Calibração de equipamentos
Todos os equipamentos utilizados deverão ter
procedimento de calibração descrito, contemplando freqüência e modo de calibração
Resultados de calibração deverão ser documentados
Recomenda-se manter a ficha de calibração junto ao equipamento , para facilitar a consulta
Validação de métodos analíticos
Deve ser realizada antes de utilizar o método em CQ
Determina a exatidão e a precisão do método
Deve ser realizada para cada faixa de concentração analisada
Deve ser realizada cada vez que ocorrer mudanças em formulações
Validação de métodos analíticos
Exatidão – Quão próximo um resultado fica do valor esperado
Precisão – Reprodutibilidade de diversas medidas. Usualmente é descrito pelo desvio padrão , erro padrão ou intervalo de confiança.
Boa Exatidão Má Precisão Má Exatidão Boa Precisão Boa Exatidão Boa Precisão
A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade A Função Controle de Qualidade
Laudo de aprovação/Rejeição de insumos
É um dos documentos mais importantes no
atendimento às Boas práticas de fabricação e controle.
Pode ser apenas um carimbo de aprovado na ficha do produto encaminhada pelo almoxarifado,pode ser
aprovação eletrônica, etc.
O importante é que no Manual de Boas Práticas de Fabricação da Empresa a maneira escolhida deve constar , de forma clara.
A Função de Produção
Manutenção e calibração de equipamentos
Todos os equipamentos utilizados deverão ter
procedimento de calibração descrito, contemplando freqüência e modo de calibração
Resultados de calibração deverão ser documentados
Recomenda-se manter a ficha de calibração junto ao equipamento , para facilitar a consulta
A Função de Produção
Limpeza dos equipamentos
Deve-se proceder à limpeza do equipamento após a última produção de um determinado produto , quer seja para uma parada , quer seja para a produção de um outro produto
O profissional de produção deverá estar atento ao projeto de instalações de fabricação , certificando-se que :
Equipamentos e linhas sejam construídos em materiais não porosos
Tubulações de transferência de produtos sejam o mais curtas possível e tenham o menor número de curvas e mudanças de direção
Antes de bombas ou filtros existam flexíveis providos de engates rápidos para facilitar a limpeza
Sempre que possível deve-se prever a utilização da água de lavagem
Deve ser previsto um sistema adequado para água de lavagem e envio para o sistema de tratamento de efluentes , cuidando para que não sejam misturados materiais incompatíveis (Ex.: detergentes aniônicos e catiônicos ; hipoclorito de sódio e amônia)